Лечение артериальной гипертензии как часть профилактики и

proCARDIO
№1 (147) / 2011
Лечение артериальной гипертензии
как часть профилактики и лечения
ишемической болезни сердца
Заявление Совета Американской кардиологической ассоциации
по изучению высокого артериального давления и советов
по клинической кардиологии, эпидемиологии и профилактике*
*Продолжение. Начало – в журнале «Мистецтво лікування» №5 (71) 2010 г.
Механизмы артериальной гипертензии
и патологии коронарных артерий
Чем более диффузный характер артериосклероза при артериальной гипертензии (АГ), тем более распространено поражение атеросклерозом сосудов эпикарда, а ремоделирование
средних и мелких коронарных артерий могут иметь общий патофизиологический механизм. Предотвращение и элиминация этих
процессов являются главной задачей лечения пациентов с АГ,
патологией коронарных артерий (ПКА) и ишемической болезнью
сердца (ИБС).
Величина САД артериального русла непостоянна из-за структурных и функциональных изменений, имеющих отношение к
распространению и отражению пульсовой волны. Особенно на
центральное САД влияет отражение пульсовой волны, которое
увеличивается с возрастом и при появлении структурных изменений артерий. Повышенное отражение пульсовой волны приводит к нарастанию центрального САД и в результате – к повышению сопротивления ударному объему ЛЖ и нагрузки на сердце.
В свою очередь, это может привести к развитию стенокардии
и гипертрофии ЛЖ.
Физические факторы и гемодинамика
Систолическая гипертензия
При АГ повышается потребность миокарда в кислороде, но
уменьшается коронарный кровоток или, как минимум, снижается
резерв коронарного кровотока. Повышенная потребность в кислороде обусловлена повышенным сопротивлением выбросу
левого желудочка (ЛЖ), что повышает напряжение в стенке желудочка. Сниженный резерв коронарного кровотока – это комплексный результат окклюзионной (причина – атеросклеротические бляшки) ПКА, ремоделирования средних и мелких коронарных артерий и снижения перфузионного коронарного давления
(в случае, если диастолическое артериальное давление [ДАД]
достаточно низкое).
Физические факторы (артериальное давление и кровоток)
являются первичными детерминантами структуры и функционирования сердца, а также влияют на ремоделирование сосудов
и атеросклероз. При повышении систолического артериального
давления (САД) увеличивается как сопротивление желудочковому выбросу, так и напряжение миокарда, что, в свою очередь,
повышает потребность миокарда в кислороде. Высокое пульсовое давление и систолическая гипертензия у пациентов пожилого возраста в большинстве случаев обусловлены аномально
высоким аортальным сопротивлением в результате уменьшения
диаметра аорты или повышения ригидности аортальной стенки
из-за ее утолщения или изменения состава. Старение связано с
истончением и фрагментацией эластических волокон сосудистой стенки, а также повышенным накоплением коллагена; эти
дегенеративные процессы более выражены у пациентов со
стойкой систолической гипертензией.
У пациентов с повышенным артериальным давлением (АД)
либо показателями АД, соответствующими верхней границе
нормы, на раннем этапе патологическое напряжение сосудистой
стенки приводит к истончению и фрагментации ее эластических
волокон, а также к повышенному накоплению коллагена в артериях, что снижает ответ сосудистой стенки на колебания АД.
В дальнейшем как следствие старения и повышения АД развивается дисфункция эндотелия, что способствует повышению ригидности артериальной стенки у пациентов пожилого возраста,
повышению пульсового давления и последующему развитию изолированной систолической гипертензии [16]. Повышение плотности артериальной стенки с последующим усилением скорости
пульсовой волны и степени ее отражения приводит к увеличению
САД и постнагрузки, а также снижению ДАД, что может ухудшить
коронарное перфузионное давление. Повышение центрального
САД в аорте, наблюдающееся при старении и наличии АГ и/или
гипертонической болезни, значительно увеличивает нагрузку на
сердце и обусловливает развитие патологии, связанной с уровнем АД, в том числе ПКА и гипертрофии ЛЖ, так как при выбросе
систолического объема крови в системный кровоток левому
желудочку приходится преодолевать центральное САД.
