программа Treat to Target и реальная практика

Лечение ревматоидного
артрита: программа Treat to
Target и реальная практика
Профессор Н.В. Чичасова
Лечение РА
Продолжение развития управления
РА
Прошлое
•
•
•
Слабые надежды
Слабая ориентация на контроль воспалительной болезни
Ориентация на симптомы
Новые лечебные средства
•
•
•
Увеличение надежд
Увеличение ориентации на контроль воспалительной болезни
Ориентация на ответ
Новая тактика
Настоящее
• Высокие надежды
• Основная цель – нет воспалительной активности (“ремиссия”)
Будущее
• Приверженность
Использование предопределенных целей, временных рамок и
коррекция лечения помогает достичь оптимальных результатов
ПОЛНЫЙ КОНТРОЛЬ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Рекомендации
EULAR 2010 /
ACR 2013
Контроль
симптомов1
Предотвращение
структурных
повреждений 1
Стратегия T2T 1
1.Smolen
Нормализация
функции 1
JS, Aletaha D, Bijlsma JWJ, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: recommendations of an international
task force. Ann Rheum Dis. 2010;69(4):631-637
Нормализация
социальной
активности1
Принципы «The T2T» (Treat to Target) –
Initiative для врачей и пациентов
Основные принципы для врачей
A.
Лечение РА должно
базироваться на постоянном
контакте больного и врача
B.
Первичная задача лечения больного
с РА – максимально длительное
сохранение качества жизни путем
контроля симптомов,
предупреждения деструкции,
нормализации функции и
социальной адаптации
Подавление воспаления – наиболее
важный путь к достижению этой
цели
«Treatment to target» путем
измерения активности болезни и
коррекции терапии для
оптимизации исходов РА
C.
D.
A.Принятие решение о терапии РА
должно приниматься пациентом и
врачом совместно
B. Наиболее важная задача лечения – сохранение
максимально долго близкое к здоровью качество
жизни. Это может быть достигнуто при: контроле
симптомов РА, таких как боль, воспаление,
скованность, утомляемость;
предупреждении повреждения суставов и костей;
сохранении нормальной функции и участия в
повседневной активности
C. Наиболее важный путь для решения этой задачи –
остановить воспаление
D. Лечение, направленное на ясную цель – активность
болезни, дает наилучшие результаты. Это
достигается измерением активности РА и
коррекцией терапии, если цель не достигнута
Тактика лечения больного на ранней стадии РА
Лечение РА должно базироваться на постоянном
контакте больного и врача
Диагноз РА
Обучение
больного
Оценка
параметров РА
Обучение больного
Разъяснение, что РА – заболевание хроническое и, следовательно, не
излечимое
Разъяснение цели лечения
Разъяснение, какие виды терапии существуют, их достоинства и
недостатки
При выборе препарата – сроки возникновения эффекта, что должен
пациент отмечать для оценки возникновения (или отсутствия) эффекта,
возможные побочные эффекты, мониторинг безопасности
Разъяснение опасности необоснованных перерывов в лечении
Обучение принципам ЛФК, предостережение от поиска «новинок»
физиотерапии, «паратерапии» и т.д.
Срок повторной консультации, случаи, когда больной должен активно
обращаться, не дожидаясь назначенного срока.
Рекомендации
Финальные 10 рекомендаций “Treat to target” основаны на
клиническом опыте и мнении экспертов
1. 1-й мишенью при лечении РА должно быть достижение
клинической ремиссии
2. Клиническая ремиссия определяется как отсутствие
достоверных проявлений воспалительной активности
болезни
3. Альтернативной целью лечения может быть достижение
низкой активности болезни в течение длительного
времени
4. Пока цель лечения не достигнута необходима коррекция
терапии (должна проводиться каждые 3 месяца)
5. Измерение активности должно проводиться и
документироваться регулярно: ежемесячно у пациентов
с высокой/умеренной активностью и реже (каждые 3-6
месяцев) при достижении низкой активности
Smolen J. et al. Ann.Rheum.Dis., 2010
Рекомендации
Финальные 10 рекомендаций “Treat to target” основаны на
клиническом опыте и мнении экспертов
6. Использование валидизированных составных индексов
активности болезни, которые включают оценку
суставов, является необходимым в рутинной
клинической практике для решения о велении терапии
7. Структурные повреждения и функциональное
состояние следует обсуждать при принятии
клинических решений в дополнение к измерению
активности болезни
8. Желаемая мишень лечения должна сохраняться в
течение всей длительности болезни
9. Выбор (составной) оценки активности болезни и
степень важности мишени зависит от коморбидности,
факторов, связанных с пациентом, и от риска,
связанного с фармакотерапией
10. Пациент должен быть соответствующим образом
информирован о цели лечения и планируемой
стратегии лечения для улучшения достижения лечения
под наблюдением ревматолога
Smolen J. et al. Ann.Rheum.Dis., 2010
Принципы терапии БПВП
• Раннее назначение всем больным
• Многолетнее контролируемое лечение с
ориентацией на подавление активности и
прогрессирования РА
• Предупреждение ятрогении
• Обучение больного
Н.В. Чичасова, 1992
Использование валидизированных составных индексов активности болезни,
которые включают оценку суставов, является необходимым в рутинной
клинической практике для решения о велении терапии
• Оценить параметры активности – число болезненных и
воспаленных (припухших) суставов, ОСЗ (ВАШ); СОЭ, СРБ, Нв,
формула крови
• Оценить концентрацию РФ, А-ЦЦП, АНФ
• Оценить деструкцию суставов
• Оценить функциональное состояние больного
• Оценить сопутствующие заболевания и сопутствующую
терапию
•2 большие группы препаратов:
Традиционные сБПВП:
•Синтетические БПВП
Метотрексат, лефлуномид,
(сБПВП)
сульфасалазин
•Генно-инженерные
биологические препараты
Таргетные сБПВП:
Влияющие на JAK’s
(янус киназы)
ГИБП
Диагноз РА
Обучение
больного
Оценка
параметров
РА
Назначение
Метотрексата
Начальная
терапевтическая
доза МТ 15 мг/нед.
