Насонов Е.Л., Москва - congress
реклама
Инновационные методы диагностики и лечения ревматоидного артрита Е.Л. Насонов ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой Автор не получал финансовой поддержки Ранняя диагностики РА Припухлость Да Припухлость ≥ 3 суставов ≥ 3 суставов недель? (симметричная) Нет Исключить Подагра Реактивный артрит Вирусный артрит Палиндромный ревматизм Нет Да Возможный РА Да АЦБ и/или РФ Достоверный РА Нет Недифференцированный артрит Псориатический артрит Спондилоартрит Псевдоподагра Системные заболевания соединительной ткани Ревматическая полимиальгия Остеоартрит Гемохроматоз Оценить активность Высокий СРБ/СОЭ Высокие титры РФ/АЦБ Эрозии (Rx) Более 8 припухших суставов Ревматоидные узелки Другие системные проявления HLA-DRB1 (SE) Счет HAQ > 1.4 Нет Медленное прогрессирование Да Быстрое прогрессирование Аутоантитела при ревматоидном артрите Ревматоидный фактор •Аутоантитела (IgM, IgA или IgG изотипа), Erik Waaler • • • • • • • реагирующие с Fc фрагментом IgG При РА – поликлональные, взаимодействуют с IgG1, IgG2, IgG4 Характерно «самоассоциирование» IgGРФ с образованием патогенных иммунных комплексов Выявляются у 70% (на ранней стадии) и у 85% (в развернутой стадии) пациентов с РА, но низкая специфичность Титры РФ не коррелируют с активностью РА Не ассоциируется с HLA Часто выявляются при других воспалительных заболеваниях и инфекциях Моноклональные РФ при криоглобулинемии болезни Вальдестрома и хроническом лимфолейкозе Физиологический компонент нормального иммунного ответа (естественные аутоантитела) 4 Аутоантитела при ревматоидном артрите Ревматоидный фактор •Аутоантитела (IgM, IgA< изотипа), реагирующие с фрагментом IgG IgG Fc Erik Waaler Аутоантитела к цитруллинированным (посттрансляционно модифицированным) белкам (АЦБ) • АЦБ – высокоспецифичны для РА (>90%) • • Другие • Антитела к глюкоза-6 фосфат изомеразе • Антитела к гликопротеину хряща 39 • Антитела к гистону • Антитела к Ra33/гетерогенному ядерному гликопротеину • Антитела к иммуноглобулинсвязывающему белку • У РФ и АЦБ позитивных здоровых людей увеличивается риск развития РА Серопозитивность по РФ и АЦБ коррелирует с агрессивным течением болезни, прогрессированием деструкции суставов, развитием экстра-артикулярных проявлений, летальностью (включая кардиоваскулярную) РФ и АЦБ потенциируют «провоспалительные» эффекты друг друга • • • • • • • • Антитела к фибриногену Антитела к виментину Антитела к α-энолазе Антитела к коллагену типа II Антитела к пептидил-аргинин диаминазе (ПАД) Антитела к карбамилированным белкам Антитела к энолазе (Porphyromonas gingivalis) Антитела к ПАД (Porphyromonas gingivalis) Патогенный потенциал АЦБ реализуется за счет различных механизмов: • • • • • АЦБ перекрестно взаимодействуют с широким спектров цитруллинированных белков Остеокласты: антитела к цит-виментину индуцируют потерю костной ткани Нейтрофилы: интернализация цитруллинированных белков и иммуностимулирующих молекул индуцирует NETosis нейтрофилов Макрофаги: антитела к цит-фибриногену связываются с TOLL-подобными рецепторами и активируют макрофаги Тучные клетки: IgE АЦБ вызывают дегрануляцию тучных клеток в суставе 5 Ревматоидный артрит: диагностика (ACR/EULAR, 2010) Поражение Число припухших суставов Длительность симптомов > 6 недель Серология РФ и/или АЦБ СОЭ или СРБ Клиническое значение