6
Оксидативный стресс
Оксидативный стресс – критический фактор в патогенезе АГ
и атерогенеза [17, 18]. Избыточная концентрация активных радикалов кислорода повреждает эндотелий или мышечные клетки
Піраміда доказової медицини . Guidelines
сосудистой стенки и приводит к острым или хроническим изменениям структуры и функции. Например, поврежденный эндотелий теряет свои вазодилатирующие свойства, способствует
развитию тромбозов и окклюзий. Активные радикалы кислорода
стимулируют выделение хемотаксических цитокинов и молекул
адгезии на поверхности пораженного эндотелия, способствуя
таким образом адгезии циркулирующих лейкоцитов на сосудистой стенке. Это слабовыраженное самоподдерживающееся
сосудистое воспаление лежит в основе атеросклеротических
процессов и способствует проникновению циркулирующих лейкоцитов в субэндотелиальное пространство. Медиаторы воспаления активируют гладкомышечные клетки медии, их пролиферацию и миграцию в субинтимальное пространство. При наличии
дислипидемии моноциты в толще сосудистой стенки поглощают
окисленный холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)
и превращаются в «пенистые» клетки – основу атеросклеротической бляшки. В сформировавшейся бляшке макрофаги секретируют металлопротеиназы и катепсины, которые могут дестабилизировать фиброзную стенку бляшки, что приводит к прорыву
бляшки и высвобождению тканевых факторов, вызывающих развитие тромбозов, коронарной окклюзии и острого инфаркта
миокарда (ИМ).
Эти процессы также могут способствовать нарушениям
микроциркуляции. В тканях сосудов основными мишенями процессов оксидативного повреждения являются ферменты НАДФоксидазы, которые активируются механическими факторами
(например, повышенным давлением), гормонами (особенно
ангиотензином II), окисленным холестерином и цитокинами [19].
В активированных клетках эти оксидазы способствуют образованию супероксида (О2-). Супероксид легко реагирует с оксидом
азота (NO) с образованием пероксинитрита (ONOO-) – особо
токсичного метаболита, который также укорачивает период
полураспада эндогенного NO. Активные радикалы кислорода,
такие как перекись водорода и ONOO-, быстро окисляют липиды,
которые приобретают атерогенные свойства и обеспечивают
фенотипические изменения, например, пролиферацию гладкомышечных клеток, выделение молекул адгезии и преждевременное старение клеток сосудов [20]. Содержание некоторых
изоформ НАДФ-оксидаз, обнаруживаемых в эндотелиальных и
гладкомышечных клетках сосудов, изменено в местах локализации атеросклеротических бляшек [21].
артериальном русле [17]. Вывод из вышесказанного следующий:
антигипертензивные препараты должны оказывать хотя бы часть
своих позитивных свойств посредством механизмов, не связанных
только лишь с понижением АД. Это спорное заявление будет
более детально обсуждаться в следующих разделах.
Ангиотензин II повышает АД и способствует поражению
органов-мишеней посредством разнообразных механизмов,
включая развитие атеросклероза. Существует прямое влияние
ангиотензина II как вещества, вызывающего вазоконстрикцию на
сократимость и ремоделирование резистивных сосудов, синтез
и выделение альдостерона из коры надпочечников в кровоток,
усиление центральной симпатической иннервации, облегчение
высвобождения катехоламинов из надпочечников и синапсов
периферических симпатических нервов [18, 22, 23]. Альдостерон
повышает чувствительность гладких мышц сосудов к сосудосуживающим агентам, усиливая тем самым действие ангиотензина II
и норэпинефрина [24]. Ангиотензин II способствует гипертрофии
гладкомышечных клеток сосудов и миокарда как прямо – путем
активации рецепторов 1-го типа ангиотензина II (АТ1), так и косвенно – стимулируя высвобождение факторов роста и цитокинов
(например, тромбоцитарный фактор роста, основной фактор
роста фибробластов, инсулиноподобный фактор роста-1, трансформирующий фактор роста-β) и образование их рецепторов
так же, как и моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 и молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1-го типа. Наконец, существует связь между активацией РААС и фибринолизом. Ангиотензин
II индуцирует образование ингибитора активатора плазминогена
1-го типа при стимуляции АТ1 рецепторов эндотелия, тогда как
ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) снижает продукцию
тканевого активатора плазминогена, расщепляя брадикинин –
мощный стимулятор образования и высвобождения эндотелиального плазминогена [25, 26].