Оценка
достижения цели
через 3 мес.
Оптимальный подход к
назначению МТ при РА,
основанный на доказательной
медицине
Начинать с дозы перорального МТ
15 мг/нед
Увеличивать дозу на 5 мг в мес до
25-30 мг/неделю, или
максимально переносимой дозы
При недостаточной эффективности
– переключение на подкожное
введение.
3E Initiative: 751 ревматолог из 17 стран.
Visser K, et al. Ann Rheum Dis 2009;68:1094–9.
Быстрота эскалации дозы
• Результаты РКИ, сравнивавшие различные дозы
перорального МТ, показали доз зависимую
эффективность и токсичность
• Стартовая доза 25 мг vs 15 мг в неделю – увеличение
эффективности, но и увеличение ЖКТ осложнений
• Стартовая доза 12,5-20 мг/нед приводит к
увеличению эффекта без нарастания токсичности
• Быстрая эскалация дозы по 5 мг в месяц до 25-30
мг/нед. ассоциируется с повышением эффективности,
но и с увеличением нежелательных реакций по
сравнению с медленной эскалацией дозы - 5 мг/3
мес.
• Ретроспективные исследования показали, что
парентеральный МТ приводит к увеличению эффекта
и меньшим ЖКТ НЯ vs пероральный МТ
Рекомендация по использованию фолиевой
кислоты (ФК): рекомендовано 5 мг/неделю
• Мета-анализ 9 исследований (788 больных РА) показал, что
добавление ФК уменьшает токсичность МТ в отношении ЖКТ и
печени без снижения эффективности
• 4 исследования с использованием ФК 7-35 мг/нед. показали
достоверное снижение риска ЖКТ осложнений (OR=0,42; 95% CI
0.21-0.85),но достоверно при дозе МТ 10 мг/нед. и меньше
(OR=0.21), и недостоверно при дозе МТ14-18 мг/нед (OR=0.61), а 5
мг/нед достоверно риск ЖКТ НЯ не снижали.
• При изучении гепатотоксичности доза ФК 1 мг/день давала
достоверный протективный эффект (OR=0.17; 95% CI 0.09-0.32)
независимо от дозы МТ
• Увеличение дозы ФК более 5 мг/нед. ассоциировалось с
достоверно большим числом БС и ВС (OR=6.27; 95% CI 1.64-10.90 и
OR=5.3; 95% CI 0.03-10.58)
• Эксперты рекомендуют дозу ФК как минимум 5 мг/нед.,
возможно с повышением дозы при повышении дозы МТ
Рекомендации по использованию метотрексата
• Противопоказания: Тяжелые поражения почек, болезни печени,
алкоголизм, супрессия костного мозга, беременность, дефицит
фолиевой кислоты
• Постепенное наращивание дозы с 5-7,5 мг/нед. до 10-15-25 мг/нед. (под
контролем переносимости раз в 2-4 недели) – таблетки - прием по 2,5 мг
через 12 часов, инъекция любой дозы 1 раз в неделю.
• Сочетание с приемом 1-3 мг/сутки фолиевой кислоты (в дни, свободные
от приема Мт)
• Отказ от алкоголя
• Мониторинг: АСТ, АЛТ, билирубин – раз в 3-4 нед.; ан. мочи – раз в 2-3
недели
Пункт 5
•
•
•
При невозможности назначить МТ используют др. БПВП (сульфасалазин,
лефлуномид), которые показали, правда в исследованиях, где не
использовалась оптимальная доза МТ, сходную с ним эффективность.
Оптимальная доза СС 3-4 г/с, Леф – 20 мг/с. Считается, что СС может не
отменяться при беременности
Соли золота не включены в таблице, т.к. назначаются редко, в последние годы
нет РКИ по их эффективности
Аминохинолиновые возможно использовать при комбинации БПВП, в виде
монотерапии они могут применяться только при очень низкой активности.
