Структурно-метаболические эффекты омега

Структурно-метаболические эффекты омега-3-полиненасыщенных жирных кислот у
больных хронической сердечной недостаточностью.
О.Ю.Маркатюк, В.М.Олесова, Ю.Ю.Юрова, А.Г.Обрезан
Санкт-Петербургский государственный университет
Кафедра госпитальной терапии, Санкт-Петербург
(зав.кафедрой – д.м.н., проф. Обрезан А.Г.)
Введение
В настоящее время заболевания сердечно-сосудистой системы занимают ведущее
место в структуре преждевременной смертности и ранней инвалидизации населения
России [1,2]. В связи с высокой социальной и медицинской значимостью проблемы
необходима разработка новых подходов к терапии сердечно-сосудистых заболеваний.
Одним из таких новых подходов является воздействие на структурно-метаболический
статус сердечной мышцы при помощи омега – 3 – полиненасыщенных жирных кислот
(омега-3-ПНЖК) [3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,11]. Несмотря на хорошую фармакологическую
изученность препаратов этой группы, сегодня представляется актуальным исследование
особых форм этих препаратов – эфиров омега-3-ПНЖК (препарат Омакор). В доступных
литературных источниках также не содержится структурной информации о вероятном
влиянии препаратов омега-3-ПНЖК на энергетические аспекты сердечной деятельности у
больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
Вышеприведенные
данные
послужили
побудительными
мотивами
нашего
исследования.
Целью нашего исследования явилась оценка структурно-метаболического
статуса миокарда больных хронической сердечной недостаточностью
до и после
применения препарата омега-3-полиненасыщенных жирных кислот.
Материалы и методы
В исследование включено 86 пациентов в возрасте от 50 до 80 лет страдающих
хронической
сердечной
недостаточностью
II-III
функциональных
классов
по
классификации New York Heart Association. Хроническая сердечная недостаточность
имела преимущественно ишемическую этиологию.
Все пациенты были разделены на 3 группы. Пациентам I группы (n=31) назначали
Омакор в дозе 2 грамма в сутки на протяжении 1 недели. Пациентам II группы (n=10)
назначали Омакор в дозе 2 грамма в сутки на протяжении одного месяца. Прием Омакора
осуществлялся на фоне оптимальной стандартной медикаментозной терапии хронической
сердечной. Контрольную группу (группа сравнения) составили 45 человек, получавшие
оптимальную медикаментозную терапию хронической сердечной недостаточности.
Всем
пациентам,
участвующим
в
исследовании,
проводили
стандартное
кардиологическое клиническое обследование, исследование трофологического статуса по
клиническому и биохимическому анализам крови, электрокардиографию, суточное
мониторирование
электрокардиограммы
по
Холтеру,
эхокардиографию,
тест
с
шестиминутной ходьбой, оценку качества жизни при помощи Миннесотского опросника.
Лабораторные и инструментальные методы, опросник в I группе выполнялись до
получения препарата Омакор и через 1 неделю после их применения, в группе сравнения
– в те же временные интервалы, в II группе– до получения препарата Омакор и через один
месяц после его применения.
Основой
изучения
потенциальных
миокардиальных
функционально-
метаболических эффектов Омакора явилась разработанная авторами данной работы
оригинальная методика оценки сердечной деятельности в восстановительном периоде
после стандартизованной физической нагрузки.
Основной
гипотезой,
применявшейся
при
разработке
методики
оценки
деятельности сердца, явилось предположение о том, что восстановительный период после
предъявленной физической нагрузки в большей степени характеризует функциональные
резервы миокарда. Возвращение отклоненной физиологической константы – частоты
сердечных сокращений – к исходному уровню отражает функционально-метаболический
резерв миокарда и, таким образом, для его оценки был предложен угол альфа (рис.1),
образованный
трендами
изменения
частоты
сердечных
сокращений
и
времени
восстановления частоты сердечных сокращений с максимального до исходного уровня (в
период восстановления).
