Антиретровирусная терапия: наиболее частые побочные

Антиретровирусная терапия:
наиболее частые побочные
эффекты
Доценко М.,
Карпов. И.
Ильенкова В.
Жильцов И.
БГМУ,
Бюро ВОЗ в Республике
Беларусь,
Минск
ВГМУ,
Витебск
АРТ – антиретровирусная терапия – термин, знакомый сегодня большинству специалистов неинфекционного профиля. Это терапия, которая назначается ВИЧ-инфицированным пациентам при определенных показаниях. Основными принципами АРТ являются:
1. Предупреждение прогрессирования
болезни.
2. Сохранение состояния вялотекущей
инфекции.
3. Диагностика и лечение оппортунистических инфекций.
4. Первичная профилактика возникновения оппортунистических инфекций при снижении иммунитета до порогового уровня.
5. Вторичная профилактика (поддерживающая терапия) оппортунистических инфекций для предупреждения рецидивов болезни.
На данном этапе развития медицины
добиться элиминации ВИЧ из организма
человека невозможно. Проводимая антиретровирусная терапия преследует следующие
цели:
1. Клинические: увеличить продолжительность жизни больных и улучшить ее
качество.
2. Вирусологические: снизить вирусную
нагрузку до минимального уровня (предпочтительно до неопределяемого современными
методами, т. е. < 20–50 копий/мл) и удерживать ее на этом уровне в течение как можно
более длительного времени, с тем чтобы
остановить или замедлить прогрессирование
заболевания и предотвратить или отсрочить
формирование резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам.
3. Иммунологические: насколько возможно, восстановить функцию иммунной системы, причем как ее количественные показатели
(повышение количества CD4+ лимфоцитов
до нормального уровня), так и качественные
(восстановление адекватного специфического
иммунного ответа).
4. Терапевтические: составить комбинированные схемы лечения таким образом,
чтобы достичь клинического, вирусологического и иммунологического эффекта и при
этом сохранить возможности использования
как можно более широкого спектра антиретровирусных препаратов в дальнейшем, снизить риск побочных эффектов и токсического
действия препаратов и облегчить пациенту
соблюдение режима лечения.
5. Эпидемиологические: Уменьшить число
случаев передачи ВИЧ здоровым людям.
В основе лечебного эффекта противовирусных препаратов при ВИЧ-инфекции
лежит воздействие на механизмы репликации
104
СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ
вируса. Идеальное терапевтическое средство
должно действовать в нескольких направлениях: предупреждать инфицирование новых
клеток организма, разрушать внедрившийся
вирус и останавливать его репликацию.
В настоящее время в клинической практике имеется 4 класса антиретровирусных препаратов.
1. Нуклеозидные ингибиторы обратной
транскриптазы (НИОТ).
Это старейшая группа антиретровирусных препаратов; ее классический представитель – зидовудин (азидотимидин, AZT) был
первым препаратом, примененным в лечении
ВИЧ-инфекции (официально одобрен FDA
в марте 1987 г.). Препараты из данной группы являются химическими аналогами нуклеозидов: тимидина (зидовудин, фосфазид,
ставудин), аденозина (диданозин), цитидина
(зальцитабин, ламивудин) и гуанидина (абакавир). В живой клетке НИОТ фосфорилируются, превращаясь в аналоги соответствующих нуклеотидов (аденина, тимина, гуанина и
цитозина). Фосфорилированные НИОТ вмешиваются в процесс транскрипции провирусной ДНК с РНК вируса, а также РНК вируса с
провирусной ДНК, конкурируя с нормальными нуклеотидами за место в активном центре
обратной транскриптазы (ревертазы) ВИЧ.
Присоединение молекулы фосфорилированного аналога нуклеозида к свободной 3’-ОН
группе предыдущего нормального нуклеозида
приводит к обрыву (терминации) транскрипции и образованию дефектной копии вирусной нуклеиновой кислоты. Таким образом,
терапевтическая активность НИОТ реализуется за счет конкурентного ингибирования
обратной транскриптазы вируса. Данный вид
ингибирования обратим, вследствие этого
требуется поддержание постоянной достаточно высокой концентрации НИОТ в клетке.