Интересно, что при низкой терапевтической активности АХ оказывают
различный позитивный метаболический эффект, также могут не отменяться
при беременности
Комбинация БПВП
Последовательная монотерапия
1 БПВП
2 БПВП
3 БПВП
3 БПВП
Стратегия «step-up»
2 БПВП
1 БПВП
1 БПВП
2 БПВП
?
3 БПВП
?
?
Стратегия «step-down»
В этом обзоре обсуждаются 5 положений:
1.Многие клинические исследования не
показывают превосходства комбинации БПВП
перед монотерапией БПВП;
2.Большинство исследований,
сообщающих о превосходстве
комбинации БПВП перед монотерапией
использовали различные дозы
глюкокортикоидов, что дает более
быстрый ответ чем комбинация или
отдельный БПВП
3.Использование ГК прибавляет эффект
4.Все исследования по сравнению добавления
2-го БПВП (step-up) показывают сходный эффект
по критериям ACR с монотерапией этих же БПВП
5.Комбинация ГИБП с БПВП – эффективнее
монотерапии любого БПВП
Кумулятивная выживаемость БПВП:
50% средняя выживаемость
МТ монотерапия = 32 месяца
МТ в комбинации = 21 месяц
Комбинация без МТ = 11 месяцев
Т.О. нужны хорошо спланированные РКИ, что
разрешить вопросы, связанные с комбинацией
БПВП
Мета-анализ основных исходов РА:
ответ по критериям ACR, отмена
терапии, HAQ и Rg прогрессирование
Ограничения: только 1 РКИ прямое сравнение; различные
БПВП; различный дизайн (Т2Т, step-down)
Исход
Число
исследований
Эффект
(95%CI)
6
2.02
(1.27 - 3.2)
6
2.03
(1.63 - 2.54)
5
1.64
(1.78 - 2.64)
5
2.17
(1.31 - 2.57)
5
1.84
(1.89 - 2.79)
5
2.30
(1.89 - 2.79)
8
0.52
(0.33 - 0.82)
а-ФНО + МТ
7
0.29
(0.19 - 0.44)
Отмена из-за токсичности: комб. БПВП
8
2.69
(1.49 - 4.83)
а-ФНО + МТ
7
1.66
(0.83 - 3.32)
2
-0.17 (-0.33 -0.01)
2
-0.16 (-0.26 -0.04)
Rg прогрессия: комб. БПВП
5
-1.2% (-1.36% -1.04%)
а-ФНО + МТ
4
-0.84% (-1.23% -0.45%
ACR20:
комб. БПВП
а-ФНО + МТ
AC50:
комб. БПВП
а-ФНО + МТ
ACR70:
комб. БПВП
а-ФНО + МТ
Отмена из-за неэффективности: комб. БПВП
HAQ:
комб. БПВП
а-ФНО + МТ
OR
Оценка достижения цели
через 3 месяца.
Цель
достигнута
Продолжение
терапии
Цель не
достигнута
Термин
Разъяснение
NN
Коррекция
терапии
D, 4
Медикаментозное лечение приходится менять. Нет
необходимости постоянно менять лечение. Если к
пациента не удалось достичь цели (ремиссии или
низкой активности) за 3 месяца, но видно отчетливое
улучшение, можно корригировать дозу или продлить
лечение на несколько недель, когда смена лекарства
станет обоснованной. Вид коррекции терапии зависит от
выбранной стратегии и индивидуального ответа
пациента.
Клиническая
ремиссия
Клиническая ремиссия определяется по жалобам пациента, оценке суставов и
лабораторных тестов. Для определения ремиссии используются различные
инструменты. Клиническая ремиссия не включает рентгенологические, МРТ, УЗ и
др. исходы
1,2
Исход
Эффект (конечный результат) процесса болезни и эффект лечения на пациента,
измеренный различными способами. Мнение пациента: включает боль,
утомляемость, физическую функцию. Объективная оценка (исход) не зависят от
мнения пациента: Rg или тесты крови (СОЭ, СРБ). Термин «оптимизация исхода»
означает достичь «лучшего конечного результата»
D
Устойчивая
ремиссия
Сохранение ремиссии длительный период времени, например – более 6 месяцев
5
Тактика терапии РА в повседневной
практике
☺
?