ИАПФ и БАР снижают оксидативные реакции в сосудистой
системе, блокируя активацию НАДФ-оксидаз. Таким образом,
подтверждается концепция, что блокаторы РААС могут иметь важные вазопротективные свойства помимо снижения АД [27]. Более
того, существуют данные, показывающие взаимодействие РААС
и дислипидемии: гиперхолестеринемия приводит к нарушению
функции РААС, в особенности нарушается количество и реактивность рецепторов АТ1 в сосудах, к синтезу системных пептидов
ангиотензина II [28, 29]; РААС приводит к стимуляции липогенеза и
накоплению холестерина ЛПНП в стенке артерий [30].
Гуморальные
и метаболические факторы
Кальций
Многие механизмы инициации и поддержания АГ также являются механизмами поражения органов-мишеней, включая коронарные сосуды и миокард. Эти механизмы включают повышенную
активность симпатической нервной системы и ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС); недостаточные содержание
или активность вазодилататоров – например, оксида азота, простациклинов и натрийуретических пептидов; структурные и функциональные отклонения проводимости и резистентности артерии, в частности эндотелиальная дисфункция; повышенное выделение факторов роста и провоспалительных цитокинов в
Ионы кальция (Ca2+) – это основные внутриклеточные медиаторы сокращения гладкомышечных клеток, а также инотропной и
хронотропной функции миокарда. Ca2+ проникает в гладкомышечные клетки сосудов, кардиомиоциты и пейсмейкерные клетки
(клетки-водители ритма) через потенциалзависимые кальциевые
каналы L-типа и T-типа [31]. В гладкомышечных клетках сосудов
потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа (длительно действующие, медленно активирующиеся) пропускают достаточное
количество ионов Ca2+ для инициации сокращения с помощью
внутриклеточного высвобождения Ca2+ из саркоплазматического
7
proCARDIO
№1 (147) / 2011
ретикулума. Однако повышенная внутриклеточная концентрация
Ca2+ способствует развитию атеросклероза [32].
Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (БКК)
связываются с активной точкой α1-субъединицы канала L-типа.
Дигидропиридиновые БКК высокоселективны в отношении тканей
артерий/артериол, включая коронарные артерии, где они и
вызывают вазодилатацию. Недигидропиридиновые БКК, включая
фенилалкиламины (подобные верапамилу) и бензодиазепины
(группа дилтиазема), связываются с различными локусами
α1-субъединицы и менее селективны в отношении гладкомышечных клеток сосудов; они оказывают негативный хронотропный
и дромотропный эффекты на синоатриальную и атриовентрикулярную передачу, а также негативный инотропный эффект –
на кардиомиоциты. У недигидропиридиновых БКК сильнее выражено влияние на атриовентрикулярный узел, чем на синоатриальный, поэтому более вероятна предрасположенность
к атриовентрикулярной блокаде высокой степени в случае назна-
гностический маркер, а дискретные значения этих маркеров
устанавливаются в качестве целевых значений терапии. Ныне
используемое целевое значение АД согласно консенсусу
составляет <140/90 мм рт.ст., а в случае наличия СД или хронического заболевания почек – <130/80 мм рт.ст. [2, 13, 14]. Согласно
данным современных исследований лечение прегипертензии
(АД 120–139/80–89 мм рт.ст.) снижает частоту последующего развития АГ [11]. Анализ результатов внутрисосудистого ультразвукового исследования 274 пациентов с ПКА, проведенного в рамках программы клинического исследования CAMELOT (Comparison
of AMlodipine versus Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis –
Сравнение влияния амлодипина и эналаприла на снижение
частоты тромбозов) [35], показал, что у пациентов с «нормальным» АД согласно определению Седьмого отчета Объединенного
национального комитета по профилактике, выявлению, оценке
и лечению высокого АД [2] (<120/80 мм рт.ст.) объем атеромы
в среднем уменьшается на 4,6 мм3; в случае прегипертензии
чения пациентам с имеющейся патологией атриовентрикулярного узла либо в сочетании с другими препаратами, например
блокаторами β-адренорецепторов, которые угнетают атриовентрикулярный узел. И дигидропиридиновые, и недигидропиридиновые БКК назначаются для лечения АГ и стенокардии.