аутоантител при ревматоидном артрите Ревматоидный фактор Антитела к циклическому Антитела к цитруллинированному цитруллинированному пептиду виментину (анти-Sa) Антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (высоко чувствительные) Чувствительность 60% 70-78% 82% 92% Связь с экстраартикулярными проявлениями + + + + Связь с прогрессированием деструкции суставов + + + + Связь с активностью воспаления IgA? - + - Связь с эффективностью терапии IgM +/- + ? Связь с кардиоваскулярными осложнениями + - + - Связи с неблагоприятным жизненным прогнозом + ? ++ ? ОКНО ВОЗМОЖНОСТИ (Window of opportunity) Рубеж, после перехода которого, нет возможности возвращения к исходному состоянию. Короткий период времени, в течение которого возможность может быть реализована или упущена Прогрессирование ревматоидного артрита Цитруллининин-специфические В клетки Презентирование ангигенов Цитруллинированные белки (свои) HLA-DR Цитруллин Цитруллининин-специфические В клетки Цитруллинированные белки (чужие) HLA-DR РФ АЦБ Геном Перекрестная реактивность с другими цитруллинированными белками Распознование цитруллина Т клетками (с или без HLA) HLA-DRB1 (общий эпитоп) GWAS (PTPN22, CTLA-4 и др.) Эпигеном ИФН ИЛ-21 ИЛ-10 Кооперация (help) Т и В клеток Переключение изотипа Ig Соматическая гипермутация Созревание афинности? Перекрестная реактивность с другими цитруллинированными белками Цитокины Титры АЦБ Расширением эпитопа Увеличение уровня цитокинов Метилирование ДНК Пре-РА Здоровые НДА Артральгии Переходная фаза Курение, пародонтоз, диета, ожирение, гиповитаминоз D Нормализация функции Трег Восстановление толерантности к модифицированным белкам: дефектТ рег Ранний РА Развернутый РА Подавление активации врожденного и приобретенного иммунитета Три окна возможности Не обратимая активация врожденного и приобретенного иммунитета Точка невозврата Ремиссия при РА: новые данные Мечтай красиво! PROMPT PRObable RA: Methotrexate versus Placebo Treatment study Prevention of Development of Rheumatoid Arthritis (RA) in Patients with Undifferentiated Arthritis (UA) by Very Early Therapeutic Intervention of Methotrexate (MTX) E. Kudo-Tanaka, M. Matsushita, S. Tsuji, M. Hirao, H. Tsuboi, Y. Katada, M. Sueishi, Y. Suenaga, J. Chiba, T. Tonai, K. Saisho, A. Ogata, J. Hashimoto, S. Ohshima, Y. Saeki Ann Rheum Dis 2013;72:Suppl 3 A244 doi:10.1136/annrheumdis-2013-eular.763 Early Therapeutic Intervention with Methotrexate (MTX) Prevents Development of Rheumatoid Arthritis (RA) in Patients with Undifferentiated Arthritis (UA), Even in the Presence of Smoking or the HLA-DR B1-Shared Epitope E.K. Tanaka, M. Katayama, T. Satoru, M. Yoshimura, A. Watanabe, S. Tsuji, H. Tsuboi, M. Hirao, A. Yura, Y. Harada, Y. Katada, M. Matsushita, J. Hashimoto, S. Oshima, Y. Saeki Ann Rheum Dis 2014;73:Suppl 2 268-269 doi:10.1136/annrheumdis-2014-eular.3121 Метотрексат предотвращает развитие ревматоидного артрита у пациентов с недифференцированным артритом 90 78,9 80 77,8 Число больных, % 70 60 55 50 40 40 30 17,2 20 16,7 10 0 van Dongen (PROMPT) Tanaka Монотерапия МТ Kudo-Tanaka Плацебо Фаза I Диагноз РА Назначить метотрексат Перейти к фазе II 6 мес Фаза II Недостаточный эффект Назначить ГИБП+ метотрексат Перейти к фазе III 6 мес 6 мес Фаза III Недостаточный эффект Сменить (switch) ГИБП + метотрексат Алгоритм фармакотерапии ревматоидного