Взаимодействие NО- и норадренергической систем головного
реклама
Âåñòíèê ÄÂÎ ÐÀÍ. 2006. ¹ 2 Çäîðîâüå ÷åëîâåêà È.Â.ÄÞÉÇÅÍ, Í.Å.ËÀÌÀØ Âçàèìîäåéñòâèå NOè íîðàäðåíåðãè÷åñêîé ñèñòåì ãîëîâíîãî ìîçãà â ìåõàíèçìàõ áîëè è îïèàòíîé àíàëãåçèè  îáçîðå ñóììèðîâàíû ïîñëåäíèå äàííûå î çíà÷åíèè NO- è íîðàäðåíåðãè÷åñêèõ âçàèìîñâÿçåé â ìåõàíèçìàõ áîëè è àíàëãåòè÷åñêîãî äåéñòâèÿ îïèàòîâ. Ïîä÷åðêèâàåòñÿ âàæíàÿ ðîëü ôóíäàìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèé â ýòîé îáëàñòè äëÿ ðàçðàáîòêè ñïîñîáîâ êîððåêöèè áîëè è ëå÷åíèÿ îïèàòíîé çàâèñèìîñòè. Interaction of brain NO- and noradrenergic systems in mechanisms of pain and pharmacological action of opiates. I.V.DYUIZEN, N.E.LAMASH (A.V.Zhirmunsky Institute of Marine Biology, FEB RAS, Vladivostok). In this review recent data on the importance of NO- and noradrenergic interaction in the mechanisms of pain and analgetic action of opiates are discussed. The role of these investigations in elaboration of ways of pain management and drug abuse treatment is emphasized.  áîðüáå ñ áîëüþ îïèîèäíûå àíàëãåòèêè ÿâëÿþòñÿ ñàìûìè ýôôåêòèâíûìè ëåêàðñòâåííûìè ïðåïàðàòàìè. Ê ñîæàëåíèþ, èõ øèðîêîå ïðèìåíåíèå îãðàíè÷åíî â ñâÿçè ñ ôîðìèðîâàíèåì íàðêîòè÷åñêîé çàâèñèìîñòè. Ðàñøèôðîâêà êëåòî÷íûõ è íåéðîìåäèàòîðíûõ ìåõàíèçìîâ äåéñòâèÿ îïèîèäîâ ïîçâîëèò íå òîëüêî óñïåøíî ñïðàâëÿòüñÿ ñ áîëüþ, íî è ýôôåêòèâíî ïðåïÿòñòâîâàòü ðàçâèòèþ îïèéíîé íàðêîìàíèè. Ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ýôôåêòû èñïîëüçóåìûõ â êëèíèêå îïèîèäíûõ àíàëãåòèêîâ îñíîâàíû íà èõ ñïîñîáíîñòè âçàèìîäåéñòâîâàòü ñî ñïåöèôè÷åñêèìè ðåöåïòîðàìè. Àíàëãåòè÷åñêîå äåéñòâèå ýòèõ ïðåïàðàòîâ îïðåäåëÿåòñÿ êàê ïðÿìûì òîðìîçíûì âëèÿíèåì íà ÷óâñòâèòåëüíûå íåéðîíû «áîëåâûõ âîðîò» ñïèííîãî ìîçãà, òàê è îïîñðåäîâàííîé àêòèâàöèåé ýíäîãåííûõ àíòèáîëåâûõ ìåõàíèçìîâ ãîëîâíîãî ìîçãà. Ïðè äëèòåëüíîì ïðèåìå îïèîèäíûõ àíàëüãåòèêîâ â íåðâíûõ êëåòêàõ, íåñóùèõ íà ñâîåé ïîâåðõíîñòè íåéðîðåöåïòîðû îïèàòîâ, èçìåíÿåòñÿ òå÷åíèå ìåòàáîëè÷åñêèõ è òðàíñìèòòåðíî-ðåöåïòîðíûõ ïðîöåññîâ, ÷òî âåäåò ê íàðàñòàíèþ òîëåðàíòíîñòè è ôîðìèðîâàíèþ íàðêîòè÷åñêîé çàâèñèìîñòè. Èçâåñòíî, îäíàêî, ÷òî ôàðìàêîëîãè÷åñêèé ýôôåêò ìîæåò ñîçäàâàòüñÿ ñ ïîìîùüþ âåùåñòâ, íåïîñðåäñòâåííî íå âçàèìîäåéñòâóþùèõ ñ îïèàòíûìè ðåöåïòîðàìè. Ðàçíîðîäíàÿ ãðóïïà òàêèõ ïðåïàðàòîâ îáúåäèíÿåòñÿ ïîä îáùèì íàçâàíèåì áèïîëÿðíûå ìîäóëÿòîðû ôóíêöèè îïèàòîâ, èëè áèïîëÿðíûå àíàëãåòèêè [17]. Ê èõ ÷èñëó îòíîñÿòñÿ àãîíèñòû α2-àäðåíîðåöåïòîðîâ è èìèäàçîëèíîâûõ ðåöåïòîðîâ (êëîíèäèí, ãóàíôàöèí è ýíäîãåííûé àìèí àãìàòèí), àíòàãîíèñòû NMDA-ãëóòàìàòíûõ ðåöåïòîðîâ (ÌÊ-801, èëè äèçîöèëïèí) è èíãèáèòîðû NO-ñèíòàçû. Îáùèì ñâîéñòâîì îïèîèä-ìîäóëèðóþùèõ ñðåäñòâ ÿâëÿåòñÿ ñïîñîáíîñòü ïîòåíöèðîâàòü àíàëãåçèþ (ïîçèòèâíîå äåéñòâèå â îòíîøåíèè àíàëãåòè÷åñêèõ ýôôåêòîâ îïèîèäîâ), à òàêæå ïðåïÿòñòâîâàòü íàÄÞÉÇÅÍ Èíåññà Âàëåðüåâíà – äîêòîð ìåäèöèíñêèõ íàóê, ËÀÌÀØ Íèíà Åâãåíüåâíà – êàíäèäàò áèîëîãè÷åñêèõ íàóê (Èíñòèòóò áèîëîãèè ìîðÿ èì. À.Â.Æèðìóíñêîãî ÄÂÎ ÐÀÍ, Âëàäèâîñòîê). Ðàáîòà ïîääåðæàíà ãðàíòàìè ÄÂÎ ÐÀÍ ¹ 05-III-À-06-040 è Ïðåçèäåíòà ÐÔ ¹ ÌÄ-1376. 2005.4. 