ЧСС
Максимальная ЧСС
Угол альфа, в градусах
Исходная ЧСС
t, в секундах
Период восстановления
Рис. 1. Схема получения угла альфа.
Для исключения влияния на длительность восстановительного периода амплитуды
отклонения частоты сердечных сокращений (различной величины в зависимости от
переносимости нагрузки, тренированности и др.) характеристики угла замещались
тригонометрической функцией «тангенс».
Статистическая
обработка
проводилась
на
персональном
компьютере
с
использованием программного обеспечения «Stat Soft STATISTIKA v6.0» (StatSoft, USA).
Достоверность показателей определялась с помощью параметрических (критерий
Стьюдента) и непараметрических методов ( критерии Дана, Вилкоксона).
Результаты исследования.
Средний возраст пациентов составил 68,72±9,61 лет, при этом 44 пациента
(51,16%) были старше 70 лет. В выборке было 44 (51,16%) женщины.
Влияние омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) на показатели
общего трофологического статуса. В I и II группах наблюдения и в группе сравнения не
было выявлено достоверных изменений толщины кожной складки на уровне бицепса,
окружности бицепса, грудной клетки и талии, индекса массы тела (р>0,05). Так же не
было получено достоверных изменений уровня лимфоцитов, общего белка и альбуминов
(p>0,05), характеризующих общий и миокардиальный трофологический статус.
Влияние омега-3-ПНЖК на липидный обмен. В I группе наблюдения отмечено
достоверное снижение уровня триглицеридов с 1,490,07 ммоль/л до лечения и 1,410,07
ммоль/л после лечения, уровня липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) с
0,670,04 ммоль/л до лечения до 0,620,04 ммоль/л после лечения (р<0,001 и p<0,02
соответственно). Во II группе наблюдения также отмечено достоверное снижение уровня
триглицеридов с 1,450,13 ммоль/л до лечения и 1,350,12 ммоль/л после лечения, уровня
липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) с 0,660,05 ммоль/л до лечения до
0,590,05 ммоль/л после лечения (р<0,001 и p<0,02 соответственно). У пациентов группы
сравнения тенденция к уменьшению уровня триглицеридов (1,170,08 ммоль/л до лечения
и 1,170,08 ммоль/л после лечения) и липопротеинов очень низкой плотности (0,660,04
ммоль/л до лечения и 0,670,04 ммоль/л после лечения) не прослеживалась (р>0,05). При
сравнении I и II групп наблюдения между собой достоверных различий в изменении
уровня триглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности выявлено не было
(p>0,05). Во всех трёх группах не было получено достоверных изменений уровня общего
холестерина (p>0,05).
Влияние омега-3-ПНЖК на углеводный обмен. До и после терапии получено
достоверное снижение уровня глюкозы в I группе наблюдения, II группе наблюдения, в
группе контроля (р<0,02, р <0,05 и p<0,001 соответственно).
При сравнении этого
показателя в трёх группах статистической значимости не выявлено, то есть факт снижения
глюкозы не был связан с действием препарата Омакор.
Влияние омега-3-ПНЖК на иммунологические и воспалительные показатели.
Количество лейкоцитов после лечения достоверно уменьшалось в I группе наблюдения (с
7,80,4х109/л до 6,50,2х109/л, p<0,002) и вo II группе наблюдения (с 7,60,5х109/л до
6,050,46х109/л, p<0,05). В группе сравнения динамика уровня лейкоцитов (7,90,3х109/л
до и 7,40,3х109/л после лечения) была не достоверна. При сравнении трёх групп между
собой выяснено, что во II группе наблюдения снижение количества лейкоцитов было
более выражено (p<0,02), чем в I группе наблюдения. Достоверных изменений уровней Среактивного белка и фибриногена получено не было (р>0,05).