артрита Фаза I Назначить метотрексат Противопоказания для назначения метотрексата Клинический диагноз РА Отсутствия противопоказаний для назначения метотрексата ± Назначить короткий курс ГК в низких дозах BIOLOGICAL DISORDERS ARE COMMON IN THE INITIAL ASSESSMENT OF RECENT ONSET POLYARTHRITIS BUT A CONTRA- INDICATION TO THE INTRODUCTION OF TREATMENT WITH METHOTREXATE (MTX) IS RARE. STUDY OF 3 COHORTS (ESPOIR, VERA AND BRITANY COHORT) M. Le Boedec1, A. Binard1, V. Devauchelle-Pensec1, S. JousseJoulin1, B. Fautrel2, R.-M. Flipo3, X. Le Loët4, J.-F. Ménard4, A. Saraux1 1CHU Brest, Brest; 2CHU La Pitié, Paris; 3CHU Roger Salengro, Lille; 4CHU Rouen, Rouen, France Ann Rheum Dis 2011; 70 (Suppl3):584 1393 пациентов с недифференцированным полиартритом Противопоказания для назначения метотрексата имели только у 2% пациентов Назначить лефлуномид или сульфасалазин Относительные Абсолютные • • • • • • • • • • • • • • Ожирение Сахарный диабет Умеренная почечная недостаточность Цитопения в анамнезе Злокачественные новообразования в анамнезе Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки Антикоагулянтная терапия ВИЧ-инфекция Умеренное потребление алкоголя Применение других гепатотоксичных препаратов • • • • • Заболевания печени Тяжелые инфекции Беременность Тяжелое поражение легких Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <50 мл/мин) Панцитопения Злокачественные новообразования Избыточное потребление алкоголя Рентгенотерапия Рекомендация 4. Метотрексат - основной компонент стратегии «первой линии» лечения ревматоидного артрита Рекомендация 8. Метотрексат – препарат «первой линии», должен назначаться всем пациентам с диагнозом РА (A) и недифференцированным артритов при высокой вероятности развития РА (С). Рекомендации 13. При недостаточной эффективности (или плохой переносимости) таблетированной формы метотрексата, до смены терапии базисными противовоспалительными препаратами или назначения ГИБП, целесообразно перевести пациентов на подкожную форму. (B) У пациентов, с высокой активностью ревматоидного артрита, которые имеют показания для назначения высокой дозы метотрексата (≥ 15 мг), рекомендуется начинать лечение с подкожной формы препарата (уровень доказательности D). При использовании дозы метотрексата более 15 мг/ нед. биодоступность подкожной формы препарата выше, чем пероральной п/к МТ (п=47) п/о МТ (п=47) Доза МТ (мг) Стратегия применения метотрексата при ревматоидном артрите АЦБ+, СРБ, эрозии Таблетированный метотрексат Подкожный метотрексат При недостаточной эффективности и переносимости Лечение метотрексатом При недостаточной эффективности перорально Подкожный метотрексат Метотрексат + ГИБП Лечение подкожным метотрексатом необходимо всем пациентом с не эффективностью таблетированного метотрексата до назначения ГИБП Доза 7.5-10 мг До 15 мг в течение 4-6 нед подкожно Доза ≥ 15 мг ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ Рекомендация 15. Назначение глюкокортикоидов при РА должно осуществляться ревматологами. Лечение глюкокортикоидами (низкие/средние дозы) рекомендуется в комбинации с метотрексатом (и другими БПВП) в течении времени, необходимого до развития эффекта БПВП (bridge-терапия), при обострение заболевания, или, как исключение, в виде монотерапии при невозможности назначения БПВП и ГИБП (Уровень доказательности А). Прием глюкокортикоидов