Роль и место ингибитора IL-6 в стратегии лечения
реклама
Роль и место ингибитора IL-6 в стратегии лечения ревматоидного артрита В.И.Мазуров Рекомендации EULAR по терапии ревматоидного артрита базисными противовоспалительными и генно-инженерными биологическими препаратами (2013) Алгоритм терапии ревматоидного артрита (EULAR 2013) Фаза I Отсутствие противопоказаний для МТХ Назначить метотрексат или комбинацию общепринятых синтетических БПВП Неэффективность фазы I: переход к фазе II ± Нет Клинический диагноз РА Наличие противопоказаний для МТХ Назначить короткий курс ГК в низких дозах Достижение цели в течении 6 месяцев ± Назначить лефлуномид или сульфасалазин, в моно или комбо режиме Да Продолжить лечение Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC et al; Ann Rheum Dis 2010, 69: 964-973 Алгоритм терапии ревматоидного артрита (EULAR 2013) Фаза II Факторы неблагоприятного прогноза: - РФ/АЦЦП (высокий титр) - высокая активность - ранние эрозии в суставах Назначить ГИБП: а-ФНО или Абатацепт или Тоцилизумаб (Ритуксимаб при определенных условиях) Неэффективность или токсичность фазы I Отсутствие факторов неблагоприятного прогноза Достижение цели Нет в течении 6 месяцев Заменить МТХ на лефлуномид, сульфосалазин, или начать комбинированную терапию БПВП Неэффективность фазы II: переход к фазе III Нет Достижение цели в течении 6 месяцев Да Продолжить лечение Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC et al; Ann Rheum Dis 2010, 69: 964-973 Алгоритм терапии ревматоидного артрита (EULAR 2013) Фаза III ГИБП ± синтетический БПВП Неэффективность или токсичность фазы II Переключиться на тофацитиниб (с БПВП) после, как минимум, 1 линии ГИБП Достижение цели в течении 6 месяцев Модифицировать терапию ГИБП: Заменить первый ГИБП на другой БПВП Абатацепт или Ритуксимаб или а-ФНО или Достижение цели в течении 6 месяцев Да Тоцилизумаб Продолжить лечение Нет Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC et al; Ann Rheum Dis 2010, 69: 964-973 Рекомендации EULAR 2013 … 8. Если при применении стратегии «первой линии» цель лечения не достигнута, при отсутствии факторов неблагоприятного прогноза следует использовать другую стратегию лечения стандартными БПВП, а при наличии факторов неблагоприятного прогноза следует рассмотреть возможность назначения ГИБП 9. У пациентов с недостаточным эффектом стратегии, основанной на применении МТ и/или других БПВП (с ГК или без них), следует рассмотреть назначение ГИБП (ингибиторы ФНОα, АБЦ, ТЦЗ и, при особых показаниях, РТМ) Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2013;0:1–18. doi:10.1136/annrheumdis-2013-204573 Рекомендации EULAR 2013: монотерапия препаратом тоцилизумаб (# 9) • Все ГИБП должны использоваться в комбинации с МТ или другими традиционными БПВП • Только тоцилизумаб продемонстрировал превосходство над метотрексатом в режиме монотерапии • Если монотерапия ГИБП должна быть инициирована, тоцилизумаб является препаратом, имеющим определенную доказательную базу для применения в режиме монотерапии Актемра – единственный ГИБП эффективный в монотерапии и в комбинированной терапии Актемра более эффективна в монотерапии по сравнению с ингибиторами ФНО альфа Монотерапия ГИБП Комбинация ГИБП с МТХ 1 1 0.75 0.52 0.31 0.5 0.24 0.25 0.06 0 Вероятность ответа ACR50 Вероятность ответа ACR50 0.56 0.75 0.58 0.58 0.55 0.51 0.5 0.21 0.25 0 Плацебо a-ТФНО Тофацитиниб ТЦЗ в/в 5 мг Buckley F et al. ACR 2013 Poster 460 Возможные механизмы высокой эффективности монотерапии актемрой при лечении РА Мишенью