Увеличение дозы,
переход на п/к форму
☺☺
Резюме: преимущества парентерального МТ
Метотрексат более эффективен при подкожном введении в
сравнении с пероральным
Более раннее начало действия
Высокая и воспроизводимая биодоступность
Концентрация методжекта в сыворотке крови возрастает
при увеличении дозы (концентрация в сыворотке крови
перорального препарата нарастает до дозы 15 мг/неделю)
Хорошо переносится даже в высоких дозах, уменьшает
частоту тошноты у пациентов, плохо переносящих
пероральный метотрексат
Может быть назначен пациентам с обострением РА
Использование Методжекта может помочь отсрочить
назначение дорогостоящей терапии ГИБП
Методжект – форма для п/к
введения
 метотрексат является «золотым стандартом» терапии
ревматоидного артрита
 также высоко эффективен для лечения псориатического
артрита и псориаза
 парентеральное введение более эффективно, чем
пероральное (при необходимости использования дозы >
15 мг/сутки – только парентеральное введение)
 подкожные инъекции менее болезненные, чем
внутримышечные
 пациенты могут вводить Методжект дома самостоятельно
Ответ к 24 неделе терапии по
критериям ACR
Тактика лечения больного на ранней
стадии РА (EULAR 2013)
Фаза I
Нет противопоказаний
к МТ
МТ или
комбинация
сБПВП
Нет
±
Есть противопоказания
к МТ
Диагноз РА
Комбинация с ГК в
низких дозах,
коротко
Достижение цели за 6
месяцев
Переход ко 2 фазе
Др. сБПВП
(Леф или СС)
монотерапия или
комбинация
±
Да
Продолжение
лечения
Биологические агенты в лечении
РА
Антиген в синовии
Генетическая
предрасположенность
Антиген-презентирующие
клетки
Абатацепт
Ритуксимаб
Инфликсимаб,
этанерцепт,
адалимумаб,
голимумаб,
цертолизумаб
пегол,
тоцилизумаб
T cell
B cell
метотрексат, лефлуномид,
глюкокортикоиды, сульфасалазин
TNF-
TNF-
IL-1
IL-6
ревматоидн
ый фактор
Макрофаг
Нейтрофил
НПВП,
глюкокортикоиды,
сульфасалазин
коллагеназы
металлопротеазы
Повреждение
синовиальной
ткани
Adapted from Gaffo A, et al. Am J Health Syst Pharm 2006; 63:2451–2465.
Рекомендации EULAR 2013 (2)
7. Биологические препараты-1: Если после первоначального назначения БПВП цель
терапии не достигнута, при наличии факторов неблагоприятного прогноза
(РФ+/АЦЦП+, раннее появление эрозий, быстрое прогрессирование, высокая
активность болезни), должно быть обсуждено добавление ГИБП. При отсутствии
факторов неблагоприятного прогноза должно быть обсуждено переключение на
другой синтетический БПВП
Прогностически неблагоприятные
факторы:
8. Биологические препараты-2:
Больным,
недостаточно
1. активная болезнь
(большое
число отвечающим
болезненныхна метотрексат
и/или другие синтетические БПВП,
должны быть
назначены ГИБП: ингибиторы ФНО,
и припухших
суставов),
Тоцилизумаб, Абатацепт. Ритуксимаб м.б. назначен при особых показаниях
2. Наличие эрозий на ранней стадии или появление
новых эрозий при лечении
9. После неудачи терапии первым ГИБП пациенту может быть назначен второй
3. Повышение
и/или АЦЦП
ингибитор ФНО, абатацепт, ритуксимаб
илиРФ
тоцилизумаб
4. Повышение СОЭ или СРБ
10. Рефрактерный РА: При рефрактерном тяжелом РА, либо при наличии
противопоказаний к ГИБП или указанным ранее синтетическим БПВП, может
обсуждаться назначение следующих препаратов в монотерапии или комбинации с
вышеуказанными средствами: азатиоприн, циклоспорин А, циклофосфамид
Требования к ГИБП
•
•
•
•
Подавление активности РА
Подавление прогрессирования деструкции
Безопасность
Стабильность эффекта
Мета анализ эффективности генно-инженерных биологических
препаратов при ревматоидном артрите
В пользу плацебо
В пользу ГИБП
Отношение шансов (95%, ДИ)
Отношение шансов (95% ДИ)
Предикторы эффективности
ГИБП
Резюме: прогностические факторы ответа на
ингибиторы ФНО
• Исходные характеристики (старший возраст и более высокий
показатель HAQ) коррелируют с клиническим ответом на
ингибиторы ФНО
• Исходная экспрессия ФНО- и наличие лимфоцитарных агрегатов
являются прогностическими факторами ответа на инфликсимаб
• Связь серопозитивного статуса в отношении РФ и/или анти-ЦЦП и
ответа на ингибиторы ФНО не доказана
Необходимо выявить четкие маркеры для прогнозирования
ответа на ингибиторы ФНО
БПВП-НО (OPTION, TOWARD и LITHE)
Плацебо + БПВП (n=1,010)
Отношение шансов
(95% ДИ)
2.4
(1.4–4.2)
p=0.0014
4.0
(2.9–5.5)
p<0.0001
Актемра 8 мг/кг + БПВП (n=1,406)
3.9
(2.9–5.3)
p<0.0001
5.5
(3.8–7.9)
p<0.0001
70
p=0.0003
70
68
60
ACR20 ответ (%)
7.1
(2.5–20.5)
58
56
50
47
40
30
27
24
26
28
24
20
10
0
n= 101 152
Исходный СРБ (мг/дл):