Антиангинальный эффект БКК основан на уменьшении постнагрузки, т.е. снижении САД, и эффекте вазодилатации коронарных
сосудов, а в случае применения недигидропиридиновых БКК –
и на замедлении частоты сердечных сокращений. БКК особенно
эффективны в лечении стенокардии в результате коронарного
спазма, например, стенокардии Принцметала или холодовой
стенокардии [33].
(120–139/80–89 мм рт.ст.) достоверных изменений у пациентов не
наблюдалось; при АГ (≥140/90 мм рт.ст.) атерома увеличивалась
в среднем на 12,0 мм3. Существует исторически сложившаяся
тенденция к более низким целевым показателям АД, особенно
в случае поражения органов-мишеней. Однако сохраняются
разногласия в отношении конкретных терапевтических целевых
значений АД у пациентов с начинающейся или явной ПКА. С одной
стороны, учитывая принципы патофизиологии, низкие показатели
САД (например <120 мм рт.ст.) способствуют снижению нагрузки
на миокард [2, 36]; с другой – существует мнение, что избыточное
снижение ДАД может нарушить коронарный кровоток.
До настоящего времени не проведено клинических исследований, которые могут дать ответ на вопрос о подходящем
целевом АД для пациентов с латентной или явной ПКА. Суждения
и рекомендации должны основываться на анализе данных больших эпидемиологических исследований, таких, например, как
данные 986 тысяч пациентов, наблюдаемых в течение 12,7 года
по программе Объединенных проспективных исследований,
согласно которым была выявлена выраженная прямо пропорциональная связь между АД и риском сердечно-сосудистой
патологии. В диапазоне уровня 115/75–185/115 мм рт.ст. повышение САД на каждые 20 мм рт.ст. (или ДАД – на каждые 10 мм рт.ст.)
приводит к удвоению риска смерти в результате ИБС или инсульта [5]. Хотя эпидемиологические корреляции не могут быть
использованы для верификации эффективности лечения, они
полезны для определения ожидаемого результата от избранной
терапевтической стратегии. Однако на основании данных исследований, таких как внутрисосудистое ультразвуковое обследование – подисследование по программе CAMELOT [35], целесообразно предположить, что целевое АД у пациентов с повышенным риском развития ПКА должно быть ниже, чем для
пациентов с меньшими показателями риска. В частности, авторы
рекомендуют АД <130/80 мм рт.ст. для пациентов с явной ПКА или
ее эквивалентами (патология сонных артерий, заболевание
периферических артерий, аневризма абдоминального отдела
аорты) и для пациентов группы высокого риска, т.е. при наличии
СД, хронического заболевания почек или Фремингемского показателя 10-летнего риска ≥10%.
Первичная профилактика
патологии коронарных артерий
при артериальной гипертензии
Первичная профилактика
по сравнению со вторичной
ИБС может быть предотвращена либо элиминирована при
достижении «агрессивных» целевых показателей в отношении
основных факторов риска сердечно-сосудистой патологии [2,
34]. Отличия между первичной и вторичной профилактикой относительны, так как основной целью лечения любого пациента
является замедление или элиминация фонового атеросклеротического процесса. Более того, существующие методы лечения
одинаковы как при первичной, так и при вторичной профилактике
патологии сердца. Эффективность лечения оценивается по степени уменьшения замещающей конечной точки (АД) и по способности выбранного режима снижать показатели по клинической
конечной точке (например, ИМ).