70 ðàñòàíèþ òîëåðàíòíîñòè è ýôôåêòèâíî áëîêèðîâàòü âåãåòàòèâíûå è ïîâåäåí÷åñêèå ñèìïòîìû àáñòèíåíòíîãî ñèíäðîìà (íåãàòèâíîå äåéñòâèå â îòíîøåíèè àääèêòèâíûõ ñâîéñòâ îïèîèäîâ). Êðîìå òîãî, êàæäîå èç ýòèõ âåùåñòâ îáëàäàåò ñîáñòâåííîé àíòèáîëåâîé àêòèâíîñòüþ. Îñíîâó ôàðìàêîëîãè÷åñêîãî ýôôåêòà áèïîëÿðíûõ àíàëüãåòèêîâ ñîñòàâëÿþò ýíäîãåííûå ìîðôîõèìè÷åñêèå âçàèìîäåéñòâèÿ íåéðîíîâ, ðàñïîëîæåííûõ íà ðàçíûõ óðîâíÿõ áîëåâîãî àíàëèçàòîðà. Âíóòðè ñèñòåìû ãëóòàìàò–NO–íîðàäðåíàëèí–àãìàòèí êëþ÷åâàÿ ðîëü ïðèíàäëåæèò îáúåìíîìó, íåñèíàïòè÷åñêîìó ìåäèàòîðó – ìîëåêóëå îêñèäà àçîòà, òàê êàê îí ñïîñîáåí äèôôóçíî ðàñïðåäåëÿòüñÿ â íåðâíîé òêàíè è èçìåíÿòü àêòèâíîñòü áîëüøîãî ÷èñëà îêðóæàþùèõ íåéðîíîâ è ñèíàïñîâ ðàçëè÷íîãî ìåäèàòîðíîãî òèïà [22]. Âçàèìîäåéñòâèå NO- è íîðàäðåíåðãè÷åñêèõ ìåõàíèçìîâ ïðè áîëè Ñèñòåìíàÿ ðåàêöèÿ îðãàíèçìà íà áîëü, êàê èçâåñòíî, âêëþ÷àåò ðÿä ôóíêöèîíàëüíûõ êîìïîíåíòîâ, êîòîðûå, ñ îäíîé ñòîðîíû, îïîâåùàþò âûñøèå íåðâíûå öåíòðû î ïðîñòðàíñòâåííî-âðåìåííûõ ïàðàìåòðàõ ïîâðåæäàþùåãî âîçäåéñòâèÿ, à ñ äðóãîé – ôîðìèðóþò ñïåöèôè÷åñêèå àíòèáîëåâûå âëèÿíèÿ, íàöåëåííûå íà îãðàíè÷åíèå ñèëû è ïðîäîëæèòåëüíîñòè íîöèöåïòèâíîãî (áîëåâîãî) ïîòîêà [14]. Ðåçóëüòàòû ìíîãîëåòíèõ èññëåäîâàíèé ðîëè îêñèäà àçîòà (NO) â áîëåâûõ ïðîöåññàõ ñëîæèëèñü â öåëîñòíîå ïðåäñòàâëåíèå î ïðîíîöèöåïòèâíîì çíà÷åíèè ýòîãî ìåäèàòîðà [14]. Ïîä âëèÿíèåì ïîâðåæäàþùèõ ôàêòîðîâ ñèíòåç NO óâåëè÷èâàåòñÿ íà âñåõ óðîâíÿõ öåíòðàëüíîé íåðâíîé ñèñòåìû. Îñîáåííî çíà÷èòåëüíûì èçìåíåíèÿì ïîäâåðãàþòñÿ íîöèöåïòèâíûå íåéðîíû ñïèíàëüíûõ ãàíãëèåâ è çàäíèõ ðîãîâ ñïèííîãî ìîçãà, â êîòîðûõ àêòèâèðóþòñÿ íå òîëüêî êîíñòèòóòèâíûå ôîðìû ñèíòàçû îêñèäà àçîòà (NO-ñèíòàçà, NOS), íî è èíäóöèáåëüíûé òèï ôåðìåíòà, ñïîñîáíûé íåêîíòðîëèðóåìî ãåíåðèðîâàòü îãðîìíîå êîëè÷åñòâî NO. Èíòåíñèâíîñòü ïðîäóêöèè íèòðîêñèäà îïðåäåëÿåòñÿ óðîâíåì ñèíàïòè÷åñêîé àêòèâíîñòè ãëóòàìàòà – îñíîâíîãî ìåäèàòîðà áîëè, ïðè÷åì ñàì NO âûñòóïàåò â ðîëè ìóëüòèïëèêàòîðà ãëóòàìàòåðãè÷åñêîãî ñèãíàëà, îáëåã÷àÿ ðàñïðîñòðàíåíèå àôôåðåíòíîãî íåðâíîãî èìïóëüñà è ñïîñîáñòâóÿ òåì ñàìûì îáîñòðåíèþ è õðîíèçàöèè áîëåâîãî ïðîöåññà. Âëèÿíèå ýíäîãåííîãî îêñèäà àçîòà íà áîëåâóþ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ïîäòâåðæäàåòñÿ òåì, ÷òî èíãèáèòîðû NO-ñèíòàçû è àíòàãîíèñòû ãëóòàìàòíûõ ðåöåïòîðîâ óìåíüøàþò áîëü è ñâÿçàííûå ñ íåé ìåòàáîëè÷åñêèå è âåãåòàòèâíûå ðàññòðîéñòâà [7, 13].  ëèòåðàòóðå âñòðå÷àþòñÿ äàííûå î íåîäíîçíà÷íûõ, çà÷àñòóþ ïàðàäîêñàëüíûõ ýôôåêòàõ âëèÿíèÿ NO-åðãè÷åñêèõ àãåíòîâ íà ïðîòåêàíèå íîöèöåïòèâíûõ ïðîöåññîâ è ëåêàðñòâåííîãî îáåçáîëèâàíèÿ [17]. Ýòè ðåçóëüòàòû ïîëó÷àþòñÿ ïðè äåòàëüíîì èçó÷åíèè âçàèìîäåéñòâèÿ ñèñòåìû NO ñ äðóãèìè íåéðîìåäèàòîðàìè, â ÷àñòíîñòè ñ íîðàäðåíàëèíîì. Çíà÷åíèå ïîñëåäíåãî â áîëåâîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè îïðåäåëÿåòñÿ âûñîêèì óðîâíåì åãî ìåòàáîëèçìà â ñòðóêòóðàõ ãîëîâíîãî ìîçãà, ðàçäðàæåíèå êîòîðûõ âûçûâàåò àíàëãåçèþ [1, 12]. Ýëåêòðè÷åñêàÿ ñòèìóëÿöèÿ öåíòðàëüíûõ íîðàäðåíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ èëè ôàðìàêîëîãè÷åñêàÿ àïïëèêàöèÿ àíàëîãîâ íîðàäðåíàëèíà íà ñïèííîé ìîçã çíà÷èòåëüíî ïîâûøàåò ïîðîã áîëåâîãî âîñïðèÿòèÿ. Ýòî ñâÿçàíî ñ óãíåòåíèåì ñèíàïòè÷åñêîãî âûáðîñà ïðîáîëåâûõ íåéðîìåäèàòîðîâ èç ïåðâè÷íî-÷óâñòâèòåëüíûõ òåðìèíàëåé è ñíèæåíèåì àêòèâíîñòè ñïèíàëüíûõ ïðîåêöèîííûõ íåéðîíîâ [8]. Íàïðîòèâ, ïðèìåíåíèå àäðåíîëèòè÷åñêèõ ñðåäñòâ ïðåïÿòñòâóåò ðàçâèòèþ ýôôåêòîâ ñòèìóëÿöèîííîé àíàëãåçèè, ÷òî óêàçûâàåò íà ñóùåñòâîâàíèå ýíäîãåííîãî íîðàäðåíåðãè÷åñêîãî çâåíà â ñòðóêòóðå àíòèáîëåâûõ ñèñòåì ìîçãà [2]. Îñíîâíûì èñòî÷íèêîì íîðàäðåíàëèíà ÿâëÿþòñÿ êëåòêè ãîëóáîâàòîãî ïÿòíà (locus coeruleus), îáðàçóþùèå â ìîçãå äâóíàïðàâëåííûå