сопровождается развитием нежелательных реакций, требующих тщательного мониторинга и профилактики (уровень доказательности А). Глюкокортикоиды следует отменить как можно быстрее (желательно не позже, чем через 6 месяцев от начала терапии). Исследование BeSt Группа 2 «Step-up» Группа 3 Комбинированная терапия Индукционная терапия ГК (МТ+ГК) Группа 1 Последовательная монотерапия n=126 n=121 n=133 MT 15 мг MT 15 мг MT 7.5 мг/нед + СУЛЬФ + ПРЕД 607.5 мг/день 3 месяца MT 25 мг MT 25 мг MT 25 мг + СУЛЬФ + ПРЕД 6 месяцев СУЛЬФ MT + СУЛЬФ MT + ЦсА + ПРЕД 9 месяцев ЛЕФ MT + СУЛЬФ +ГХ 12 месяцев MT + ИНФ MT + СУЛЬФ + ГХ + ПРЕД MT + ИНФ Соли золота MT + ИНФ Группа 4 Индукционная терапия ГИБП (МТ+ИНФ) n=128 MT 25 мг + ИНФ 3 мг/кг MT + ИНФ 10 мг/кг СУЛЬФ ЛЕФ ЛЕФ MT + ЦсА + ПРЕД Соли золота MT + ЦсА+ ПРЕД MT + ЦсА + ПРЕД АЗА + ПРЕД ЛЕФ Соли золота АЗА + ПРЕД АЗА + ПРЕД Соли золота Goekoop-Ruiterman YP, et al. Arthritis Rheum 2005;52:3381–90. 21 Исследование BeST: через 10 лет Протокол 1 (п=126) Протокол 2 (п=121) Протокол 3 (п=133) Протокол 4 (п=128) р DAS<2.4 85% 71% 84% 84% 0.102 DAS<1.6 50% 46% 57% 56% 0.507 Ремиссия без лекарств 14% 15% 15% 13% 0.604 Стартовая терапия 28% 19% 42% 58% <0.001 Применение ИНФ 18% 12% 12% 25% 0.075 Тяжелые НР 49% 42% 46% 52% 0.473 Выбывание из исследования 40% 45% 41% 28% 0.041 ∆ШСШ>5 38% 42% 42% 27% 0.390 Стандартизованный показатель смертности 1.0 (95%ДИ 0.61-1.64) 1.02 (95%ДИ 0.61-1.69) 1.3 (95%ДИ 0.85-1.99) 1.32 (95%ДИ 0.85-2.04) 0.805 Стандартизованный показатель смертности на фоне контролируемого лечение РА не отличается от популяционного L Markusse et al. doi:10.1136/annrheumdis-2014-eular.2015 Эффективность (DAS28<2.6) комбинированной терапии метотрексатом и глюкокортикодами по сравнению с монотерапией метотрексатом при ревматоидном артрите 80 P>0.05 p=0.02 p>0.05 p>0.05 p>0.05 74 72 70 70 61 59 Число больных, % 60 61 49 50 45 44 43 41 40 31 28 30 20 10 0 CAMERA-II Montecucco Монотерапия МТ tREACH COBRA-LIGHT Комбинированнная терапия МТ + ПРЕД Комбинированная терапия МТ+СУЛЬФ + п/о ПРЕД CareRA DREAM EMPIRE Комбинированная терапия МТ+СУЛЬФ+ в/м МЕТИЛПРЕД Комбинированная терапия МТ + СУЛЬФ+ПРЕД Рекомендация 17. При недостаточной эффективности или плохой переносимости метотрексата (включая подкожную форму препарата), или комбинированной терапии метотрексатом и стандартными БПВП, следует назначить генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) (уровень доказательности А). До назначения ГИБП, стандартные БПВП (включая подкожную формы метотрексата) должны применяться в адекватных дозах в течение ≥ 3-х месяцев (уровень доказательности В) Лечение ГИБП следует начинать с ингибиторов ФНО-, при отсутствии особых показаний для назначения ГИБП с другим механизмом действия. Рекомендация 18. Для увеличения эффективности терапии, лечение генно-инженерными биологическими препаратами целесообразно проводить в комбинации с метотрексатом (Уровень доказательности А). Рекомендация 19. У пациентов с плохой переносимостью стандартных БПВП (включая метотрексат в подкожной форме) возможно проведение монотерапии генно-инженерными биологическими препаратами или комбинированной терапии ГИБП и другими стандартными БПВП (уровень доказательности В). Препаратом выбора при проведении монотерапии ГИБП является тоцилизумаб (уровень доказательности В). Исследование