Артериальное давление и цели лечения
Общая цель лечения – уменьшить избыточную заболеваемость и снизить смертность. В случае АГ, дислипидемии и сахарного диабета (СД) замещающая конечная точка (АД, уровень
холестерина, уровень глюкозы в крови) устанавливается как диа-
8
Піраміда доказової медицини . Guidelines
По мнению авторов, с помощью Фремингемской шкалы оценки риска с учетом наличия СД или хронического заболевания
почек можно результативно прогнозировать риск ПКА хотя бы у
представителей популяции европеоидной расы среднего возраста. Фремингемская шкала оценки риска – простой прогностический алгоритм, использующий категориальные переменные;
ее также использовали как основу стратификации риска в руководстве Экспертной группы по лечению взрослых Национальной
образовательной программы по проблемам холестерина при
разработке рекомендаций по лечению дислипидемий [15].
Использование простых шкал для оценки риска получило значительную поддержку благодаря Фремингемскому кардиологическому исследованию, в котором изучалась вероятная увеличивающаяся со временем полезность определения целого набора
биомаркеров для прогноза риска развития сердечно-сосудистых
осложнений. Одновременное определение 10 биомаркеров,
а именно: С-реактивного белка высокой чувствительности,
натрийуретического пептида головного мозга, N-терминального
предсердного натрийуретического пептида, альдостерона,
ренина, фибриногена, ингибитора активатора плазминогена
1-го типа, D-димера, гомоцистеина и альбумина в моче, – оказалось немногим лучше прогностической оценки риска, основанной на общепринятых факторах риска сердечно-сосудистой
патологии, таких как возраст, табакокурение, АД, показатели
общего холестерина и холестерина ЛПНП, наличие СД [37].
Коронарная перфузия и кривая J
Множество исследований показали, что снижение САД или
ДАД уменьшало общий риск развития сердечно-сосудистой
патологии. Однако есть мнение, что избыточное снижение ДАД
может негативно влиять на сердце. Практически во всех случаях
снижение САД улучшает функцию сердца и клинический исход,
возможно благодаря уменьшению нагрузки на миокард и соответственно меньшей потребности миокарда в кислороде. С другой стороны, теоретически возможно улучшение клинических
исходов при снижении ДАД только в случае, если показатели
коронарной перфузии не достигают нижних границ нормы коронарной ауторегуляции.
Коронарная ауторегуляция
Кровоток в миокарде осуществляется в период диастолы,
таким образом, ДАД является давлением коронарной перфузии.
Как и в остальном сосудистом русле, коронарный кровоток
имеет свойство ауторегуляции: например, снижение перфузионного давления вызывает коронарную вазодилатацию, поддерживая таким образом приблизительно постоянный кровоток
в коронарных сосудах. Проблема в том, что способность коронарных резистивных сосудов к расширению в ответ на падение
перфузионного давления ограничена, и в случае достижения
максимального расширения дальнейшее снижение коронарного перфузионного давления приведет к снижению коронарного кровотока. При экспериментах на животных моделях (находящиеся в сознании собаки, подключенные к регистрирующей
аппаратуре) показано, что сократительная функция (утолщение
стенки и укорочение субэндокардиального сегмента) поддерживается на достаточном уровне при среднем коронарном
давлении наполнения выше 40 мм рт.ст., что приблизительно соответствует ДАД 30 мм рт.ст. [38]. У собак с гипертрофией ЛЖ
нижняя граница нормы смещается на 15–20 мм рт.ст. выше, но
может быть частично восстановлена при применении ИАПФ
наряду с уменьшением гипертрофии ЛЖ [39]. Эти эксперименты
проводились на собаках с нормальным интрамуральным кровообращением миокарда. Авторы не имеют данных относительно подобных показателей коронарного кровообращения для
человека.