ïðîåêöèè. Âîñõîäÿùèå âîëîêíà ðàñïðåäåëÿþòñÿ â ðåãèîíàõ ëèìáè÷åñêîé ñèñòåìû è ó÷àñòâóþò â ðåãóëÿöèè ïðîöåññîâ ýìîöèîíàëüíîãî âîçíàãðàæäåíèÿ è óäîâîëüñòâèÿ [20]. Àêñîíû, íèñõîäÿùèå ê ñïèííîìó ìîçãó, êîíòàêòèðóþò ñ íîöèöåïòèâíûìè êëåòêàìè çàäíèõ ðîãîâ è ìåìáðàíîé ïåðâè÷íî-÷óâñòâèòåëüíûõ âîëîêîí, à òàêæå èííåðâèðóþò ñèìïàòè÷åñêèå ïðåãàíãëèîíàðíûå íåéðîíû. Çà ñ÷åò 71 îäíîâðåìåííîé àêòèâàöèè íîöèöåïòèâíûõ è ñèìïàòè÷åñêèõ öåíòðîâ ñïèííîãî ìîçãà íîðàäðåíåðãè÷åñêèå âîëîêíà îáåñïå÷èâàþò ñîãëàñîâàíèå âåãåòàòèâíûõ è ñîìàòî-ñåíñîðíûõ ðåàêöèé íà áîëü [14].  ðåàëèçàöèþ ïðîòèâîáîëåâûõ ýôôåêòîâ âîâëå÷åíû ïðåèìóùåñòâåííî ñåãìåíòàðíûå α2àäðåíîðåöåïòîðû, êîòîðûå ðàñïîëîæåíû íà ïîâåðõíîñòè íîöèöåïòèâíûõ àôôåðåíòíûõ âîëîêîí [2, 14] è ÿâëÿþòñÿ ìèøåíüþ ôàðìàêîëîãè÷åñêîãî äåéñòâèÿ êëîíèäèíà. Åãî àíàëãåòè÷åñêèå ñâîéñòâà íàèáîëåå ðåëüåôíî ïðîÿâëÿþòñÿ ïðè êóïèðîâàíèè áîëåé õðîíè÷åñêîãî íåéðîãåííîãî õàðàêòåðà – ðàêîâûõ, àðòðèòíûõ, äèàáåòè÷åñêèõ, íåéðîïàòè÷åñêèõ. Íåäàâíî áûëî ïðîäåìîíñòðèðîâàíî, ÷òî óðîâåíü íîðàäðåíåðãè÷åñêîé àíàëãåçèè çàìåòíî âîçðàñòàåò â ïðèñóòñòâèè àãåíòîâ NO [22].  îñíîâå ýòîãî ýôôåêòà ëåæèò â ïåðâóþ î÷åðåäü õèìè÷åñêàÿ ìîäèôèêàöèÿ ìåäèàòîðà, âûñâîáîæäàþùåãîñÿ â ñèíàïòè÷åñêîå ïðîñòðàíñòâî: îêñèä àçîòà è åãî àêòèâíûå ìåòàáîëèòû âçàèìîäåéñòâóþò ñ íîðàäðåíàëèíîì è ïðåâðàùàþò åãî â 6-íèòðî-íîðàäðåíàëèí, êîòîðûé, íå îáëàäàÿ òðîïíîñòüþ ê ñïåöèôè÷åñêèì ðåöåïòîðàì, èíãèáèðóåò ïðîöåññû îáðàòíîãî çàõâàòà ìåäèàòîðà, ïðîäëåâàÿ åãî äåéñòâèå â ñèíàïòè÷åñêîé ùåëè [6]. Äðóãèì ìåõàíèçìîì âçàèìîäåéñòâèÿ ìåäèàòîðîâ ÿâëÿåòñÿ àêòèâàöèÿ ïàðàëëåëüíîãî íåéðîìåòàáîëè÷åñêîãî ïóòè, ïðèâîäÿùàÿ ê íàðàáîòêå àãìàòèíà èç àìèíîêèñëîòû àðãèíèíà, èçâåñòíîé òàêæå êàê ïðåäøåñòâåííèê ñèíòåçà NO. Ðîëü àãìàòèíà â ñèñòåìå áîëåâîãî àíàëèçàòîðà åùå ïðåäñòîèò âûÿñíèòü, îäíàêî èçâåñòíî, ÷òî â ñôåðå åãî äåéñòâèÿ íàõîäÿòñÿ íå òîëüêî ñïåöèôè÷åñêèå âíóòðèêëåòî÷íûå ïðîöåññû â èìèäàçîëèíîâûõ ðåöåïòîðàõ, íî è âëèÿíèå íà α2-àäðåíîðåöåïòîðû. Êàê è α2-àäðåíîìèìåòèêè, îí ãîðàçäî áîëåå ýôôåêòèâåí ïðè õðîíè÷åñêîé áîëè, îñîáåííî â êîìáèíàöèè ñ îïèàòíûì àíàëãåòèêàìè, òîëåðàíòíîñòü ê êîòîðûì çàìåòíî óìåíüøàåòñÿ ïðè ñî÷åòàííîì èñïîëüçîâàíèè ïðåïàðàòîâ [17]. Ñëîæíîñòü è äèíàìè÷íîñòü âçàèìîîòíîøåíèé â ñèñòåìå NO–íîðàäðåíàëèí íå ïîçâîëÿþò äî íàñòîÿùåãî âðåìåíè îäíîçíà÷íî ðåøèòü âîïðîñ î âðåìåííûõ ïàðàìåòðàõ íîðàäðåíåðãè÷åñêîé ðåãóëÿöèè áîëåâîãî ïðîöåññà. Ðÿä àâòîðîâ ïðèäåðæèâàåòñÿ ìíåíèÿ î òîíè÷åñêîì õàðàêòåðå íèñõîäÿùåãî êàòåõîëàìèíåðãè÷åñêîãî êîíòðîëÿ áîëè [12]. Äðóãèå îïèñûâàþò ýêñòðåííîå íîðàäðåíåðãè÷åñêîå òîðìîæåíèå íîöèöåïòèâíîãî ñèãíàëà [19]. Òðåòüè ñ÷èòàþò ïàòîãíîìîíè÷íûì èñïîëüçîâàíèå α2-àäðåíîìèìåòèêîâ ëèøü ïðè õðîíè÷åñêîì òå÷åíèè áîëåâîãî ïðîöåññà, êîãäà ðàçâèâàþòñÿ âòîðè÷íàÿ ãèïåðàëãåçèÿ è àëëîäèíèÿ [5].  ýòîì ñëó÷àå ýôôåêòèâíûå àíàëãåòè÷åñêèå ñâîéñòâà α2-àäðåíîìèìåòèêîâ ðåàëèçóþòñÿ òàêæå çà ñ÷åò óãíåòåíèÿ ïðåãàíãëèîíàðíûõ ñèìïàòè÷åñêèõ íåéðîíîâ, ÷òî ïðåïÿòñòâóåò ðàçâèòèþ ñèìïàòîãåííîãî âîñïàëåíèÿ òêàíåé, íåèçìåííî ñîïðîâîæäàþùåãî äëèòåëüíûå áîëåâûå ïðîöåññû [13].  