Влияние омега-3-ПНЖК на лабораторные признаки миокардиального фиброза
печени. Полученные результаты указывают на то, что уровень общего билирубина
достоверно уменьшался в I группе наблюдения (24,73,6 ммоль/л до и 17,52 ммоль/л
после лечения, p<0,002), вo II группе наблюдения (20,73 ммоль/л до лечения и 13,32,3
ммоль/л после лечения, p<0,05). В группе сравнения динамика этого показателя была
менее существенна (15,81,3 ммоль/л до и 13,20,9 ммоль/л после лечения, p<0,02
соответственно). При сравнении I и II групп наблюдения между собой достоверных
различий в изменении уровня общего билирубина выявлено не было (p>0,05). При
сравнении трёх групп между собой в I и II группах наблюдения уровень общего
билирубина снижался достоверно больше, чем в группе сравнения (p<0,02). Достоверных
изменений уровней аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной
фосфатазы, получено не было (р>0,05).
Влияние омега-3-ПНЖК на некоторые гемодинамические параметры. Полученные
результаты указывают на то, что на фоне терапии давление в легочной артерии
достоверно уменьшалось во всех трех группах: в I группе наблюдения (с 31,12,2 мм.рт.ст
до 28,11,6 мм.рт.ст), вo II группе наблюдения ( с 25,41,9 мм.рт.ст до 22,41,7 мм.рт.ст) и
в группе сравнения ( с 27,51,7 мм.рт.ст до 26,51,6 мм.рт.ст) (p<0,001, p<0,001 и p<0,001
соответственно). При сравнении динамики давления в легочной артерии в трёх группах
выяснено, что в I и II группах наблюдения этот показатель снижался достоверно больше,
чем в группе сравнения (p<0,02). При сравнении I и II групп наблюдения между собой
достоверных различий в изменении давления в лёгочной артерии выявлено не было
(p>0,05).
Фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) после лечения достоверно
увеличивалась в I группе наблюдения (с 54,161,63 мм.рт.ст до 56,791,42 мм.рт.ст), вo II
группе наблюдения (с 50,232,8 мм.рт.ст до 53,92,8 мм.рт.ст) и в группе сравнения ( с
56,361,03 мм.рт.ст до лечения и до 570,9 мм.рт.ст после лечения) (p<0,001, p<0,001 и
p<0,001 соответственно). При сравнении трёх групп между собой в I и II группах
наблюдения фракция выброса левого желудочка увеличивалась достоверно больше, чем в
группе сравнения (p<0,02). Кроме того, при сравнении I и II групп наблюдения ФВ ЛЖ
достоверно больше увеличивалась (p<0,02) вo II группе наблюдения. Достоверных
изменений иных параметров эхокардиографического исследования получено не было
(р>0,05).
Действие омега-3-ПНЖК на миокардиальный резерв. В I и II группах наблюдения
отмечено достоверное (р<0,05) увеличение угла альфа, отражающего тренд возвращения
отклоненной частоты сердечных сокращений к исходному уровню (с 4,12º0,48º до
лечения и до 9,26º1,47º после терапии – I группа наблюдения и с 4,32º0,5º до лечения и
до 12,27º1,72º после терапии – II группа наблюдения). У пациентов группы сравнения
тенденция к увеличению угла альфа не прослеживалась (7,04º0,94º до лечения и
7,09º0,9º после терапии) (p>0,05). При сравнении между собой групп наблюдения,
выявлено достоверно большее увеличение угла альфа в II группе наблюдения (p<0,05),
чем в I группе наблюдения.