для ингибиторов ФНО-альфа является нейтрофилы, дендритные клетки и моноциты/макрофаги Ингибиторы ФНО-альфа Нейтрофилы B cell T cell CD11c+ дендритные клетки Активация макрофагов и NO продукция Продукция цитокинов моноцитами NO, nitric oxide; RF, rheumatoid factor Witte T. Z Rheumatol 2013; 72:279–286. Мишенью для МТ являются Т и В клетки MT Продукция РФ В клетками Нейтрофилы Дендритные клетки Активация Т-клеток и продукция цитокинов Инактивирует моноциты/макрофаги NO, nitric oxide; RF, rheumatoid factor Witte T. Z Rheumatol 2013; 72:279–286. Ингибиторы ФНО-альфа в комбинации с МТ действуют синергично Ингибиторы ФНО-альфа + MT Продукция РФ В клетками Нейтрофилы Активация Т-клеток и продукция цитокинов CD11c+ миелоидные дендритные клетки Активация макрофагов и NO продукция Продукция цитокинов моноцитами NO, nitric oxide; RF, rheumatoid factor Witte T. Z Rheumatol 2013; 72:279–286. Актемра в монотерапии перекрывает широкий спектр мишеней Актемра Регуляция В-клеток В- клетки памяти, В- клетки в синовиальной мембране Нейтрофилы Th17 T клетки, Продукция Т клеточных цитокинов и хемокинов CD11c+ миелоидные дендритные клетки Макрофаги NO, оксид азота; РФ –ревматоидный фактор Регуляция Т-клеток Witte T. Z Rheumatol 2013; 72:279–286. Монотерапия ТЦЗ не уступает по эффективности комбинированной терапии ТЦЗ и МТ Исследование AMBITION: Двойное слепое исследование по сравнению препаратов Актемра и метотрексат при применении в режиме монотерапии AMBITION: монотерапия ТЦЗ в сравнении с МТ на 24-й неделе МТ (N=284) ТЦЗ 8 мг/кг (N=286) Пациенты (%) p<0,001 80 69.9 70 60 52,5 p=0,002 50 40 44.1 p<0,001 33,5 28.0 30 20 15,1 10 0 ACR20 (первичная конечная точка) *67% пациентов в каждой группе лечения на исходном уровне ранее не получали МТ (МТ-наивные) ТЦЗ вводили в одобренной дозе 8 мг/кг каждые 4 недели ACR50 ACR70 Адаптировано из Jones G, et al. Ann Rheum Dis 2010; 69:88–96. Монотерапия ТЦЗ не уступает по эффективности комбинированной терапии ТЦЗ и МТ Исследование ACT-RAY: Рандомизированное двойное слепое исследование по изучению безопасности и эффективности добавления Актемры к метотрексату по сравнению с переходом на лечение только Актемрой у пациентов с активным РА и неадекватным ответом на метотрексат ACT-RAY: пациенты, достигшие клинической ремиссии на 24 неделе (первичная конечная точка) 60 Статистически не значимо (p=0,19) Δ = 5,65 95% ДИ (–2,41; 13,71) Пациенты (%) 50 40,4 40 34,8 30 20 10 0 n=96/276 n=112/277 ТЦЗ + MT ТЦЗ + ПБО DAS28 <2,6 Dougados M et al. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):73 Dougados M et al. Ann Rheum Dis 2013;72:43–50. doi:10.1136/annrheumdis-2011-201282 ACT-RAY: сопоставимая частота ответов ACR на 24 неделе (вторичная конечная точка) ТЦЗ + MT (n=277) 80 Пациенты (%) 70 ТЦЗ + ПБО (n=276) p=0.87 71,5 70,3 60 p=0.30 50 45,5 40,2 40 30 p=0.68 24,5 25,4 20 p=0.84 10 5,8 5,1 0 ACR20 ACR50 ACR70 ACR90 Dougados M et al. Ann Rheum Dis 2011;70(Suppl3):73 Dougados M et al. Ann Rheum Dis 2013;72:43–50. doi:10.1136/annrheumdis-2011-201282 ACT-RAY: доли пациентов без прогрессирования структурных повреждений ТЦЗ+МТ (n=277) ТЦЗ+ПБО (n=276) p=0.14 p=0.18 Пациенты без прогрессирования (%) 100 90,6 94 87,3 91 80 60 40 20 0 Неделя 24 индекс Sharp-Genant Неделя Общий (GSS) 104 Отсутствие прогрессирования определялось как изменение общего индекса Sharp-Genant от исходного ≤1,5 минимального определяемого изменения Dougados M, et al. Poster Presentation THU0093 Huizinga TWJ, et al. EULAR 2013 Oral OP0042 Спасибо за внимание !