<0.3
ДИ = доверительный интервал
323 385
328 471
229 352
≥0.3 to <1
≥1 to <3
≥3 to <10
29
46
≥10
F. Hoffmann-La Roche. Data on file. Original BLA (Summary of Clinical Efficacy).
Пациенты (%) с ответом по
критериям EULAR на 24-й неделе
Исследование SMART: сочетание прогностических факторов
(РФ+ аЦЦП+ и IgG >12,7 г/л) увеличивает вероятность ответа на
ритуксимаб
(РФ- и анти-ЦЦП-) и
IgG < 12,7 г/л
(РФ+ или анти-ЦЦП+)
или IgG > 12,7 г/л
(РФ+ или анти-ЦЦП+)
и IgG > 12,7 г/л
n = 208
Пациенты, получавшие лечение ритуксимабом 2 x 1000 мг + МТТ
Sellam и соавт. Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl. 3):68
Параметр
Больные с
достижением
хорошего/умеренного
ответа по критериям
EULAR (n=330)/без
ответа (n=228)
OR (95% CI) и р
(моновариантный
анализ)
OR (95% CI) и р
(мультивариантный
анализ)
РФ позитивный
75,6% / 66,7%
1.6 (1.1-2.3) p=0.03
1.03 (0.7-1.6)
p=0.90
ACCP позитивный
75,9% / 62,2%
1.9 (1.3-2.9)
р=0.001
1.9 (1.2-2.9)
р=0.007*
DAS28 (СОЭ) к
началу лечения
АБА (медиана)
5.4
1.4 (1.2-1.6)
p<0.001
1.3 (1.1-1.6)
p=0.002
СОЭ (медиана)
28
1.1 (0.9-1.1) р=0.2
СРБ (медиана) 15.7 15.7
1.1 (1.0-1.2) p=0.03
1.02 (0.9-1.1) p=0.5
* Концентрация АССР (но не РФ) была достоверно выше у ответчиков
Нужен ли
метотрексат
при лечении
ГИБП?
PREMIER: комбинация адалимумаба и метотрексата - более
высокая клиническая эффективность, чем монотерапия
Данные к 52 и 104 неделе
80
70
*
73
ACR20
*
†
69
*
63
54
60
% пациентов
ACR50
50
62
56
ACR70
52 неделя
104 неделя
*
59
50
42
40
46
43
*
* 47
46
37
30
26 28
28 28
Ада
MTX
20
10
0
Ада +
MTX
Ада
MTX
Ада +
MTX
Ада
*p<0.001 для адалимумаб + метотрексат vs метотрексат vs адалимумаб
†p=0.043 для метотрексата vs адалимумаб , другие – не достоверно
Breedveld FC et al. Arthritis Rheum. 2006;54:26–37
MTX
Ада +
MTX
Количество пациентов в ремиссии
% пациентов, достигших
клинической ремиссии
DAS28 <2,6
1. Data on file, Wyeth Pharmaceuticals Inc.
†p<0.01, в сравнении с MTX
*p<0.01, в сравнении с этанерцептом
P=0,02
% пациентов
P=0,005
G. Burmester et al, EFFICACY, PHARMACOKINETICS, AND SAFETY OF DIFFERENT DOSES OF
METHOTREXATE IN COMBINATION WITH ADALIMUMAB: RESULTS FROM THE CONCERTO TRIAL, [OP0067,
EULAR 2013
PR-RU-ABB-HUM 143 (Jul/2013)
AДA + 2.5 mg MT
AДA + 5 mg MT
AДA + 10 mg MT
AДA + 20 mg MT
Концентрация АДА (μg/mL)
12
10
Средняя концентрация
(±SD) АДА на 26 неделе –
8
•
•
•
•
6
4
2
4.4 (5.2) – МТ 2.5 мг
5.7 (4.9) – МТ 5 мг
6.5 (4.4) - МТ 10 мг
6.9 (3.4) - МТ 20 мг
0
-2
0
2
4
8
12
16
Время ( недели)
20
26
Burmester G, et al. Efficacy and safety of ascending methotrexate dose in combination with adalimumab: the randomised CONCERTO trial Ann Rheum Dis 2014; 18 Feb
(EPub)
CDC НАЗ
DAS28(CРБ) <3.2
ΔmTSS ≤0.5
HAQ-DI <0.5
CDC ремиссия
DAS28(CРБ) <2.6
ΔmTSS ≤0.5
HAQ-DI <0.5
• Увеличение дозы МТ достоверно связано с увеличением доли пациентов,
достигших CDCНАЗ (p=0.023) and CDCРЕМ (p=0.020)
•
Примерно 32% пациентов из группы 20 mg MT достигли CDCназ в сравнении с примерно 20% в
группах на более низких дозах
•
26.5% пациентов достигли CDCрем в группе МТ 20 мг в сравнении с 15% пациентов в группах на
более низких дозах.