ýêñïåðèìåíòàõ, âûïîëíåííûõ â íàøåé ëàáîðàòîðèè, áûëè ïîëó÷åíû äàííûå, ïîçâîëÿþùèå ïðåäïîëîæèòü, ÷òî ôóíêöèîíàëüíàÿ âçàèìîñâÿçü ýòèõ ìåäèàòîðîâ ìîæåò ôîðìèðîâàòüñÿ íå òîëüêî â ëîêóñàõ ñèíàïòè÷åñêîãî äåéñòâèÿ íîðàäðåíàëèíà, íî òàêæå â ìåñòàõ åãî ñèíòåçà [3]. Äëÿ èçó÷åíèÿ NO-åðãè÷åñêîé ôóíêöèè íîðàäðåíàëèí-ñèíòåçèðóþùèõ íåéðîíîâ ìû ïðèìåíÿëè ìåòîäû ãèñòîõèìè÷åñêîé äèàãíîñòèêè NADPH-äèàôîðàçû (òîïîãðàôè÷åñêîãî ìàðêåðà ñèíòàçû NO), èììóíîöèòîõèìèþ è èììóíîáëîòòèíã ñ èñïîëüçîâàíèåì ñïåöèôè÷åñêèõ àíòèòåë ê íåéðîíàëüíîé è èíäóöèáåëüíîé NO-ñèíòàçå, à òàêæå îïðåäåëåíèå ìÐÍÊ èíäóöèáåëüíîé NOS. Èññëåäîâàëè ìîçã æèâîòíûõ (êðûñ) ñ ýêñïåðèìåíòàëüíîé ìîäåëüþ îñòðîé âîñïàëèòåëüíîé áîëè è ëþäåé, ïîãèáøèõ âñëåäñòâèå òðàâìàòè÷åñêîãî áîëåâîãî øîêà. Ó ÷åëîâåêà íîðàäðåíåðãè÷åñêèå êëåòêè ãîëóáîâàòîãî ïÿòíà ëåãêî ðàñïîçíàþòñÿ ïî íàëè÷èþ â èõ öèòîïëàçìå ãðàíóë ïèãìåíòà ìåëàíèíà (ðèñ. Á íà âêë.). Îíè íå ýêñïðåññèðóþò NO-ñèíòàçó, î ÷åì ñâèäåòåëüñòâóåò îòñóòñòâèå ãèñòî- è èììóíîöèòîõèìè÷åñêîé àêòèâíîñòè ïðè èñïîëüçîâàíèè ñïåöèôè÷åñêèõ àíòèòåë.  ìîçãå êðûñ ðåãèîí locus coeruleus òàêæå ëèøåí NO-åðãè÷åñêèõ íåðâíûõ êëåòîê (ðèñ. 1À). Ñëåäîâàòåëüíî, â óñëîâèÿõ ôèçèîëîãè÷åñêîé íîðìû NO-ñèíòåçèðóþùàÿ è íîðàäðåíåðãè÷åñêàÿ ôóíêöèè öåíòðàëüíûõ íåéðîíîâ ÿâëÿþòñÿ âçàèìîèñêëþ÷àþùèìè. Èçâåñòíî, îäíàêî, ÷òî, íåñìîòðÿ íà îòñóòñòâèå ñîáñòâåííîãî NÎ, ýòè êëåòêè âåñüìà ÷óâñòâèòåëüíû ê äåéñòâèþ àãåíòîâ, èçìåíÿþùèõ êîíöåíòðàöèþ îêñèäà àçîòà – îíè âîçáóæäàþòñÿ ïðè àïïëèêàöèè äîíîðîâ NO è îòâå÷àþò ñòîéêîé 72 ãèïåðïîëÿðèçàöèåé íà âîçäåéñòâèå èíãèáèòîðîâ NOS [22]. Ýòî ïðåäïîëàãàåò ñóùåñòâîâàíèå â ãîëóáîâàòîì ïÿòíå ýíäîãåííîãî èñòî÷íèêà íèòðîêñèäà, â ðîëè êîòîðîãî, î÷åâèäíî, âûñòóïàþò ïðèõîäÿùèå ñþäà NO-ñîäåðæàùèå íåðâíûå âîëîêíà, êîòîðûå íåèçìåííî ìàðêèðóþòñÿ ïðè ïðîâåäåíèè ãèñòîõèìè÷åñêîé ðåàêöèè.  íîðìå îíè õàðàêòåðèçóþòñÿ êðóïíûì êàëèáðîì íåðâíîãî ñòâîëà è åãî âàðèêîçíûõ óòîëùåíèé è â ãîëóáîâàòîì ïÿòíå ôîðìèðóþò íåæíóþ ñåòü âîêðóã òåë íîðàäðåíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ (ðèñ. 1À, óêàçàíû ñòðåëêàìè). Ïðè äåòàëüíîì àíàëèçå ñåðèéíûõ ñðåçîâ ìîæíî ïðîñëåäèòü, ÷òî NO-ñîäåðæàùèå íåðâíûå âîëîêíà ÿâëÿþòñÿ äåíäðèòàìè íåéðîíîâ ñîñåäíèõ õîëèíåðãè÷åñêèõ ÿäåð ïîêðûøêè.  óñëîâèÿõ áîëåâîãî âîçäåéñòâèÿ â ïåðâóþ î÷åðåäü ìåíÿåòñÿ õàðàêòåð ðàñïðåäåëåíèÿ íèòðîêñèäåðãè÷åñêèõ âîëîêîí â ãîëóáîâàòîì ïÿòíå: ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëüíûì ñîñòîÿíèåì óâåëè÷èâàþòñÿ èõ ïëîòíîñòü è óðîâåíü ãèñòîõèìè÷åñêîé àêòèâíîñòè (ðèñ.  íà âêë., 1Á, óêàçàíû ñòðåëêàìè). Ïîìèìî êðóïíîêàëèáåðíûõ âàðèêîçíûõ ïðîâîäíèêîâ «òåãìåíòàëüíîãî» ïðîèñõîæäåíèÿ ïîÿâëÿþòñÿ ìíîãî÷èñëåííûå òîíêèå âîëîêîíöà èíîãî ìîðôîëîãè÷åñêîãî òèïà, ôîðìèðóþùèå ãóñòîå NO-åðãè÷åñêîå ñïëåòåíèå âîêðóã íîðàäðåíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ. Ýòè âîëîêíà Ðèñ. 1. Íèòðîêñèäåðãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü ãîëóáîâàòîãî ïÿòíà ìîãóò ïðèíàäëåæòü íåéðîíàì çàäíèõ ðî- ìîçãà êðûñ. À – èíòàêòíûå æèâîòíûå, Á – ÷åðåç 6 ÷ ïîñëå ãîâ ñïèííîãî ìîçãà, ñåðîòîíèíåðãè÷åñêèì ýêñïåðèìåíòàëüíîãî áîëåâîãî âîçäåéñòâèÿ (ñòðåëêàìè óêàçàNO-åðãè÷åñêèå âîëîêíà),  – ÷åðåç 4 äíÿ ïîñëå ñïîíòàííåéðîíàì øâà è êëåòêàì öåíòðàëüíîãî ñå- íû íîé îòìåíû ó îïèàò-çàâèñèìûõ æèâîòíûõ (ñòðåëêàìè îòìåðîãî âåùåñòâà ñðåäíåãî ìîçãà [20]. Óêà- ÷åíû íåðâíûå êëåòêè, ñîäåðæàùèå ôåðìåíò ñèíòåçà NO), LC – çàííûå ðåãèîíû, êàê èçâåñòíî, îòâå÷àþò ðåãèîí ãîëóáîâàòîãî ïÿòíà locus coeruleus (îáâåäåí ïóíêòèðíà áîëü àêòèâàöèåé íåéðîíàëüíûõ NO-åð- íîé ëèíèåé), NV-Mes – ñðåäíåìîçãîâîå ÿäðî òðîéíè÷íîãî íåðâà (nucleus nervi trigeminalis mesencephalis), ÄËÒ – äîðñîãè÷åñêèõ ïðîöåññîâ [3], ÷òî ïîäòâåðæäà- ëàòåðàëüíîå ÿäðî ïîêðûøêè (nucleus dorso-lateralis tegmentii). åò èõ ïðè÷àñòíîñòü ê íåéðîõèìè÷åñêèì Ìåòîä íà NADPH-äèàôîðàçó. Ìàñøòàá 50 ìêì èçìåíåíèÿì íåéðîïèëÿ ãîëóáîâàòîãî ïÿòíà.  