ADACTA: основные результаты Адалимумаб Тоцилизумаб CDAI Пациенты, % DAS28 Адалимумаб Тоцилизумаб DAS28<3.2 Хороший/умеренный Хороший эффект (EULAR) ACR20 ACR50 ACR70 HAQ DAS28<2.6 Недели Исследование AMPLE: основные результаты п/к Абатацепт Адалимумаб 60 53,3 50,6 50 ACR50 ACR70 Пациенты, % 40 ACR20 31,1 31,2 32 29,3 32,5 30,3 30 20 10 0 Абатацепт+метотрексат ACR90 ACR70 Адалимумаб+ метотрексат DAS28-СРБ<2.6 Динамика DAS28-СРБ Дни Изменение ощЩ (по сравнению с базальным) Дни п/к абатацепь Адалимумаб Кумулятивная вероятность Выводы • Различия в эффективности терапии адалимумабом и абатацептов в комбинации с метотрексатом отсутствуют • Замедление прогрессирования деструкции суставов выражено в одинаковой степени • Частота нежелательных реакций ниже на фоне лечения абатацептом (3.5%),чем адалимумабом (4.9%) • Частота прерывания лечения ниже на фоне абатацепта (1.6%), чем адалимумаба (4.9%) • Частота инъекционных реакций ниже на фоне абатацепта (4.1%), чем адалимумаба (10.4%) • Аутоиммунные реакции чаще на фоне абатацепта (3.8%), чем адалимумаба (1.8%) Вверх по лестнице, ведущей вниз «Привет училка» «Привет зубрилка» Рекомендация 22. В случае достижения стойкой ремиссии на фоне терапии метотрексатом (или другими БПВП) возможно постепенное тщательно контролируемое снижение дозы или отмена ГИБП (уровень доказательности B/С). Рекомендация 23. При достижении длительной стойкой ремиссии (не менее 12 месяцев) после прекращения лечения ГК и ГИБП, целесообразно обсудить возможность снижение дозы или отмену стандартных БПВП (Уровень доказательности D). Отмена ГИБП при развернутом РА Исследования ГИБП Основные результаты Отмена ГИБП Продолжение лечения (контроль) RRR1 ИНФ (+ MT) 71.4% «стойкая ремиссия» (DAS28 ≤2.22) стойкое снижение DAS28 <3.2 32.6% с DAS28 2.22–3.2 стойкой снижение Нет данных DAS28<3.2 DOSERA2 ЭТЦ (+ MT) Отсутствие обострения - 13% PRESERVE3 ЭТЦ (+ MT) DAS28<3.2 - 42.6% Отсутствие обострения - 52% ЭТЦ 50 мг Отсутствие обострения - 44% ЭТЦ 25 мг DAD28<3.2 82.6% ЭТЦ 50 мг DAS28<3.2 79.1% ЭТЦ 25mg ADMIRE4 AДА (+ MT) 33% (5/15) стойкая ремиссия (DAS28<2.6) 94% (15/16) стойкая ремиссия (DAS28<2.6) HONOR5 АДА (+ MT) DRESS6 AДА или ЭТЦ (+ БПВП) 83% DAS28 (СОЭ) <2.6 91% DAS28 (СОЭ)<3.2 Частота обострений одинакова у пациентов, которым снижали дозу или отменяли ГИБП CERTAIN7 ЦЗП (+ БПВП) 48% DAS28 (СОЭ)<2.6 62% DAS28 (СОЭ) <3.2 Возможна отмена ГИБП через 18 месяцев у 20%, которым проводилось снижение дозы 17% (3/17) стойкая низкая активность (DAS28<3.2) ACT-RAY8 ТЦЗ (+ MT) 84% обострение в течение года Нет данных DREAM9 TЦЗ монотерапия 13.4% стойкая низкая активность Нет данных (DAS28<3.2) 9.1% «безлекарственная» ремиссия через 52 недели Нет данных 1. Tanaka Y, et al. Ann Rheum Dis. 2010;69:1286–91; 2. Ostergaard M, et al. Arthritis Rheum. 2013;65(Suppl):S1017; 3. Smolen JS, et al. Lancet. 2013;381:918–29; 4. Chatzidionysiou K, et al. ACR 2012. Abstract 776; 5. Tanaka Y, et al. Ann Rheum Dis. 2015;74:389–95; 6. van Herwaarden N, et al. ACR 2014. Abstract 1843; 7. Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis. 2014 . [Epub ahead of print]; 8. Huizinga TWJ, et al. Ann Rheum Dis. 2015;74:35–43; 9. Nishimoto N, et al. Mod Rheumatol. 2014; 24:17–25. 