Влияние омега-3-ПНЖК на аритмогенез. У пациентов I и II групп наблюдения
после терапии отмечено достоверное снижение количества желудочковых экстрасистол (с
411365 до 262217 в I группе наблюдения и с 506205 до 8349 вo II группе наблюдения,
р<0,02 и р<0,001 соответственно). В
группе контроля тенденция к уменьшению
количества желудочковых экстрасистол не прослеживалась (672,51193,9 до лечения и
748,18271,6 после терапии, р>0,05). При сравнении I и II групп наблюдения между собой
количество желудочковых экстрасистол достоверно больше уменьшалось (p<0,02) вo II
группе наблюдения. При анализе электролитного состава крови (ионов калия, магния,
кальция), традиционно ассоциированного с возможными нарушениями сердечного ритма,
не получено достоверных изменений их концентрации (p>0,05).
Влияние омега-3-ПНЖК на качество жизни и переносимость физических нагрузок.
Полученные результаты указывают на то, что показатели теста с шестиминутной ходьбой
достоверно увеличивались в I группе наблюдения (с 280,1м26,6м до лечения и до
427,4м29,4м после терапии), вo II группе наблюдения (с 231,4м19,6м до лечения и до
406м25,3м после терапии) и в группе сравнения (с 303,96м18,04м до лечения и до
355,09м16,34м после терапии) (p<0,001, p<0,02 и p<0,05 соответственно). При сравнении
трех групп между собой в I и II группах наблюдения показатели теста с шестиминутной
ходьбой увеличивались, достоверно больше, чем в группе сравнения (p<0,02). Во II группе
наблюдения увеличение показателей теста с шестиминутной ходьбой было более
выражено (p<0,02), чем в I группе наблюдения.
Также выявлено, что общая сумма баллов Миннесотского опросника качества
жизни достоверно уменьшалась в I группе наблюдения (с 41,42,6 до лечения и до
21,11,8 после терапии), вo II группе наблюдения (с 39,52,3 до лечения и до 20,81,5
после терапии) и в группе сравнения (с 39,82,35 до лечения и до 28,21,74 после
терапии) (p<0,001, p<0,02 и p<0,05 соответственно). При сравнении трех групп между
собой в I и II группах наблюдения общая сумма баллов миннесотского опросника
уменьшалась достоверно больше, чем в группе сравнения (p<0,02).
Обсуждение полученных результатов.
Впервые
в
Российских
рекомендациях
среди
основных
средств
лечения
хронической сердечной недостаточности препараты омега-3-ПНЖК (Омакор) появились в
2009 после проведенного в 2008 году исследования GISSI-HF [8].
Экспериментально подтвержденное положительное влияние омега-3-ПНЖК,
позволяет предполагать, что препараты этой группы влияют на механизмы, лежащие в
основе прогрессирования сердечной недостаточности. Это предположение согласуется с
результатами опубликованных эпидемиологических и экспериментальных данных [8, 9].
Авторы настоящей статьи предполагают, что омега-3-полиненасыщенные жирные
кислоты обладают особым структурно-метаболическим воздействием на миокард, что
подтверждается полученными данными. Так, у пациентов с хронической сердечной
недостаточностью в I и II группах наблюдения отмечено достоверное увеличение
показателя, характеризующего функциональный резерв миокарда - угла альфа, отражающего скорость возвращения частоты сердечных сокращений к исходным
донагрузочным уровням. Больший (менее острый) угол альфа отражает более быстрое
восстановление частоты сердечных сокращений и, как результат, более короткий
восстановительный
период.
Напротив,
меньший
(более
острый)
угол
альфа
свидетельствует о более длительном восстановительном периоде. Важно отметить, что до
приема препарата Омакор все значения угла альфа были преимущественно меньше, а,
следовательно, степень прироста частоты сердечных сокращений во время нагрузки была
ниже или восстановительный период оказывался длиннее. На основании полученной на
фоне
терапии
омега-3-ПНЖК
динамики
восстановительного
периода
можно
предположить, что под действием препарата Омакор происходит уменьшение времени
периода восстановления,
что отражает более совершенную адаптацию сердца к
физическим нагрузкам и патологическим процессам и\или увеличение максимально
достижимой частоты сердечных сокращений на пике нагрузки, что предусматривает
увеличение резервных возможностей миокарда.