При наличии окклюзионной коронарной патологии гемодинамика усложняется. Значительно выраженная ПКА смещает
выше минимальную границу ауторегуляции. Однако кровоток
в миокарде очень изменчив [40], последствия недостаточности
перфузии миокарда могут быть непредсказуемыми и зависят от
степени напряжения интрамиокардиальных слоев (которое,
в свою очередь, повышается при АГ, но может снизиться при
гипертрофии ЛЖ), влияния антигипертензивных препаратов и,
конечно, тяжести окклюзионной коронарной патологии.
Резерв коронарного кровотока (определяется как разница
между кровотоком в покое и кровотоком через максимально
расширенные коронарные сосуды при любом значении перфузионного давления) уменьшается при гипертрофии ЛЖ или
коронарном атеросклерозе и/или микроангиопатии со снижением функциональных или структурных возможностей коронарных резистивных сосудов к расширению [41]. Это возможное
ухудшение снабжения миокарда кислородом может усугубляться повышением потребности миокарда в кислороде из-за нагрузки, гипертрофии ЛЖ и повышения постнагрузки, т.е. сопротивления выбросу ЛЖ в связи с повышенным САД. Подобная комбинация ухудшения снабжения кислородом и повышенной
потребности тканей в кислороде, особенно при физических
нагрузках, может быть опасной для миокарда, тогда как утилизация миокардом кислорода обычно почти максимальна даже
в состоянии покоя.
Теоретически возможно, что хотя снижение АД улучшает клинические исходы сердечно-сосудистой патологии у пациентов
с АГ, а коронарная перфузия поддерживается выше минимального уровня ауторегуляции кровотока, любое последующее
снижение ДАД ниже минимального уровня ауторегуляции может
ограничить коронарный кровоток, что в условиях повышенной
потребности миокарда в кислороде, например при физической
нагрузке, может привести к повышению частоты осложнений.
Корреляция между ДАД и частотой осложнений, если она будет
доказана, может быть графически отображена кривой типа J.
Основная трудность заключается в том, что мы не имеем данных
относительно уровня ДАД, соответствующего нижней границе
ауторегуляции при интактном коронарном кровотоке в сердце
человека, а также при АГ и ПКА. Необходимо отметить, что
быстрое падение ДАД до низких значений может быть опасным
у пациентов с сочетанием АГ и ПКА, хотя авторы не располагают
данными ни экспериментальных, ни клинических исследований
в пользу этого предположения.
9
proCARDIO
Обзорные исследования
Если учесть, что ауторегуляция кровотока оказалась столь
клинически значимой, можно предвидеть, что между ДАД и ПКА
будет обнаружена корреляция U-типа или J-типа. Логично предположить, что чрезмерно быстрое снижение коронарного перфузионного давления может способствовать развитию коронарных осложнений, тогда как постепенное его снижение предполагает адекватные физиологические или структурные
адаптационные изменения. Есть эпидемиологические данные как
«за», так и «против» возможности существования кривой J-типа.
Первое ретроспективное исследование в 1979 г. показало
5-кратное повышение частоты ИМ среди леченных пациентов
с ДАД (фаза IV по Короткову) <90 мм рт.ст. (фаза V по Короткову
≈80–85 мм рт.ст.) [42]. Это наблюдение было подтверждено последующим мета-анализом в 1987 г. [43] и повторными анализами
данных испытаний Медицинского исследовательского совета
1985 г. по легкой АГ, в которых было обнаружено повышение частоты ИМ у пациентов с ДАД <80 мм рт.ст. [44]. В этих анализах исследователи, используя те же данные, пришли к противоположному
выводу относительно существования кривой типа J [45, 46]. В некоторых отчетах подчеркивалось, что запутанность, нечеткость
переменных, особенно в отношении возраста и сопутствующих
заболеваний, включая сердечную недостаточность (СН) на поздних стадиях, может повлиять на результаты анализов [47–50].