òî æå âðåìÿ ó æèâîòíûõ ñ ýêñïðèìåíòàëüíî âûçâàííîé îñòðîé áîëüþ è ó ëþäåé, ïîãèáøèõ îò áîëåâîãî øîêà, íîðàäðåíåðãè÷åñêèå íåéðîíû locus coeruleus îñòàþòñÿ ïî-ïðåæíåìó ãèñòî- è èììóíîöèòîõèìè÷åñêè íåàêòèâíûìè. Äàííûå ðåçóëüòàòû äåìîíñòðèðóþò, ÷òî íà îïðåäåëåííîì ýòàïå áîëåâîé ðåàêöèè â íîðàäðåíåðãè÷åñêîì öåíòðå ãîëîâíîãî ìîçãà ôîðìèðóþòñÿ âíóòðåííèå óñëîâèÿ äëÿ àêòèâàöèè ñïåöèôè÷åñêèõ ìåäèàòîðíûõ ïðîöåññîâ, âîâëå÷åííûõ â ìåõàíèçìû íèñõîäÿùåé àíàëãåçèè.  èõ çàïóñêå, ïîìèìî óæå èçâåñòíûõ íåéðîòðàíñìèòòåðíûõ ñèñòåì, ïðèíèìàåò ó÷àñòèå îêñèä àçîòà, âûäåëÿåìûé àôôåðåíòíûìè âîëîêíàìè, ïðèõîäÿùèìè èç äðóãèõ ÿäåð 73 íîöèöåïòèâíîé ñèñòåìû. Âíóòðèêëåòî÷íûì ðåöåïòîðîì NO-åðãè÷åñêèõ âëèÿíèé ÿâëÿåòñÿ ãóàíèëàòöèêëàçà, îáå ñóáúåäèíèöû êîòîðîé îáíàðóæèâàþòñÿ â öèòîïëàçìå êëåòîê ãîëóáîâàòîãî ïÿòíà [15], à äåéñòâèå NO íàïðàâëåíî íà ñåíñèáèëèçàöèþ íîðàäðåíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ ê âîçáóæäàþùåìó âëèÿíèþ ïðîáîëåâûõ ìåäèàòîðîâ [22]. Òàêèì îáðàçîì, âûçâàííàÿ áîëüþ NO-çàâèñèìàÿ àêòèâàöèÿ íîðàäðåíåðãè÷åñêèõ íåéðîíîâ locus coeruleus äîïîëíÿåò è ïîääåðæèâàåò ñèíåðãè÷íûå âçàèìîîòíîøåíèÿ ýòèõ ìåäèàòîðîâ íà óðîâíå ñïèíàëüíûõ áîëåâûõ âîðîò.  äàííîì ñëó÷àå ñàì îêñèä àçîòà, íåñìîòðÿ íà òðàäèöèîííî ïðèïèñûâàåìóþ åìó ðîëü ïðîáîëåâîãî ôàêòîðà, ñïîñîáåí àêòèâèðîâàòü ïðîöåññû ýíäîãåííîé àíòèáîëåâîé çàùèòû. Ýòîò ôàêò èìååò ïðèíöèïèàëüíîå çíà÷åíèå äëÿ ñîçäàíèÿ è êëèíè÷åñêîãî âíåäðåíèÿ íîâûõ ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ ïðåïàðàòîâ íà îñíîâå èíãèáèòîðîâ NO-ñèíòàçû, ïîñêîëüêó èñïîëüçîâàíèå ëþáûõ àíàëãåòè÷åñêèõ ñõåì äîëæíî áûòü ñîãëàñîâàíî ñ òå÷åíèåì ñîáñòâåííûõ, ýíäîãåííûõ, ïðîòèâîáîëåâûõ ìåõàíèçìîâ. Âçàèìîäåéñòâèå NO- è íîðàäðåíåðãè÷åñêèõ ìåõàíèçìîâ ïðè ôîðìèðîâàíèè îïèàòíîé çàâèñèìîñòè Òðàäèöèîííî íåéðîíàì ãîëóáîâàòîãî ïÿòíà ïðèïèñûâàþò öåíòðàëüíóþ ðîëü â ïàòîãåíåçå íàðêîòè÷åñêîé çàâèñèìîñòè. Îñíîâíûå âåãåòîýìîöèîíàëüíûå è êîãíèòèâíûå ïðîÿâëåíèÿ ñèíäðîìà îòìåíû ïðèíÿòî ñâÿçûâàòü ñ ïàòîõèìè÷åñêîé ðåîðãàíèçàöèåé âíóòðèêëåòî÷íûõ ñèãíàëüíûõ êàñêàäîâ èìåííî â ýòèõ êëåòêàõ [15]. Âûçâàííàÿ ïðåïàðàòîì íàëîêñîíîì áëîêàäà îïèàòíûõ ðåöåïòîðîâ íà íîðàäðåíåðãè÷åñêèõ êëåòêàõ ïðèâîäèò ê ðåçêîìó è ìîùíîìó âûáðîñó íîðàäðåíàëèíà, àêòèâàöèè è ó÷àùåíèþ èõ ðàçðÿäíîé àêòèâíîñòè è ïîÿâëåíèþ õàðàêòåðíûõ ïðèçíàêîâ îòìåíû [11, 18, 21]. Çíà÷åíèå íîðàäðåíåðãè÷åñêîé ìåäèàöèè ïîäòâåðæäàåòñÿ âûñîêîé êëèíè÷åñêîé ýôôåêòèâíîñòüþ α2-àäðåíîàãîíèñòà êëîíèäèíà ïðè ëå÷åíèè íåéðîëîãè÷åñêèõ è âåãåòàòèâíûõ ñèìïòîìîâ îïèéíîé íàðêîìàíèè [2].  ìåõàíèçìå íîðàäðåíåðãè÷åñêîãî ãèïåðòîíóñà locus coeruleus ïðè îïèéíîé íàðêîìàíèè îñíîâíóþ ðîëü èãðàþò ãëóòàìàòåðãè÷åñêèå àôôåðåíòíûå ñèãíàëû è ñâÿçàííàÿ ñ íèìè ñèñòåìà ñèíòåçà NO. Êàê îïèñàíî âûøå, íåðâíûå êëåòêè ãîëóáîâàòîãî ïÿòíà íå ñîäåðæàò àïïàðàòà ñèíòåçà îêñèäà àçîòà. Âìåñòå ñ òåì àêòèâíîñòü ìíîãèõ âåãåòàòèâíûõ, ïîâåäåí÷åñêèõ è ïåðöåïòèâíûõ ïðîöåññîâ ðåçêî èçìåíÿåòñÿ ïðè ìèêðîèíúåêöèÿõ äîíîðîâ NO è èíãèáèòîðîâ NO-ñèíòàçû â îáëàñòü ãîëóáîâàòîãî ïÿòíà [4, 7, 22]. Âåñüìà ïðèìå÷àòåëüíî, ÷òî îòìå÷åííûå âîçäåéñòâèÿ îêàçûâàþòñÿ ìàëîðåçóëüòàòèâíûìè ïðè ðàáîòå ñ èíòàêòíûìè æèâîòíûìè, íî èõ ýôôåêò çíà÷èòåëüíî âîçðàñòàåò ó êðûñ, ïðåáûâàþùèõ â ñîñòîÿíèè ìîðôèííîé èíòîêñèêàöèè è ïðè ôîðìèðîâàíèè