Кроме того, препараты-аналоги одних и тех
же нуклеозидов будут конкурировать между
собой за место в активном центре ревертазы,
взаимно снижая активность друг друга [2, 3].
Данные препараты не проникают через
гемато-энцефалический барьер, одинаково
активны против ВИЧ-1 и ВИЧ-2, оказывают
токсическое воздействие на клетку, так как
блокируют человеческую ДНК-полимеразу.
Хотя к препаратам из группы НИОТ устой«Рецепт» № 4 (54), 2007
чивость ВИЧ формируется медленнее, чем
к препаратам из других групп, для монотерапии они непригодны (как и представители всех прочих групп антиретровирусных
препаратов). Наиболее быстро формируется
устойчивость вируса к ламивудину, наиболее
медленно – к зидовудину.
2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной
транскриптазы (ННИОТ).
Препараты из данной группы ковалентно
связываются с обратной транскриптазой ВИЧ
(вне ее активного центра), что приводит к
изменению конформации фермента и необратимому подавлению его активности. Таким
образом, терапевтический эффект ННИОТ
основан на неконкурентном необратимом
ингибировании ревертазы вируса.
Данная группа препаратов имеет ряд особенностей. В частности, ее представители
неэффективны против ВИЧ-2. Они обладают выраженным супрессивным эффектом по
отношению к ВИЧ-1, но должны обязательно
использоваться в составе многокомпонентных
схем, поскольку при монотерапии к ним очень
быстро появляется устойчивость вируса, и
эта устойчивость почти всегда перекрестная
(т. е. и к другим препаратам данного класса).
Эфавиренц и невирапин проникают через
гемато-энцефалический барьер.
3. Ингибиторы протеазы (ИП).
Препараты данной группы обладают
наиболее высокой антиретровирусной активностью. Именно после их введения в клиническую практику в декабре 1995 г. (саквинавир в твердых желатиновых капсулах или
инвираза) стала возможной разработка схем
высокоактивной антиретровирусной терапии
(ВААРТ), эффективность которой оказалась
столь высока, что привела клиницистов к
мысли, что в настоящее время продолжительность и качество жизни ВИЧ-инфицированных не должны отличаться от таковых у
здоровых. Некоторые авторы даже указывают
на проведение монотерапии ИП [4, 5].
Эти препараты связываются со специфической протеазой вируса, необратимо ее ингибируя и тем самым нарушая процесс депротеинизации («раздевания») вириона ВИЧ, проникнувшего в клетку.
4. Ингибиторы слияния, или фузии (ИФ).
Наиболее новая группа антиретровирус-
105
Антиретровирусная терапия: наиболее частые побочные эффекты
ных препаратов (единственный ее представитель, энфувиртид, был одобрен для клинического применения в марте 2003 г.). Энфувиртид
активен в отношении штаммов ВИЧ, резистентных к действию других классов антиретровирусных средств, при этом возникновение
устойчивости у вируса к другим антиретровирусным средствам не сопровождается
формированием перекрестной устойчивости
к энфувиртиду.
Поскольку механизм действия энфувиртида предполагает нарушение слияния мембраны клетки и капсида вируса после взаимодействия ВИЧ с CD4-рецепторами, то считают, что добавление к энфувиртиду средств,
которые являются антагонистами ко-рецепторов внедрения (CCR5 и CXCR4) приведет к
резкому усилению антиретровирусной активности такой терапии.
„ НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВНЫЕ ГРУППЫ
АНТИРЕТРОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ
В настоящее время на разных стадиях
разработки (вплоть до клинических испытаний) находятся представители новых классов
препаратов для АРТ:
• ингибиторы вирусной интегразы;
• ингибиторы входа (антагонисты хемокинового рецептора CCR5) – маравирок, викривирок;
• моноклональные анти-CD4-антитела;
• новые ингибиторы слияния (TRI-1144 и
TRI-999).