Ни в одном из ретроспективных анализов даже при наличии
возможности не были адекватно проконтролированы взаимодействие сопутствующих патологий, сопровождающихся низким
ДАД, или сложности взаимовлияния таких факторов, как возраст,
ДАД и риск развития сердечно-сосудистой патологии. Данные
факторы позитивно коррелируют у пациентов в возрасте до 50 лет.
В дальнейшем ДАД снижается, а пульсовое давление повышается, тогда как показатель риска развития сердечно-сосудистой
патологии возрастает логарифмически. Несомненно, возраст –
наиболее важный фактор риска развития ПКА; частота фатальных
ишемических осложнений заболеваний сердца возрастает в 64
раза при увеличении возраста с 40 до 80 лет. В то же время, высокое САД, низкое ДАД и высокое пульсовое давление являются
независимыми факторами риска развития ПКА [51, 52]. Таким
образом, процессы старения не могут быть с легкостью обособлены от последствий низкого ДАД или высокого пульсового давления в прогнозе риска развития фатального ИМ, в первую очередь, потому что экспонента отношения «возраст–риск развития
сердечно-сосудистой патологии» больше и более последовательна, чем нелинейные взаимоотношения «возраст–ДАД» либо
«ДАД–риск развития сердечно-сосудистой патологии». Одного
этого фактора уже достаточно для объяснения имеющейся неясности в отношении существования кривой типа J в обзорных
исследованиях. Во Фремингемском кардиологическом исследовании после 12 лет последовательного наблюдения около 7800
участников, исходно не имевших сердечно-сосудистой патологии, было обнаружено статистически достоверное повышение
частоты сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с изолированной систолической гипертензией (давление в период
последовательного наблюдения: САД >140 мм рт. ст., ДАД
10
№1 (147) / 2011
<80 мм рт.ст.) [51]. Эти результаты предполагают, что высокое
пульсовое давление является значительной детерминантой,
определяющей возможность использования повышенных значений ДАД как основного предиктора риска. Фактически, повторный анализ данных Фремингемского исследования показал, что
ДАД целесообразно использовать в качестве предиктора риска
развития сердечно-сосудистой патологии только у пациентов
в возрасте до 50 лет, тогда как повышение САД более значимо
у пациентов пожилого возраста [4].
Возможно, наиболее весомым доказательством того, что
снижение ДАД в результате лечения не повышает риск сердечнососудистой патологии, был мета-анализ данных отдельных пациентов из 7 рандомизированных клинических исследований [52].
Взаимосвязь по кривой J-типа наблюдалась между ДАД и смертностью как у леченных, так и у нелеченных пациентов с АГ. Также
распределение по кривой J-типа отмечено в отношении «несердечно-сосудистой» смертности в группе лечения (но не в группе
нелеченных пациентов). Был сделан вывод, что повышенный риск
у пациентов с низким АД был первично связан не с антигипертензивным лечением, а скорее с плохим состоянием здоровья,
которое и вызвало падение АД.
Клинические исследования
Данные контролируемых исследований не подтвердили
наличие кривой J-типа. В исследование HOT (Hypertension Optimal
Treatment – Оптимальное лечение гипертензии) было включено
приблизительно 19 тысяч пациентов со средним показателем АД
до лечения 170/105 мм рт.ст. Участники были рандомизированы в
3 группы с различным целевым уровнем ДАД, а именно: ≤90, ≤85
и ≤80 мм рт.ст. [53]. К окончанию исследования показатели ДАД
несколько отличались от целевых (средние значения — 85,2; 83,2
и 81,1 мм рт.ст. соответственно), что повлияло на возможность
определения достоверных отличий между группами. Низкое АД
в дальнейшем не меняло частоту осложнений сердечнососудистой патологии, кроме небольшого увеличения показателя смертности у пациентов с ДАД <70 мм рт.ст. [53, 54]. Следует
отметить, что в исследовании HOT подгруппа пациентов с СД
продемонстрировала явный позитивный результат при достижении ДАД <80 мм рт.ст.