С представленными выше предположениями коррелирует и больший, чем в группе
сравнения, прирост фракции выброса в группах наблюдения, что отражает совокупное
благоприятное воздействие омега-3-ПНЖК на миокард. Указанный эффект, вероятно,
связан как с увеличением резервных возможностей и лучшей адаптацией сердца к
нагрузкам и патологическим процессам (о чём свидетельствует изменение угла альфа), так
и с действием омега-3-ПНЖК на ионные каналы, особенно на кальциевые каналы L-типа.
Помимо этого, мы получили достоверное уменьшение давления в лёгочной артерии,
которое объяснимо тем, что из продукта взаимодействия омега-3-ПНЖК
и 5-
липоксигеназы – эйкозапентаеновой кислоты - образуется простагландин I3, который
обладает вазодилатирующим действием [10, 11]. Это может приводить к снижению
давления в лёгочной артерии, уменьшая нагрузку на миокард правого желудочка, и
приводя, таким образом, к более быстрой редукции клинических симптомов хронической
сердечной недостаточности по большому кругу кровообращения. Кроме того, снижение
давления в легочной артерии отражает уменьшение степени легочной гипертензии,
ассоциированное с повышением сократительной функции левого желудочка и снижением
степени «легочного застоя».
Полученное достоверное улучшение показателей теста с шестиминутной ходьбой у
больных, принимавших омега-3-ПНЖК, по сравнению с группой контроля, а так же
снижение общей суммы баллов Миннесотского опросника, отражающего качество жизни
больных с хронической сердечной недостаточностью, являются суммарным отражением
всех вышеописанных гемодинамических эффектов омега-3-ПНЖК.
Представляется вероятным, что кроме непосредственных гемодинамических
эффектов омега-3-ПНЖК имеют дополнительное метаболическое значение. Так,
некоторые биохимические показатели, изменившиеся у больных групп наблюдения, могут
доказывать приведенное положение.
Влияние препарата Омакор на уровни триглицеридов и липопротеинов очень
низкой плотности известно и доказано в проведённых ранее исследованиях [6, 12, 10,11] и
связано с непосредственным снижением синтеза триглицеридов и аполипопротеина апо В
[12]; увеличением рецепторно-опосредованного удаления из кровотока липопротеинов
очень низкой плотности печенью и другими периферическими тканями, а также
увеличением экскреции желчных кислот [11].
С последним эффектом, вероятно, и
связано более выраженное, по сравнению с контрольной группой, уменьшение уровня
общего билирубина.
Уменьшение количества лейкоцитов, полученное на фоне приёма препарата
Омакор, связано со следующим действием омега-3-ПНЖК: продукты взаимодействия
омега-3-ПНЖК
и
5-липоксигеназы,
а
именно
–
эйкозопентаеновая
кислота
и
докозагексаеновая кислота, вмешиваются в синтез лейкотриенов, вытесняя арахидоновую
кислоту из фосфолипидов клеточных мембран и способствуют ингибиции лейкотриенов
серии 4, что, вероятно, и приводит к уменьшению количества лейкоцитов [11].
Как и в исследовании GISSI Prevenzione нами не получено влияния препарата
Омакор
на
уровень
фибриногена
крови,
аланинаминотрансферазы,
аспартатаминотрансферазы, мочевины, креатинина, креатинфосфокиназы и её МВ
фракции, лактатдегидрогеназы. Не получено и достоверных изменений концентрации
ионов калия, магния, кальция, поскольку все пациенты получали мочегонные препараты,
хлорид калия, сульфат магния на физиологическом растворе, что, могло существенно
повлиять на электролитный состав крови.