Burmester G, et al. Efficacy and safety of ascending methotrexate dose in combination with adalimumab: the randomised CONCERTO trial Ann Rheum Dis 2014; 18 Feb
(EPub)
A pilot risk model for the prediction of rapid
radiographic progression in rheumatoid arthritis
Rheumatology (Oxford) 2015 British Society for Rheumatology
Модель риска быстрого рентгенологического
прогрессирования при РА
• SmPC: Infliximab and adalimumab допускается эскалация дозы у больных, не
получающих МТ 1,2
• Наблюдательные3,4,5 и рандомизированные контролируемые
исследования6 показали небольшое улучшение или отсутствие улучшения7
• Увеличение дозы infliximab может дать результат на короткое время,
повышение стоимости лечения и потенциально к увеличению побочных
эффектов без достоверного увеличения эффекта у большинства больных8
• Систематические обзоры and мета-анализы указывают на возможность
увеличения риска серьезных инфекций9 или опухолей10 при увеличении
дозы adalimumab или infliximab
1. Remicade SmPC, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information
/human/000240/ WC500050888. pdf; 2. Humira SmPC,
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000481/
WC500050870.pdf; 3. van Vollenhoven RF, et al. Ann Rheum Dis 2004;63:426–430; 4. Sidiropoulos P, et al. Ann Rheum Dis
2004;63(2):144–148.; 5. Blom M, et al. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62(9):1335–1341; 6. Pavelka K, et al. Ann
Rheum Dis 2009;68(8):1285–1289; 7. van Vollenhoven RF. Ann Rheum Dis 2009;68(8):1237–1239; 8. Chatzidionysiou K, et
al. J Intern Med 2011;269:614–24; 9. Leombruno JP, et al. Ann Rheum Dis 2009;68:1136–1145; 10. Bongartz T, et al. JAMA
2006;295:2275–2285
Рекомендации
Финальные 10 рекомендаций “Treat to target” основаны на
клиническом опыте и мнении экспертов
6.
7.
8.
9.
Использование валидизированных составных индексов
активности болезни, которые включают оценку суставов, является
необходимым в рутинной клинической практике для решения о
велении терапии
Структурные повреждения и функциональное состояние следует
обсуждать при принятии клинических решений в дополнение к
измерению активности болезни
Желаемая мишень лечения должна сохраняться в течение всей
длительности болезни
Выбор (составной) оценки активности болезни и степень важности
мишени зависит от коморбидности, факторов, связанных с
пациентом, и от риска, связанного с фармакотерапией
10.Пациент должен быть соответствующим
образом информирован о цели лечения и
планируемой стратегии лечения для
улучшения достижения лечения под
наблюдением ревматолога
Smolen J. et al. Ann.Rheum.Dis., 2010
Международная инициатива «Т2Т Connect» и ее
реализация в России:
1. Школы для пациентов с ревматическими
заболеваниями «Лечение до достижения цели
(Т2Т)»: концепция и результаты.
2.Школы для м/сестер (оценка суставов, ведение
регистров, проведение школ для пациентов)
Профессор Н.В. Чичасова
T2T-Connect
Стратегические цели
1. Совершенствование методов общения пациента с врачом для
улучшения результатов лечения заболевания. (Навыки + знания+
методы)
2. С помощью принципов «Лечение до достижения цели» (T2T),
уменьшить время до достижения полного контроля РА путем
увеличения приемлемости и приверженности стратегии лечения
T2T-СВЯЗИ
Понимать риск
недостаточного
лечения РА
Понимать
важность
самостоятельного
наблюдения за РА
47
ПРИВЕСТИ ПАЦИЕНТА К ПОЛНОМУ
КОНТРОЛЮ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Учитывать
ожидания
пациента и
врача
Улучшить
приверженность
лечению и его
непрерывность
Повысить
приемлемость
плана лечения
Treat to Target
Хотя знания пациентов малы,
согласие очень высоко
Опрос 1,829 больных РА
82%
76%
больных хотели бы большего контроля
больных хотели бы более детального обсуждения своего состояния с
доктором.
60%
больных не слышали о программе Т2Т
87%
больных согласны, что определение и достижение лечебной цели позитивно
скажется на ведении болезни
73%
больных сказали, что их доктор или консультант не обсуждали подходы к
достижению персональной цели
Taylor P et al. Expectations of treatment goals and goal setting practices in people with rheumatoid arthritis (RA). 2011
European League Against Rheumatism (EULAR) annual meeting. Poster # FRI0256
UCB Data on File
Барьеры для пациента:
боязнь побочных эффектов
Больной знает мало о
натуральном течении
болезни
Больной знает, что
лекарства токсичны
риск
польза
Больной не
понимает связь
между активностью
болезни и будущими
последствиями,
такими как
повреждение и
нарушение функции
M. De Vit T2T Connect Preceptorship Meeting 2|2 4.10.2012/ Vienna
Ревматологи, однако, не всегда обсуждают с пациентами стратегию
лечения потому, что считают, что уровень знаний пациентов слишком
низок
Процент пациентов, с которыми респонденты обсуждали стратегию лечения
Всего(n=301)
*Предполагается, что количество пациентов с РА равнялось 100 %
0%
12 2 5
1 - 19%
13
20 - 39%
40 - 59%
21
(Д-ра %)
60 - 79%
80 - 99%
100%
Средний
процент
пациентов
56
86%
Причины, по которым не проводится обсуждения с пациентами
Всего(n=131)
59%
*Респонденты, не проводящие обсуждения со
всеми пациентами
48%
25%
21%
8%
Не видят
необходимости
в дискуссиях с
пациентами
8%
Не хватает времени Не имеют материалов/
вести дискуссию
методов для
с пациентами во время ведения дискуссии
консультации
с пациентами
50
T2T Component Survey – Japan; November 2011
2%
Некоторые
пациенты не
могут понять
этого
Некоторые
пациенты не
желают таких
дискуссий
Пациенты не
могут принять
самостоятельного решения
Other
Персистентность к БПВП и/или стероидам при РА
снижается со временем
Кумулятивная вероятность персистентности терапии в
течение 2-х летнего периода наблюдения
Пропорция выживаемости
1.0
0.8
Персистентность снижалась с
течением времени :
0.6
•98% на 2 визите
(2.15 ± 0.44 мес наблюдения)
0.4
Функция выживаемости
0.2
выбывшие
0
0
4
8
12 16 20 24 28
Мес наблюдения
•34% на 13 визите
(24.6 ± 6.17 мес наблюдения)
Неперсистентность определялась как время от начала
до прекращения терапии БПВП и/или ГКС в течение не
менее 7 последовательных дней и как минимум одна
пропущеннная недельная доза МТ
Data from 75 patients were analyzed and 935 notes reviewed. Of these, 860 notes were evaluated
(75 baseline notes excluded) and 71 (8.3%) notes with therapy discontinuation were identified
PR-RU-ABB-HUM 31(03/2012))
Pascual-Ramos V, et al. Arthritis Research & Therapy 2009;11:R26.