34 Отмена ингибиторов ФНО-α после достижения низкой активности? Ингибиторы ФНО-α отмена vs ингибиторы ФНО-α продолжение лечения Исследования/подгруппы ОР 95%ДИI ОР 95% ДИ DAS28 ремиссия (наблюдение 28 недель) Chatzidionysiou 2012 Subtotal (95% CI) 0.36 (0.17, 0.74) 0.36 (0.17, 0.74) DAS28 ремиссия (наблюдение 52 недели) Emery 2011 (OPTIMA) Smolen 2013 (PRESERVE) Subtotal (95% CI) 0.77 (0.65, 0.90) 0.44 (0.35, 0.56) 0.59 (0.34, 1.01) Отсутствие обострения (наблюдение 48 недель) Van Vollenhoven 2012 Subtotal (95% CI) 0.25 (0.08, 0.77) 0.25 (0.08, 0.77) DAS28 (СРБ) <2.7 (наблюдение 52 недели) Harigai 2012 (BRIGHT) Subtotal (95% CI) 0.14 (0.04, 0.53) 0.14 (0.04, 0.53) Всего (95%ДИ) 0.43 (0.27, 0.68) 0.01 0.1 В пользу продолжения 1 10 100 В пользу отмены Van Herwaarden N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014;9:CD010455. 35 Уменьшение дозы ГИБП (de-escalation) у пациентов с умеренной/высокой активностью ревматоидного артрита Основные выводы Исследование ГИБП Продолжение лечения Уменьшение дозы (контроль) Исследование Снижение дозы возможно у 45% ИНФ Нет данных 1 Голландия Отмена возможна у 16% ETЦ 25 мг/неделя + MT: DAS28<3.2 ETЦ 50 мг/неделя + MT: PRESERVE2 ЭТЦ 79.1% DAS28<3.2 82.6% Плацебо + MT: DAS28<3.2 42.6% 71.9% (46/64) увеличили интервал ЭТЦ или между инъекциями каждые 3 STRASS3 56% обострение месяца после визита; 81% АДА обострение 50% снижение дозы (12 месяцев): 38.9% обострение RETRO4 Различные 50% снижение дозы (6 месяцев, 15.8% обострение отмена 6 месяцев): 51.9% обострение 1. van der Maas A, et al. Ann Rheum Dis. 2012;71:1849–54; 2. Smolen JS, et al. Lancet. 2013;381:918-–29; 3. Pham T, et al. ACR 2013. Abstract 2388; 4. Haschka J, et al. Ann Rheum Dis. 2015. [Epub ahead of print]. 36 Снижение дозы ГИБП после достижения ремиссии Исследование/подгруппы ОР, IV, Random, 95% ДИ DAS28 ремиссия (наблюдение 52недели) Smolen 2013 (PRESERVE) Subtotal (95% CI) 0.90 (0.78, 1.05) 0.90 (0.78, 1.05) DAS28 ремиссия (наблюдение 24 недели) Botsios 2007 Subtotal (95% CI) 0.82 (0.68, 1.00) 0.82 (0.68, 1.00) Нет обострения (наблюдение 48 недель) Van Vollenhoven 2012 Subtotal (95% CI) 0.85 (0.48, 1.51) 0.85 (0.48, 1.51) Всего (95% ДИ) 0.87 (0.78, 0.98) 0.1 ОР, IV, Random, 95% ДИ 0.2 0.5 В пользу продолжения 1 2 5 10 В пользу отмены Van Herwaarden N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014;9:CD010455. 37 Отмена/уменьшение дозы (de-escalation) ГИБП у пациентов с ранним ревматоидным артритом Исследование • ГИБП AGREE (субанализ)1 Абатацепт TNF202 Инфликсимаб BeST3 Инфликсимаб IDEA4 Инфликсимаб EMPIRE5 Этанерцепт HIT HARD6 Адалимумаб OPTIMA7 Адалимумаб PRIZE8 AVERT9 Основные результаты Снижение дозы / отмена 34% обострение после снижения дозы Ответ сохраняется у 70% пациентов в течение 1 года после прерывания лечения Низкая активность сохраняется у 56% пациентов Прогрессирование деструкции суставов не наблюдается 78.6% (11/14) стойкая ремиссия 41.9% стойкая ремиссия DAS28 (CРБ в течение 26 недель после отмены DAS28 reduction not sustained after withdrawal 66 % стойкая ремиссия по DAS28 Продолжение лечения (контроль) 31% обострение на стандартной дозе Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных Нет данных 86 % стойкая ремиссия по DAS28 Этанерцепт 40% (монотерапия MT) стойкая ремиссия 23% (плацебо) стойкая ремиссия 63% стойкая ремиссия (доза ЭТЦ 25 мг) Абатацепт 24.7% стойкая ремиссия Нет данных Adapted from: 1. Westhovens R, et al. Ann Rheum Dis. 2015;74:564–8; 2. Quinn MA, et al. Arthritis Rheum. 