Следует отметить, что устойчивые штаммы вируса появляются значительно быстрее,
чем создаются новые лекарства, в связи с чем
основа успешной АРТ – грамотное комбинированное использование имеющихся препаратов и высокая приверженность пациента к
терапии.
Сегодня в Республике Беларусь АРТ получают 624 человека (на 01.06.2007 г.), из них
544 – в системе МЗ РБ и 80 пациентов в пенитенциарной системе. Для лечения ВИЧ-инфицированных используются схемы, рекомендованные ВОЗ, которые включают три препарата разных групп [1].
Схемы первого ряда включают или 3 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы:
зидовудин (AZT) + ламивудин (3TC) +
абакавир (ABC),
зидовудин (AZT) + ламивудин (3TC) +
тенофавир (TDF);
или 2 нуклеозидных ингибитора и 1 ненуклеозидный ингибитор:
зидовудин (AZT) + ламивудин (3TC) +
эфавиренц (EFV),
зидовудин (AZT) + ламивудин (3TC) +
невирапин (NVP).
Наиболее часто в Республике Беларусь
используется комбинированный препарат с
фиксированной дозировкой Комбивир (зидовудин + ламивудин).
В качестве альтернативной схемы рекомендуется следующая:
зидовудин (AZT) или ставудин (d4T) +
ламивудин (3TC) + тенофавир (TDF) или абакавир (ABC).
Схемы второго ряда включают следующие
препараты:
диданозин (ddI) + абакавир (ABC) + ингибитор протеаз, усиленный ритонавиром (PI/r),
тенофавир (TDF) + абакавир (ABC) + PI/r,
диданозин (ddI) + ламивудин (3TC) + PI/r.
В качестве альтернативной схемы 2-го
ряда рекомендуется следующая:
эфавиренц (EFV) или невирапин (NVP) +
диданозин (ddI)+ PI/r.
„ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
АНТИРЕТРОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Нет ни одного антиретровирусного препарата, который был бы полностью лишен
побочных эффектов. С учетом высоких доз
принимаемых лекарств и пожизненного курса
терапии, более или менее выраженные побочные эффекты АРТ наблюдаются практически
у всех получающих ее пациентов (по крайней
мере, в течение первых недель, реже – месяцев
лечения) [6].
На первое место из побочных эффектов
выходят диспептические симптомы, которые
наблюдаются у большей части больных на
фоне проводимой АРТ, независимо от назначенных препаратов. Каждый класс антиретровирусных средств отличается особыми побочными эффектами, не присущими другим
классам. Так, НИОТ вызывают расстройства
ЖКТ, а также обладают митохондриальной
106
СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ
токсичностью, что приводит к развитию лактоацидоза, миелосупрессии, кардиомиопатии,
периферической полинейропатии, панкреатита, гепатита, а также липодистрофии. ННИОТ
гепатотоксичны, вызывают аллергические
сыпи и расстройства ЦНС. С приемом ИП
связаны расстройства ЖКТ, липодистрофия,
гипергликемия и сахарный диабет, гиперлипидемия (в частности, гиперхолестеринемия).
Побочные эффекты некоторых антиретровирусных препаратов настолько характерны и выражены, что заслуживают отдельного
упоминания [7, 8, 9].
Так, наиболее популярный в настоящее
время компонент схем АРТ первого ряда
зидовудин (азидотимидин) отличается выраженным миелотоксическим эффектом, вызывая при длительном приеме анемию (реже –
нейтропению и тромбоцитопению). В связи
с чем данный препарат не назначается лицам
с тяжелой (Hb ≤ 70 г/л) анемией, а при развитии тяжелой анемии на фоне АРТ – заменяется на другой препарат, не имеющий подобных
побочных эффектов (чаще ddI или d4T).