Частота обострений значимо выше у пациентов
неприверженных к БПВП в сравнении с приверженными
Incidence rate
(per 100 person/years)
Частота обострений при РА
60
50
48.41*
40
30
*p=0.002
20
13.31
10
0
Неприверженные
Привержен
ные
Приверженность оценивалась в течение 6 месяцев на основании Опросника Комплаентности и записей в регистре
PR-RU-ABB-HUM 31(03/2012))
Contreras-Yáñez I, et al. Am J Med Sci. 2010;340:282–90.
Частота обострений значительно выше у
неперсистентных пациентов
Incidence rate
(per 100 person/years)
Частота обострений у пациентов с РА
50
44.21*
40
*p≤0.001
30
14.71
20
10
0
Неперсистентные
Персистентные
Persistence was self assessed using the Compliance Questionnaire
PR-RU-ABB-HUM 31(03/2012))
Contreras-Yáñez I, et al. Am J Med Sci. 2010;340:282–90.
Персистентность связана с длительной ремиссией
Время до достижения
длительной ремиссии
Частота длительной
ремиссии
100
90
83*
16
*p=0.003
14
70
60
47
40
30
Время (мес)
Время (мес)
80
50
*p=0.001
13.6
12
10
8
7.7*
6
4
20
10
2
0
0
Персистентные
Неперсистентные
Персистентные
Неперсистентные
Non-persistence with medication was defined as the duration of time from initiation to discontinuation of DMARDs and/or corticosteroids of at
least 7 consecutive days, or at least one weekly missed dose for methotrexate.
PR-RU-ABB-HUM 31(03/2012))
Pascual-Ramos V, et al. Arthritis Research & Therapy 2009;11:R26.
Неперсистентность связана с увеличениями
расходов здравоохранения
Не фармацевтические расходы (US$)
Не фармацевтические расходы (US$) in у
персистентных и неперсистентных пациентов с РА,
получающих ингибиторы ФНО
4601
5000
4000
3091
3000
2000
1000
0
Персистентные
Неперсистентные
• Персистентность (≥80%) связана с меньшими расходами чем
неперсистентность (<80%) у 1242 пациентов с РА
PR-RU-ABB-HUM 31(03/2012))
Tang B, et al. Clin Ther 2008;30:1375–84.