ñèíäðîìà îòìåíû. Òàê, ôàðìàêîëîãè÷åñêîå âîçáóæäåíèå NMDA-ðåöåïòîðîâ ó îïèàòçàâèñèìûõ æèâîòíûõ [9] èëè ëîêàëüíûå àïïëèêàöèè äîíîðîâ NO [7] àññîöèèðóþòñÿ ñ êëåòî÷íûìè è ñèñòåìíûìè ñèìïòîìàìè àáñòèíåíòíîãî ñèíäðîìà. Íàïðîòèâ, ñîâìåñòíîå ïðèìåíåíèå ìîðôèíà ñ àíòàãîíèñòàìè NMDA-ðåöåïòîðîâ èëè èíãèáèòîðàìè NO-ñèíòàçû ñïîñîáíî íå òîëüêî ïðåäóïðåæäàòü âîçíèêíîâåíèå òîëåðàíòíîñòè, íî è ýôôåêòèâíî îñëàáëÿòü âûðàæåííîñòü ñèíäðîìà îòìåíû [11]. Ó÷èòûâàÿ òîò ôàêò, ÷òî ñàìè íîðàäðåíåðãè÷åñêèå íåéðîíû ãîëóáîâàòîãî ïÿòíà â íîðìå íå ñïîñîáíû ãåíåðèðîâàòü NO, åãî ìîäóëèðóþùèå ýôôåêòû äî íåäàâíåãî âðåìåíè ñâÿçûâàëèñü ñ àêòèâíîñòüþ íåéðîïèëüíîé NO-ñèíòàçû, ëîêàëèçîâàííîé â òîíêîé ñåòè âîëîêîí, îêðóæàþùèõ íîðàäðåíåðãè÷åñêèå íåéðîíû.  íàøèõ èññëåäîâàíèÿõ, âûïîëíåííûõ íà ìàòåðèàëå ãîëîâíîãî ìîçãà ëþäåé, ïîãèáøèõ îò ïåðåäîçèðîâêè îïèàòîâ, âïåðâûå áûëî óñòàíîâëåíî, ÷òî äëèòåëüíûé ïðèåì îïèàòíûõ àíàëãåòèêîâ ìîæåò ñïîñîáñòâîâàòü èçìåíåíèþ NO-åðãè÷åñêèõ ñâîéñòâ íîðàäðåíàëèí-ñèíòåçèðóþùèõ íåéðîíîâ. Ñ ïîìîùüþ ãèñòî- è èììóíîöèòîõèìè÷åñêèõ ìåòîäîâ áûëî ïîêàçàíî, ÷òî â ìîçãå íàðêîìàíîâ ôåðìåíò, îòâåòñòâåííûé çà ïðîäóêöèþ NO, ñîäåðæèò áîëüøèíñòâî íåéðîíîâ lîcus coeruleus. Íàëè÷èå â íèõ êîðè÷íåâîãî ïèãìåíòà ìåëàíèíà îïðåäåëÿåò èõ ïðèíàäëåæíîñòü ê 74 êàòåãîðèè êàòåõîëàìèíåðãè÷åñêèõ, è èìåííî îíè íà íàøèõ ïðåïàðàòàõ õàðàêòåðèçóþòñÿ âûñîêèì óðîâíåì àêòèâíîñòè NADPH-äèàôîðàçû, îêðàøèâàþùåé öèòîïëàçìó íåéðîíîâ â ñèíèé öâåò (ðèñ. íà âêë.). Îáðàçîâàíèå ãèñòîõèìè÷åñêîãî ïðåöèïèòàòà çàìåòíî óâåëè÷èâàåòñÿ è â âîëîêíàõ íåéðîïèëüíîãî ìàòðèêñà ÿäðà. Ïðè ïðîâåäåíèè èììóíîöèòîõèìè÷åñêîãî êàðòèðîâàíèÿ NO-ñèíòàçû â íîðàäðåíåðãè÷åñêèõ êëåòêàõ ìû èäåíòèôèöèðîâàëè èíäóöèáåëüíûé òèï ôåðìåíòà (ðèñ. Ä íà âêë.), â òî âðåìÿ êàê íåéðîíàëüíàÿ è ýíäîòåëèàëüíàÿ èçîôîðìû â ãîëóáîâàòîì ïÿòíå íå ýêñïðåññèðóþòñÿ. Ïîäòâåðæäåíèåì ýòîãî ôàêòà ÿâëÿþòñÿ òàêæå ðåçóëüòàòû áèîõèìè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé òêàíè ìîçãà îïèéíûõ íàðêîìàíîâ, ãäå ìåòîäîì èììóíîáëîòòèíãà è ÏÖÐ-äèàãíîñòèêè ìÐÍÊ èíäóöèáåëüíîé NO-ñèíòàçû áûëà ïîêàçàíà ýêñïðåññèÿ èìåííî èíäóöèáåëüíîãî òèïà ôåðìåíòà (ðèñ. 2). Ñõîäíûå ãèñòîõèìè÷åñêèå èçìåíåíèÿ íàáëþäàþòñÿ â ìîçãå îïèàò-çàâèñèìûõ êðûñ ïîñëå ââåäåíèÿ èì íàëîêñîíà: â ðåãèîíå ãîëóáîâàòîãî ïÿòíà îáíàðóæèâàåòñÿ íåáîëüøàÿ ïîïóëÿöèÿ NADPH-d-ïîçèòèâíûõ íåéðîíîâ (íà ðèñ. 1Â). Õàðàêòåð èõ ðàñïîëîæåíèÿ, òîïîãðàôè÷åñêèå è ìîðôîëîãè÷åñêèå ïðèçíàêè (ìåëêèå ðàçìåðû êëåòî÷íûõ òåë, êðóïíîå ÿäðî â öåíòðå, íåáîëüøîå êîëè÷åñòâî ïåðâè÷íûõ äåíäðèòîâ) ïîçâîëÿþò ñ÷èòàòü ýòè êëåòêè íîðàäðåíåðãè÷åñêèìè.  îòëè÷èå îò ìîçãà ÷åëîâåêà, îíè íå ýêñïðåññèðóþò èíäóöèáåëüíóþ NO-ñèíòàçó, î ÷åì ñâèäåòåëüñòâóþò äàííûå èììóíîõèìè÷åñêîé äèàãíîñòèêè. Íåñìîòðÿ íà çíà÷èòåëüíûé ïðîãðåññ â ðàñøèôðîâêå ìåõàíèçìîâ òîëåðàíòíîñòè è íàðêîòè÷åñêîé çàâèñèìîñòè, ìíîãèå àñïåêòû ýòèõ ïàòîëîãè÷åñêèõ íåéðîàäàïòàöèé îñòàþòñÿ íåÿñíûìè. Ñ÷èòàåòñÿ, ÷òî â èõ â îñíîâå ëåæèò äèñáàëàíñ íåêîòîðûõ âíóòðèêëåòî÷íûõ ñèãíàëüíûõ ìåõàíèçìîâ, ìîëåêóëÿðíûìè èñïîëíèòåëÿìè êîòîðûõ ÿâëÿþòñÿ àäåíèëàòöèêëàçà, Ñà-êàëüìîäóëèíçàâèñèìàÿ ïðîòåèíêèíàçà Ñ, G-áåëêè è äð. [4, 15, 21]. Ðåçóëüòàòû íàñòîÿùåãî èññëåäîâàíèÿ ïîçâîëÿþò äîïîëíèòü ýòîò ïåðå÷åíü ìîëåêóëîé îêñèäà àçîòà. Íåéðîìîäóëÿòîðíûå ñâîéñòâà NO ïîçâîëÿþò åìó, ñ îäíîé ñòîðîíû, óñèëèâàòü äëèòåëüíîñòü è ýôôåêòèâíîñòü ãëóòàìàòåðãè÷åñêîãî âîçáóäèòåëüíîãî ñèãíàëà, îñîáåííî â óñëîâèÿõ èçáûòî÷íîé, íåêîíòðîëèðóåìîé âíåøíèìè ñèãíàëàìè àêòèâíîñòè NO-ñèíòàçû èíäóöèáåëüíîãî òèïà. Ñ äðóãîé ñòîðîíû, äåéñòâèå îêñèäà àçîòà íàïðàâëåíî íà îãðàíè÷åíèå òîðìîçíûõ ðåñóðñîâ ÿäðà çà ñ÷åò äåñåíñèòèçàöèè îïèàòíûõ ðåöåïòîðîâ [18] è óãíåòåíèÿ àêòèâíîñòè ñåðîòîíèíåðãè÷åñêîé è ÃÀÌÊ-åðãè÷åñêîé òîðìîçíîé íåéðîïåðåäà÷è [22]. Èìåþùèåñÿ â ëèòåðàòóðå ôàêòû íå ïîçâîëÿþò ñäåëàòü îêîí÷àòåëüíûõ âûâîäîâ î ïðè÷èíàõ èíäóêöèè NO-ñèíòàçû â íîðàäðåíåðãè÷åñêèõ êëåòêàõ íàðêîìàíîâ. Íåêîòîðûå àâòîðû çíà÷èòåëüíóþ ðîëü â ýòîì ïðîöåññó îòâîäÿò äèñáàëàíñó âîçáóäèòåëüíûõ íåéðîòðàíñìèòòåðíûõ ìåõàíèçìîâ: âûçâàííàÿ îïèàòàìè ñåíñèòèçàöèÿ ïðå- è ïîñòñèíàïòè÷åñêèõ NMDA-ðåöåïòîðîâ ÿâëÿåòñÿ âàæíûì çâåíîì â öåïè âíóòðèêëåòî÷íûõ àäàïòàöèé, âåäóùèõ ê íàðàñòàíèþ èíòåíñèâíîñòè NO-åðãè÷åñêèõ ïðîöåññîâ [16]. Äðóãèå ñ÷èòàþò âåäóùèì ìåõàíèçìîì àêòèâàöèþ îêèñëèòåëüíîãî ñòðåññà è íàðàáîòêó ïðî-âîñïàëèòåëüíûõ öèòîêèíîâ, â ïåðâóþ î÷åðåäü ôàêòîðà íåêðîçà îïóõîëè, ýêñïðåññèÿ êîòîðîãî íàïðÿìóþ ñâÿçàíà ñî ñòèìóëÿöèåé îïèàòíûõ ðåöåïòîðîâ [23]. Äåéñòâèòåëüíî, â ðåãèîíå ãîëóáîâàòîãî ïÿòíà íàðêîìàíîâ çà÷àñòóþ îáíàðóæèâàåòñÿ âûñîêèé óðîâåíü èììóÐèñ. 2. Áèîõèìè÷åñêîå îïðåäåëåíèå èíäóöèáåëüíîé NO-ñèíòàçû ìåòîäîì èììóíîáëîòòèíãà (À) è ÏÖÐ ì-ÐÍÊ i-NOS (Á) â ìîçãå ëþäåé, ïîãèáøèõ îò ïåðåäîçèðîâêè îïèàòîâ. à – ëåñòíèöà ôðàãìåíòîâ ÄÍÊ ñ øàãîì 100 íóêëåîòèäîâ, á – êîíòðîëü, â – ãîëóáîâàòîå ïÿòíî ãîëîâíîãî ìîçãà íàðêîìàíîâ. Äàííûå ïîëó÷åíû ñîâìåñòíî ñ ãåíîìíûì îòäåëåíèåì Êðàåâîãî áþðî ñóäåáíî-ìåäèöèíñêîé ýêñïåðòèçû 75 íîöèòîõèìè÷åñêîé àêòèâíîñòè ýòîãî öèòîêèíà, êîòîðûé íàðàáûâàåòñÿ êàê â íåéðîíàõ (ðèñ. íà âêë. Å), òàê è â îêðóæàþùèõ èõ ãëèàëüãûõ êëåòêàõ (ðèñ. Æ íà âêë.). Ïîëó÷åííûå äàííûå çàñòàâëÿþò ïî-íîâîìó âçãëÿíóòü íà íåéðîõèìè÷åñêèå ïðåäïîñûëêè íàðêîòè÷åñêîé çàâèñèìîñòè è ïðè÷èíó âåãåòàòèâíûõ, êîãíèòèâíûõ è ïîâåäåí÷åñêèõ ðàññòðîéñòâ, ñîïðîâîæäàþùèõ ñèíäðîì îòìåíû. Êëþ÷åâàÿ ðîëü íîðàäðåíåðãè÷åñêîé ìåäèàöèè â ôîðìèðîâàíèè íåéðîíàëüíî-âåãåòàòèâíîãî äèñáàëàíñà ïðè íàðêîìàíèè è âûðàæåííàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ýòèõ ïðîöåññîâ ê âîçäåéñòâèþ èíãèáèòîðîâ NO-ñèíòàçû [4, 10, 11] ïîçâîëÿþò ñ÷èòàòü ýêñïðåññèþ èíäóöèáåëüíîé NOS â íîðàäðåíåðãè÷åñêèõ êëåòêàõ âàæíûì ïàòîãåíåòè÷åñêèì ôàêòîðîì ðàçâèòèÿ îïèéíîé çàâèñèìîñòè. Ïðèìåíèòåëüíî ê îáñóæäàåìîé â íàñòîÿùåé ðàáîòå ïðîáëåìå ðåãóëÿöèè áîëè ýòîò ôàêò èìååò ïðèíöèïèàëüíîå çíà÷åíèå, ïîñêîëüêó ïîçâîëÿåò íàìåòèòü ðåàëüíûå ïóòè ôàðìàêîëîãè÷åñêîé êîððåêöèè òîëåðàíòíîñòè è íàðêîòè÷åñêîé çàâèñèìîñòè, êîòîðûå íåèçáåæíî ñîïðîâîæäàþò ëå÷åíèå õðîíè÷åñêèõ áîëåâûõ ñèíäðîìîâ. ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ 1. Áðàãèí Å.Î. Íåéðîõèìè÷åñêèå ìåõàíèçìû ðåãóëÿöèè áîëåâîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè. Ì.: Èçä-âî Óí-òà äðóæáû íàðîäîâ, 1991. 248 ñ. 2. Âàëüäìàí À.Â., Èãíàòîâ Þ.Ä. Öåíòðàëüíûå ìåõàíèçìû áîëè. Ë.: Íàóêà, 1976. 191 ñ. 3. Äþéçåí È.Â. Çíà÷åíèå îêñèäà àçîòà â ìåõàíèçìàõ ðàçâèòèÿ áîëè: àâòîðåô. äèñ. … ä-ðà ìåä. íàóê. Âëàäèâîñòîê, 2004. 4. Aston-Jones G., Hirata H., Akaoka H. Local opiate withdrawal in locus coeruleus in vivo // Brain Res. 1997.Vol. 765, N 2. P. 331–336. 5. Budai D., Harasawa I., Fields H.L. Midbrain periaqueductal gray (PAG) inhibits nociceptive inputs to sacral dorsal horn nociceptive neurons through alpha2-adrenergic receptors // J. Neurophysiol. 1998. Vol. 80, N 5. P. 2244–2254. 