Диданозин и ставудин вызывают периферическую нейропатию и лактоацидоз. При
совместном назначении этих двух препаратов побочные их эффекты суммируются, и
вероятность развития нейропатии и лактоацидоза резко возрастает (до 10–30 %, в зависимости от длительности приема). Вследствие
этого комбинация диданозина и ставудина не
рекомендуется для клинического применения
(особенно часто лактоацидоз развивается у
беременных, а нейропатия – у лиц с предсуществующей алкогольной либо диабетической нейропатией).
Эфавиренц, третий препарат схем первого
ряда, у 40–50 % принимающих его пациентов
вызывает разной степени тяжести явления со
стороны ЦНС: головокружение, сонливость
или бессонницу, кошмарные сновидения, спутанность сознания, амнезию, возбуждение,
снижение концентрации внимания, чувство «отрыва от реальности», галлюцинации.
Данные явления наибольшую опасность представляют для лиц, работающих с движущимися механизмами, диспетчеров и водителей
автотранспорта, а у хронических алкоголиков
и наркоманов могут достигать такой степени
выраженности, что при всей своей эффектив«Рецепт» № 4 (54), 2007
ности эфавиренц им не назначается; вместо
него дается какой-либо ИП (например, лопинавир/ритонавир) либо невирапин. Тем не
менее, выраженное действие эфавиренца на
ЦНС сохраняется обычно не более 2–3 недель
регулярного приема, после чего постепенно проходит. Отмена эфавиренца из-за его
токсического действия на ЦНС требуется не
чаще, чем в 2–6 % случаев, что имело место
в нашей практике применения данного препарата. Кроме того, эфавиренц тератогенен
и эмбриотоксичен, ввиду чего его не назначают женщинам репродуктивного возраста,
живущим половой жизнью, даже при условии
надежной контрацепции, а беременность, развившуюся на фоне приема эфавиренца, рекомендуется прервать.
Невирапин проявляет выраженную гепатотоксичность (вплоть до развития острого массивного некроза печени), ввиду чего
его никогда не назначают лицам с фоновыми
острыми или хроническими заболеваниями
печени, независимо от их этиологии. Фактор
риска развития поражения печени при приеме невирапина – текущее количество CD4+
лимфоцитов (> 250 в 1 мкл у женщин, > 400
в 1 мкл – у мужчин). Ввиду этого невирапин
используется в составе схем АРТ у ВИЧ-инфицированных с числом CD4+ лимфоцитов < 250
в 1 мкл, а при превышении данного уровня –
отменяется. Кроме того, в 15–35 % случаев
невирапин вызывает аллергические сыпи различной степени тяжести (вплоть до синдрома
Стивенса-Джонсона и Лайела, который развивается обычно в первые 6–12 недель приема
препарата с частотой 0,3 %). Аллергические
сыпи являются причиной отмены препарата в
7 % случаев (невирапин заменяется на эфавиренц или нельфинавир) [10].
Индинавир (криксиван) при длительном
приеме проявляет нефротоксичность и вызывает нефролитиаз в 10–20 % случаев. Ввиду
этого его рекомендуется запивать большим
количеством жидкости (более 1,5 л в сутки).
На фоне приема нельфинавира часто
(в 10–30 % случаев) развиваются побочные
реакции со стороны ЖКТ – тошнота, рвота и
диарея. По частоте проявления непереносимости со стороны ЖКТ нельфинавир стоит на
первом месте среди всех антиретровирусных
препаратов.
107
Антиретровирусная терапия: наиболее частые побочные эффекты
К препаратам с минимальной токсичностью относятся ламивудин, тенофовир, эмтрицитабин [11, 12].
Следует заметить, что перечисленные
выше побочные эффекты в основном характерны для первых нескольких недель АРТ
(обычно 2–3, редко дольше); в дальнейшем, по
мере привыкания организма к лекарству, их
выраженность ослабевает, и нередко спустя
месяц непрерывной терапии все проявления
побочных действий препаратов проходят. У
большинства пациентов осложнения АРТ
наблюдаются в легкой, реже – среднетяжелой
форме и не требуют смены схемы терапии или
отмены лечения.
К наиболее тяжелым осложнениям, которые развиваются на фоне длительной АРТ,
относятся липодистрофия, лактоацидоз и
гиперлипидемия.
Липодистрофия – патологическое состояние, характеризующееся уменьшением
(липоатрофия) или увеличением (гипертрофия) объема жировой ткани; эти проявления
могут наблюдаться как по отдельности, так и
одновременно. Увеличение объема жировой
ткани может происходить в брюшной полости
(«протеазный живот»), в верхней части спины
(дорзоцервикальный жир или «бычья холка»),
в области молочных желез (гинекомастия) и в
подкожной клетчатке (периферический липоматоз). У некоторых пациентов наблюдается
сочетание увеличения жировой клетчатки в
области живота, артериальной гипертензии,
дислипидемии и резистентности к инсулину;
такое сочетание симптомов имитирует течение метаболического синдрома или «синдрома Х». Липоатрофия проявляется потерей
жирового подкожного слоя на лице, конечностях и ягодицах и наблюдается у пациентов,
принимающих НИОТ, особенно ставудин, в
меньшей степени – зидовудин и диданозин.
Причины накопления жировых отложений
точно не установлены.
По данным различных исследований,
липодистрофия развивается у 20–80 % пациентов, получающих антиретровирусную терапию. Частота развития видимых изменений
жирового слоя, достаточно серьезных, чтобы
быть замеченными и врачом, и пациентом,
среди пациентов, принимающих 2 НИОТ и
ИП, была 17 % при средней продолжительнос-
ти наблюдения 18 месяцев.
Формирование жировых отложений часто
наблюдается у пациентов, получающих схемы
АРТ на основе ИП. Однако увеличение объема жировой ткани может происходить и
у ВИЧ-инфицированных, не принимающих
ИП. Сочетание с гиперлипидемией также не
является строго обязательным. Липоатрофия
в большей степени связана с приемом НИОТ,
особенно ставудина и (реже) зидовудина.
Предполагаемый механизм – ингибирование
γ-ДНК-полимеразы, отвечающей за целостность митохондриальной ДНК.
Лактоацидоз определяется при повышении уровня лактата в венозной крови
> 2 ммоль/л. Судя по всему, это осложнение
развивается при лечении НИОТ. Сейчас оно
рассматривается в первую очередь как побочный эффект терапии ставудином, диданозином или их комбинацией; на фоне приема
зидовудина лактоацидоз развивается реже.
Предполагаемый механизм данного состояния – ингибирование γ-ДНК-полимеразы,
отвечающей за целостность митохондриальной ДНК [13, 14]. Бессимптомное или сопровождающееся слабо выраженными симптомами повышение уровня молочной кислоты
обнаруживается у 8–20 % пациентов, в течение длительного времени принимающих аналоги нуклеозидов. Однако это не предвещает
развития в дальнейшем тяжелого лактоацидоза и обычно не требует лечения. Факторы
риска включают принадлежность к женскому
полу, беременность, ожирение, применение
диданозина в комбинации со ставудином или
рибавирином. Ввиду этого при беременности
противопоказано одновременное назначение
диданозина и рибавирина, а также применение комбинации диданозина и ставудина.
У пациентов с повышенным уровнем лактата может полностью отсутствовать клиническая симптоматика или наблюдаются
только неспецифические симптомы, такие
как утомляемость, миалгия, тошнота, рвота,
диарея, вздутие живота, потеря веса или
одышка. Диагноз устанавливается при выявлении повышенного уровня лактата в крови,
что требует забора крови без использования
жгута в предварительно охлажденную пробирку с фторидами или оксалатами в качестве
антикоагулянтов; кровь должна быть постав-
108
СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ
лена на лед, быстро доставлена в лабораторию
и исследована не позднее, чем через 4 часа.