В исследовании INVEST (International Verapamil-Trandolapril
Study – Международное исследование верапамила и трандолаприла), включавшем приблизительно 22 тысячи пациентов
с установленной ПКА и АГ, случаи ДАД <70 мм рт.ст. были ассоциированы с повышенным риском ИМ [55]; однако пациенты с
ДАД <70 мм рт.ст. были более старшего возраста и, видимо, чаще
имели в анамнезе ИМ, операции шунтирования и ангиопластики,
СД, СН, новообразования. В исследовании IDNT (Irbesartan
Diabetic Nephropathy Trial – Изучение ирбесартана при диабетической нефропатии), включавшем приблизительно 1600 пациентов с АГ и диабетической нефропатией, частота ИМ была выше
у пациентов с ДАД <80 мм рт.ст. с повышением относительного
риска на 61% на каждые 10 мм рт.ст. снижения ДАД [56]. В этом
исследовании обратная зависимость между ДАД и относительным риском ИМ распространялась на весь диапазон ДАД
Піраміда доказової медицини . Guidelines
от 95 до 55 мм рт.ст. Это не соответствует данным практически
всех более ранних исследований антигипертензивной терапии,
которые показывали четкий кардиопротективный эффект снижения ДАД. В исследовании CAMELOT [57] из 1991 пациента 60%
имели АГ и ангиографически верифицированную ПКА.
Большинство из них уже принимало блокаторы β-адренорецепторов, одна треть – диуретики, а среднее АД на момент включения составило129/77 мм рт.ст. Лечение ИАПФ или БКК снижало
АД дополнительно на 5/2 мм рт.ст. без выявления соотношения
согласно кривой J-типа в группе лечения.
Выводы
Хотя снижение САД связано с улучшением исходов ИБС,
данные о возможности ухудшения исходов патологии сердца
в результате избыточного снижения ДАД (кривая J-типа) непоследовательны. Опыт эпидемиологических и клинических испытаний и поддерживает, и отрицает существование кривой J-типа
для ДАД, но не для САД, что предполагает наличие значимых
факторов-«помех» для интерпретации полученных результатов,
включая погрешность при отборе, наличие сопутствующей патологии и нелинейное взаимодействие факторов возраста, низкого
ДАД и высокого риска сердечно-сосудистой патологии.
Большинство больных с АГ, включая случаи высокого пульсового
давления или явной патологии сердца, не имеют каких-либо проблем в связи со снижением ДАД при назначении стандартных
антигипертензивных средств. Опасения, что коронарная перфузия ограничена порогом ауторегуляции, еще не верифицированы
для людей как с интактными, так и с патологически измененными
коронарными артериями, также ныне не существует рекомендаций по поводу минимального безопасного уровня ДАД у подобных пациентов [58]. Однако несмотря на имеющиеся разногласия по этому вопросу, было бы предусмотрительным и вполне
логичным постепенно снижать АД у пациентов с повышенным ДАД
и окклюзивной ПКА с наличием ИМ в анамнезе. С особой осторожностью следует снижать ДАД <60 мм рт.ст. на фоне СД либо
у пациентов в возрасте старше 60 лет. При возрасте пациентов
младше 60 лет и наличии высокого пульсового давления снижение
САД может вызвать значительное снижение ДАД (<60 мм рт.ст.).
Это должно быть предупреждением клиницистам о необходимости тщательной оценки всех неблагоприятных симптомов, особенно связанных с ишемией миокарда.
Список литературы находится в редакции.
Подготовлено редакцией журнала «Ліки України»
по материалам: Rosendorff C., Black H.R., Cannon C.P.,
Gersh B.J. et al. Treatment of Hypertension in the Prevention
and Management of Ischemic Heart Disease:
A Scientific Statement from the American Heart Association
Council for High Blood Pressure Research and the Councils
on Clinical Cardiology and Epidemiology and Prevent //
Circulation. – 2007. – Vol. 115. – P. 2761–2788.
Продолжение – в следующих номерах
журнала «Ліки України».
11