2005;52:27–35; 3. van den Broek M, et al. Ann Rheum Dis. 2011;70:1389–94; 4. Nam JL, et al. Ann Rheum Dis. 2014;73:75–85; 5. Nam JL, et al. Ann Rheum Dis. 2014. [Epub ahead of print]; 6. Detert J, et al. Ann Rheum Dis. 2013;72:844–50; 7. Smolen JS, et al. Lancet. 2014;383:321–32. 8. Emery P. et al. N Engl J Med. 2014;371:1781–92; 9. Emery P, et al. Ann Rheum Dis. 2015;74:19–26. 38 Алгоритм отмены ГИБП при ревматоидном артрите после достижения ремиссии Метотрексат ± глюкокортикоиды Ремиссия или низкая активность Активность РА (6 мес) Продолжить терапию Добавить ГИБП Ремиссия (или низкая активность) >6 мес Активность в следующие 6 мес Снизить дозу ГИБП или увеличить интервал Продолжить терапию Ремиссия (или низкая активность) Обострение Переключение на другой ГИБП Невозможность достигнуть ремиссии (или низкой активности) Повторное назначение ГИБП Медицина, основанная на ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ То, что было принято без доказательств, может быть отвергнуто без доказательств. Лечение ревматоидного артрита- 2015 Умеренная/ низкая активность Монотерапия метотрексатом (п/о или п/к) ± стандартные БПВП 10 мг 7.5 мг 15 мг 20 мг 25 мг Продолжить терапию метотрексатом Отменить ГИБП; продолжить лечение п/к метотрексатом Обострение Ремиссия/ низкая активность Повторное назначение ГИБП; продолжить лечение п/к метотрексатом Продолжить лечение п/к метотрексатом Высокая активность Высокая активность (6 месяцев) Ремиссия или низкая активность Ранний РА Метотрексат (п/к) + Глюкокортикоиды ± стандартные БПВП Добавить ГИБП; продолжить лечение п/к метотрексатом Ремиссия (или низкая активность) >6 месяцев Активность в следующие 6 месяцев Снизить дозу ГИБП (или увеличить интервал между инфузиями); продолжить лечение п/к метотрексатом Ремиссия/ низкая активность Развернутый РА Обострение Переключение на другой ГИБП; продолжить лечение п/к метотрексатом Невозможность достигнуть ремиссии/низкой активности Повторное назначение ГИБП Фазы ревматоидного артрита «Предболезнь» Окно возможности • Без симптомов или умеренные артральгии Факторы риска • • Генетика (SE) Факторы внешней среды (курение, пародонтит, ожирение) • Увеличение синтеза цитокинов→синовит Активация остеокластов→эрозии Стойкий аутоиммунитет • «Не обратимый» аутоиммунитет • • • Ранний РА • • • • Высокая эффективность терапии Высокий шанс лекарственной ремиссии Высокий шанс снижения дозы препаратов Возможна «ремиссия без лекарств» Благоприятный прогноз • Улучшение прогноза при ранней агрессивной терапии Дисбаланс синтеза «провоспалительных» и «антивоспалительных» цитокинов Хроническое воспаление Деструкция суставов Развернутый РА Точка не возврата Преклиническая фаза «Обратимый» аутоиммунитет Годы • Умеренная эффективность терапии • Низкий шанс лекарственной ремиссии • Низкий шанс снижение дозы препаратов • Не возможна «ремиссия без лекарств» Отсутствие ранней агрессивной терапии и наличие неблагоприятных прогностических факторов Потенциально патогенные факторы (АЦБ, РФ) Возможная постановка диагноза РА • Исход определяется прогностическими факторами Индукция аутоиммунитета Месяцы Прогрессирование аутоиммунитета (потеря толерантности) Годы Прогрессирование болезни Не благоприятный прогноз • • Высокий риск необратимой деструкции суставов Увеличение риска коморбидных заболеваний