В течение суток перед забором крови противопоказаны физические нагрузки; нельзя
определять уровень лактата на фоне обезвоживания. При определении лактата в крови
очень часто допускаются ошибки в ходе проведения исследования, и результаты получаются завышенными. Прогностические значения уровня лактата: 0–2 ммоль/л – норма,
5–10 ммоль/л – 7 % смертность, 10–15 ммоль/
л – смертность > 30 %, у пациентов с уровнем
лактата > 15 ммоль/л – смертность > 60 %. Для
лактоацидоза характерны следующие изменения лабораторных показателей: повышенные
уровни КФК, ЛДГ, α-амилазы или АсТ, низкий
уровень альбумина в сыворотке крови, низкий pH, низкое содержание бикарбонатов, а
также признаки жировой дистрофии печени,
определяемые на КТ, УЗИ или при биопсии
ткани печени.
Гиперлипидемия — нарушение липидного баланса на фоне АРТ. Вызывает беспокойство в связи с опасностью раннего развития
атеросклеротических изменений и ишемической болезни сердца. Риск развития этих
осложнений, по-видимому, небольшой, но
он существует. На фоне АРТ, основанной на
ИП, обычно наблюдается повышение уровней
триглицеридов, холестерина и липопротеинов
низкой плотности. Большая часть холестерина содержится в липопротеинах низкой
плотности (ЛПНП); высокие концентрации
ЛПНП свидетельствуют о повышенном риске
атеросклероза, особенно коронарных артерий.
Высокие концентрации триглицеридов также
являются фактором риска развития атеросклероза. У пациентов с уровнем триглицеридов более 1000 мг/дл повышен риск развития
как панкреатита, так и атеросклероза. Уровни
общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности увеличиваются в
среднем на 30 мг/дл, но эта величина значительно варьирует от пациента к пациенту.
Самый высокий риск развития гиперлипидемии связан с приемом ритонавира и ИП,
усиленных ритонавиром. На фоне приема
атазанавира уровни липидов не изменяются.
Ставудин также вызывает повышение уровня
триглицеридов. Препараты класса ННИОТ в
целом в меньшей степени влияют на липид«Рецепт» № 4 (54), 2007
ный обмен, чем ИП, при этом на фоне приема невирапина уровни липидов изменяются
меньше, чем на фоне приема эфавиренца.
Изменения липидного спектра, связанные с
АРТ, обычно выявляются через 2–3 месяца
от начала приема ИП-содержащей схемы.
Относительный риск инфаркта миокарда
у пациентов, принимающих АРТ, составляет
1,25 %, а у курящих (не инфицированных
ВИЧ) – 2,2 %.
Так как большинство ВИЧ-инфицированных пациентов инфицированы вирусами гепатитов В и/или С, клиницистов волнует вопрос
гепатотоксичности препаратов. Следует отметить, что гепатотоксичность НИОТ встречается не часто. Она описана у зидовудина,
диданозина и ставудина в форме гепатомегалии, повышения активности печеночных
ферментов и/или лактоацидоза. Абакавир и
ламивудин также вызывают эти эффекты, но в
меньшей степени. Следует избегать схем зидовудин + диданозин и ставудин + диданозин
(об этом говорились выше).
Гепатотоксичность ННИОТ связана в
большинстве случаев с невирапином. У женщин, а также у мужчин с высоким уровнем
CD4 риск гепатоксичности повышен (включая
летальный исход после приема невирапина).
Ингибиторы протеаз обладают слабой гепатотоксичностью. Но высокие дозы
ритонавира (>1000 мг в сутки) могут быть
более токсичными, чем другие ИП. Следует
отметить, что гепатотоксический эффект ИП
может проявиться в любой период лечения,
в отличие от ННИОТ, у которых он проявляется в первые недели приема. При декомпенсированном поражении печени определить оптимальную дозу ИП трудно, для этого
лучше провести мониторинг концентрации
препарата в сыворотке крови.