Периоперационное ведение
больных РА
• Глюкокортикоиды: повышают риск инфекционных осложнений (=
таковому БПВП и ГИБП) – за 3-6 месяцев скорректировать дозу – не
более 10 мг/с (ПЗ)
• Пациент принимает 5 мг/с, дополнительных назначений не требуется;
если больше, то
 при диагностической артроскопии 25 мг гидрокортизона (5 мг
МетилПЗ) в/в в день операции;
 При простой артропластике – 50-75 мг гидрокортизона (10-15 мг
МетилПЗ) в/в в день операции, возобновление предоперационной
дозы на следующий день ;
 при эндопротезировании – 100-150 мг гидрокортизона (20-30 мг
метилПЗ) в/в день операции с возвратом к предоперационной дозе за
1-2 дня
• Назначение кларитромицина и противогрибковых препаратов
уровень ГК в крови может резко повыситься
Периоперационное ведение
больных РА
• Метотрексат: не рекомендовано отменять (Международные
рекомендации США, Европы и России)
• Особые ситуации:
 Развитие почечной недостаточности после операции – отмена МТ;
 У больных с плохо контролируемым сахарным диабетом и
нарушением функции почек – отмена МТ за день до операции и
возобновление только после восстановления функции почек;
 Послеоперационная инфекция – отмена МТ;
 Снятие швов на 14-15 сутки (ухудшение репаративных процессов)
• Лефлуномид – при малых операциях без отмены; при планировании
большого разреза – отмена за 4 недели до операции (2 периода Т½)
• Для быстрого снижения концентрации в крови Леф – применение
холестирамина (за 24 часа снижение на 40%, за 48 часов на 50-65%)
• Сульфасалазин – отмена только при почечной недостаточности
Периоперационное ведение
больных РА
• Ингибиторы ФНО: пропустить перед «большой» операцией 1 дозу и
возобновить сразу после заживления раны (последнее
введение:этанерцепт – за 1 неделю, адалимумаб и цертолизумаб
пэгол – за 2 недели, голимумаб и инфликсимаб – за 4 недели); при
небольших операциях перерыв не требуется
• При развитии послеоперационной инфекции – возобновление после
разрешения инфекции
• Абатацепт: период полувыведения 12.6±4.6 суток; по нашим данным
пропуск 1 инфузии (последнее введение было за 4 недели до
операции) и возобновление терапии через 4 недели осложнений не
давало;
• Тоцилизумаб: при операциях среднего и большого объема отмена за
2 периода Т½ (26 дней), может быть возобновлена через 1—14 дней
после операции; при операциях малого объема – перерыв не
требуется
Что может способствовать
успеху лечения
•
•
•
•
•
Доктор
Квалификация врача
Ранний диагноз
Рано начатое лечение
Умение контролировать
лечение (оценка
параметров активности и
прогрессирования)
Умение создать у
пациента желание
лечиться
Пациент
• Настрой на лечение
(приверженность)
• Доверие к медицинским
работникам (врачам,
медсестрам)
• Строгое соблюдение
правил лечения тем или
иным лекарством
(персистентность)
Ключевые моменты
• Следует слушать Вашего пациента
• Помочь разобраться вместо принуждения
• Информация должна быть адаптирована к уровню
восприятия пациента
• Рассматривайте пациента как партнера
• Ваш стиль коммуникации является ключевым
элементом для способности пациента меняться
Проект « Ревматологическая медсестринская служба» (РМС)
Проект Т2Т Коннект
Поддерживается AbbVie
61
Что дает участие медсестер в
достижении цели лечения
• Сестры, которые работают в специализированных учреждения или
видят более 11 больных РА в неделю обсуждают положение дел с
пациентами достоверно чаще
• Влияние РА на жизнь больного достоверно меняется, если сестра 45
лет и старше, и опыт ее работы > 20 лет
• Обсуждаются и проблемы лечения больного и его поведение в
обычной жизни, а также проблемы, связанные с семьей и/или
работой
• 30% м/сестер осуществляют контроль за течением РА
• От м/сестер пациент получает информацию о врачах др.
специальностей (например физиотерапевте или враче ЛФК)
поддерживаетсяAbbVie
Образовательные материалы для
мед. сестер и пациентов
Educational Projects| Date 7.04.2013 | Company Confidential © 2013
63
Веб сайт проекта www.r-n-s.ru
Educational Projects| Date 7.04.2013 | Company Confidential © 2013
64
Правильное соединение важно в разных
отраслях.
Соединение усилий медицинского
персонала и пациента –
важная цель на современном этапе
Алгоритм лечения РА в соответствии с
принципами «Treat to Target»
Главная цель
Оценка активности РА
каждые 1-3 месяца
Активный РА
Вторая цель
Оценка активности РА
каждые 1-3 месяца
Смена терапии в
соответствии с
активностью РА
Смена терапии в
соответствии с
активностью РА
Ремиссия
Низкая активность
Оценка активности РА
каждые 3-6 месяцев
Смена терапии, если
эффект потерян
Поддержание ремиссии
Оценка активности РА
каждые 1-3 месяца
Смена терапии, если
эффект потерян
Поддержание
низкой активности
Это не трудно в реальной практике, если
врач использует стратегические
рекомендации, созданные путем «проб
и ошибок» целого поколения врачей
12. У больных с устойчивой ремиссией снижают дозу
ГК (сколько возможно), далее ГИБП (особенно если
они применяются в комбинации с традиционными
сБПВП)
13. В случаях длительной ремиссии уменьшается доза
традиционных сБПВП по совместному решению
врача и пациента
Ремиссия по DAS28, CDAI, SDAI,
ACR/ELAR 2010
Клинические
проявления;
Лабораторные
параметры
Выраженность
синовита
Деструкция
Cox- регрессионный анализ: время
до обострения
• При отсутствии артритов по УЗИ к моменту
отмены иФНО – 35.3 недель [CI 31.4-35.3]
• При наличии артритов по УЗИ к моменту
отмены иФНО – 27.9 недель [CI 25.9-30]
• При выявлении синовита по УЗИ в суставах
кистей и запястье время до обострения
достоверно меньше, чем при выявлении
синовита в суставах стоп
Уменьшение дозы ГИБП:
возможно ли сохранить
достигнутый эффект?
Предикторы обострения: АЦЦП+,
лечение без МТ, высокий средний
DAS за период до ремиссии
Благодарю за внимание!
73