6. Chiari A., Li X.H., Xu Z., Pan H.L., Eisenach J.C. Formation of 6-nitro-norepinephrine from nitric oxide and norepinephrine in the spinal cord and its role in spinal analgesia // Neuroscience. 2000. Vol. 101, N 1, P. 189–196. 7. Desvignes C., Robert F., Vachette C., Chouvet G., Cespuglio R., Renaud B., Lambas-Senas L. Monitoring nitric oxide (NO) in rat locus coeruleus: differential effects of NO synthase inhibitors // Neuroreport. 1998. Vol. 8, N 6. P. 1321–1325. 8. Dumka V.K., Tandan S.K., Raviprakash V., Tripathi H.C. Central noradrenergic and cholinergic modulation of formaldehyde-induced pedal inflammation and nociception in rats // Indian J. Physiol. Pharmacol. 1996. Vol. 40, N 1. P. 41–46. 9. Hall S., Milne B., Jhamandas K. Excitatory action of N-methyl-D-aspartate on the rat locus coeruleus is mediated by nitric oxide: an in vivo voltammetric study // Brain Res. 1998. Vol. 796, N 1–2. P. 176–186. 10. Janero D.R. Nitric oxide (NO)-related pharmaceuticals: contemporary approaches to therapeutic NO modulation // Free Radic. Biol. Med. 2000. Vol. 28, N 10. P. 1495–1506. 11. Leza J.C., Lizasoain I., Cuellar B., Moro M.A., Lorenzo P. Correlation between brain nitric oxide synthase activity and opiate withdrawal // Naunyn Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. 1996. Vol. 353, N 3. P. 349–354. 12. McNally G.P. Pain facilitatory cicuits in the mammalian central nervous system: their bebehavioal significance and role in morfine analgetic tolerance // Neurosci. Biobihav. Rev. 1999. Vol. 23. P. 1059–1078. 13. Millan M.J. Descending control of pain // Prog. Neurobiol. 2002. Vol. 66. P. 355–474. 14. Millan M.J. The induction of pain: an untegrative review // Prog. Neurobiol. 1999. Vol. 57. P. 1–164. 15. Nestler E.J., Aghajanian G.K. Molecular and cellular basis of addiction // Science. 1997. Vol. 278, N 5335. P. 58–63. 16. Singewald N., Philippu A. Release of neurotransmitters in the locus coeruleus // Prog. Neurobiol. 1998. Vol. 56, N 2. P. 237–267. 17. Su R.-B., Li J., Qin B.-Y. A biphasic opioid function midulator: agmatine // Acta Pharmacol. Sin. 2003. Vol. 24, N 7. P. 631–636. 18. Torrecilla M., Pineda J., Ugedo L. NO synthase inhibitors reduce opioid desensitization in rat locus coeruleus neurons in vitro // Neuroreport. 2001. Vol. 12, N 8. P. 1601–1604. 19. Tsuruoka M., Maeda M., Nagasawa I., Inoue T. Spinal pathways mediating coeruleospinal antinociception in the rat // Neurosci. Lett. 2004. Vol. 362, N 3. P. 236–239. 20. Van Bockstaele E.J., Bajic D., Proudfit H., Valentino R.J. Topographic architecture of stress-related pathways targeting the noradrenergic locus coeruleus // Physiol. Behav. 2001. Vol. 73, N 3. P. 273–283. 21. Williams J.T., Christie M.J., Manzoni O. Cellular and synaptic adaptations mediating opioide tolerance // Physiol. Rew. 2001. Vol. 81. P. 299–343. 22. Xu Z.Q., Pieribone V.A., Zhang X., Grillner S., Hokfelt T. A functional role for nitric oxide in locus coeruleus: immunohistochemical and electrophysiological studies // Exp. Brain Res. 1994. Vol. 98, N 1. P. 75–83. 23. Zhan G., Fenik P., Pratico D., Veasey S.C. Inducible Nitric Oxide Synthase in Longterm Intermittent Hypoxia: Hypersomnolence and Brain Injury // Amer. J. Respir. crit. Care Med. 2005. Vol. 171, N 12. P. 1414–1420. 76