Однако, несмотря на высокую частоту
гепатоксического эффекта ВААРТ, почти у
90 % пациентов, независимо от наличия поражения печени, лечение не вызывает тяжелого
повреждения печени [15, 16].
Подводя итог всему выше изложенному,
следует отметить, что в настоящее время
проблема ВИЧ постепенно обретает управляемые черты и начинает поддаваться контролю со стороны медиков. И, несмотря на
109
Антиретровирусная терапия: наиболее частые побочные эффекты
значительные побочные эффекты применяемых препаратов, мы может говорить об
эффективности терапии. Если в 1993 году
больные ВИЧ могли рассчитывать только на
7 лет жизни, то в настоящее время по данным
NewYork’s Weill Cornell Medical College средняя продолжительность пациентов, получающих ВААРТ, составляет 24 года, что, безусловно, перекрывает все негативные эффекты терапии [17].
„ ЛИТЕРАТУРА
1. Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents: recommendations for a public
health approach. – 2006. – WHO.
2. Synthesis of nucleoside analogs and new Tat protein inhibitors. / A. Ane, G. Prestat, G.T. Manh
et al. // Pure Appl. Chem. – 2001. – Vol. 73, № 7. – P. 1189–1196.
3. A smoll molecule HIV-1 inhibitor that targets the HIV-1 envelope and inhibits CD4 receptor
binding. / Lin P-F., Blair W., Wang Tao // PNAS. – 2003. – Vol. 100, № 19. – P. 11013–11018.
4. Antiviral activity and mechanism of action of calanolide A against the human immunodeficiency
virus type-1. / M.J. Currens, R.J. Gulakowski, J.M. Mariner et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2004. –
Vol. 279. – P. 645–651.
5. Biologic Activity of an Orally Bioavailable CXCR4 Antagonist in Human Subjects. / N. Stone,
S. Dunaway, C. Flexner et al. // Adult AIDS Clin. Trial Group. – 4475.
6. C. Page, M. Curtis, M. Sutter et al. Integrated Pharmacology. 2nd ed. – Mosby International Ltd.,
2002.
7. Clavel F., Hance A. J. HIV Drug Resistance. / NEJM. – 2004. – Vol. 350, № 10. – P. 1023–1035.
8. Craigie R. HIV Integrase, a Brief Overview from Chemistry to Therapeutics. // J. Biol. Chem. –
2001. – Vol. 276, №. 26. – P. 23213–23216.
9. Drake S. M. NNRTIs – a new class of drugs for HIV. / J. Antimicr. Chem. – 2000. – Vol. 45. –
P. 417–420.
10. Drug Facts and Comparisons 2006, 60th ed. – Wolters Kluwer Health, 2006. – P. 1826–1907.
11. Effect of HIV integrase inhibitors on the RAG1/2 recombinase. / M. Melek, J. M. Jones,
M. H. O’Dea. // PNAS. – 2002. – Vol. 99, № 1. – P. 134–137.
12. Flexner C. HIV-Protease Inhibitors. / NEJM. – 1998. – Vol. 338, № 18. – P. 1281–1292.
13. Goodman & Gilman’s: The Pharmacologycal Basis of Therapeutics. 10th ed. / Ed. J. G. Hardman,
L. E. Limbird. – McGraw-Hill, 2001.
14. Gulick R. M. View from the Pipeline: The 2005 Review of Experimental Antiretrovirals. / PRN
Notebook. – 2005. – Vol. 10, № 2. – P. 11–18.
15. Drug Facts and Comparisons 2006, 60th ed. – Wolters Kluwer Health, 2006. – P. 1826–1907.
16. Sulkowski M. S. et al. Hepatotoxicity associated with antiretroviral therapy in adults infected
with the human immunodeficiency virus and the role of hepatitis C or И virus infection. JAMA,
2000. – 283(1):74–80.
17. Pomerantz R. J., Horn D. L. Twenty Years of Therapy for HIV-1 Infection. / Nat. Med. – 2003. –
Vol. 9, № 7. – P. 867–873.
110