В
группах
наблюдения
получено
достоверное
уменьшение
количества
желудочковых экстрасистол, что согласуется с данными литературы [4, 13]. Это связано с
тем, что свободные омега-3-ПНЖК встраиваются в клеточные мембраны кардиомиоцитов,
оказывая стабилизирующее влияние на ионные каналы и ионные потоки. Они
связываются
с
белками
натриевых
каналов,
что
ведет
к
пролонгированию
инактивированного состояния ионных каналов, по которым передается быстрый,
потенциал-зависимый входящий натриевый ток. Такое защитное действие вызывает
гиперполяризацию клеточной мембраны кардиомиоцитов, приводя к увеличению
примерно на 50% амплитуды электрического стимула, требуемого для генерации
потенциала действия. Также омега-3-ПНЖК влияют на приток кальция в клетки через
потенциал-зависимые
кальциевые
каналы
L-типа,
предотвращая
перегрузку
кардиомиоцитов кальцием без снижения степени сократимости кардиомиоцитов, что
благоприятно сказывается на общей сократимости миокарда у больных с хронической
сердечной недостаточностью. [4, 11].
Выводы
В проведенном нами исследовании не было выявлено метаболического действия
препарата Омакор, что может быть связано с отсутствием в современном доступном
исследовательском арсенале прямых методик, позволяющих оценить метаболизм
сердечной мышцы, и/ или непродолжительным сроком терапии. Однако, по полученным и
интерпретированным данным, можно сделать вывод о том, что Омега-3-ПНЖК (Омакор)
при
достаточно
коротком
курсе
терапии
оказывают
позитивное
структурно-
функциональное действие на миокард и улучшают течение хронической сердечной
недостаточности. Также авторами описана оригинальная методика, открывающая новые
возможности
для
дополнительного
анализа
суточного
мониторирования
электрокардиограммы и косвенной оценки метаболического статуса миокарда.
Список литературы:
1.
Демографический
ежегодник
России
2010:
статистический
сборник.
Официальное издание— М.: Госкомстат России — 2010.
2. Российский статистический ежегодник. Статистический сборник. Официальное
издание. -M. Госкомстат России 2010.
3. Harris WS, Reid KJ, Sands SA, Spertus JA. Blood omega-3 and trans fatty acids in middleaged acute coronary syndrome patients // Am J Cardiol. – 2007. – № 99. – Р. 154-158.
4.London B. et al. Omega-3 fatty acids and cardiac arrhythmias: prior studies and
recommendations for future research: a report from the National Heart, Lung, and Blood Institute
and Office Of Dietary Supplements Omega-3 Fatty Acids and their Role in Cardiac
Arrhythmogenesis Workshop // Circulation. – 2007. - № 116. – P. 320-335.
5.Lopaschuk et al. Myocardial Fatty Acid Metabolism in Health and Disease // Physiol Rev. –
2010. - № 90. – Р. 207–258.
6.P. Saravanan, et al. Cardiovascular effects of marine omega-3 fatty acids // Lancet. – 2010. - №
375. – Р. 540–50
7. Tang, M.A. Samara. Polyunsaturated Fatty Acids in Heart Failure: Should We Give More and
Give Earlier? // J. Am. Coll. Cardiol. – 2011. - № 57. – Р.880-883
8.GISSI-HF Investigators. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart
failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. –
2008. - № 372. – Р. 1223–30.
9.R. Marchioli et al. Antiarrhythmic mechanisms of n-3-PUFA and the results of the GISSIPrevenzione trial. // J Membrane Biol. – 2005. - № 206. – Р.117-28
10.Перова Н.В. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в кардиологии //
Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2005 № 4 (4). – С.101-107.
11.Перова Н.В.Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты в профилактике и лечении
ишемической болезни сердца. – 2006. Москва. – 112 с.
12. S. Nodari et al. Effects of n-3 Polyunsaturated Fatty Acids on Left Ventricular Function and
Functional Capacity in Patients With Dilated Cardiomyopathy // JACC. – 2011. - № 7. – Р. 870879.
13.J. Dycka and P.E. Light. Metabolic signals of arrhythmia // Heart Metab. – 2006. - № 33. –
Р.5–8