«Острые лейкозы у детей. Апластические анемии»

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО
ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
«СТАВРОПОЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
КАФЕДРА ФАКУЛЬТЕТСКОЙ ПЕДИАТРИИ
«УТВЕРЖДАЮ»
Заведующий кафедрой
доцент_________Л.Я.Климов
МЕТОДИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА
для студентов V курса педиатрического факультета
по разделу «Гематология»
Тема занятия:
«Острые
лейкозы у детей. Апластические
анемии»
Обсуждена на заседании кафедры
факультетской педиатрии
(протокол № 1 от 25.08.2015 г.)
Составили:
доцент кафедры Стременкова И.А.
доцент кафедры Душко С.А.
Ставрополь, 2015
1.Тема: «Острые лейкозы у детей. Апластические анемии»
2. Актуальность темы: В структуре онкопатологии первое место занимают гемобластозы
(52,8%), ведущее место принадлежит лейкозам. Знание данной патологии должно способствовать
ранней диагностике болезни, своевременному обращению детей к гематологу, и тем самым к
более эффективному последующему лечению с меньшим количеством осложнений, лучшему
прогнозу.
3. Учебные и воспитательные цели.
3.1. Общая цель занятия - на основе интеграции предшествующих знаний создать
теоретическую основу к занятию по теме.
3.2. Частные цели занятия - в результате практического занятия изучения дисциплины
студент должен:
ЗНАТЬ:
 факторы, предрасполагающие к развитию лейкозов и апластических анемий у детей;
 механизмы развития анемического и геморрагического синдромов;
 механизм иммунодефицита и особенности течения инфекционного процесса (фебрильной
нейтропении) у больных с данной патологией;
 основные направления в современной терапии.
УМЕТЬ:
 анализировать анамнез течения беременности у матери и анамнез ребенка;
 оценить совокупность клинических данных;
 оценить клинический анализ крови, миелограмму в различные возрастные периоды и
при патологических состояниях;
 оказать помощь при кровотечении с комплексом общих и местных мероприятий по
остановке кровотечения;
 дать правильные рекомендации больному в период ремиссии.
ИМЕТЬ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ: о методике проведения исследований костного мозга (пункция
костного мозга и трепанобиопсия), определения группы крови и резус-фактора согласно
стандартам практических умений, показаниях к переливанию компонентов крови.
ВЛАДЕТЬ:
 медицинской этикой и деонтологией;
 методами общеклинического обследования (сбор анамнеза, осмотр, пальпация, перкуссия,
аускультация);
 интерпретацией результатов лабораторных, инструментальных методов диагностики, в т.ч.
показателями гемограммы, миелограммы, иммунофенотипирования крови и костного мозга;
 алгоритмом развернутого клинического диагноза;
 общими и местными методами остановки кровотечения;
 принципами лечения.
ОБЛАДАТЬ НАБОРОМ КОМПЕТЕНЦИЙ:
 способность к абстрактному мышлению, анализу, синтезу (ОК-1);
 готовность к работе в коллективе, толерантно воспринимать социальные, этнические,
конфессиональные и культурные различия (ОК-8).
 готовность решать стандартные задачи профессиональной деятельности с использованием
информационных, библиографических ресурсов, медико-биологической терминологии,
информационно-коммуникационных технологий и учетом основных требований информационной
безопасности (ОПК-1);
 готовность к ведению медицинской документации (ОПК-6);
 готовность к медицинскому применению лекарственных препаратов и иных веществ и их
комбинаций при решении профессиональных задач (ОПК-8);
 готовность к сбору и анализу жалоб пациента, данных его анамнеза, результатов осмотра,
лабораторных, инструментальных, патолого-анатомических и иных исследований в целях
распознавания состояния или установления факта наличия или отсутствия заболевания (ПК-5);
 способность к определению у пациентов основных патологических состояний, симптомов,
синдромов заболеваний, нозологических форм в соответствии с Международной статистической
классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем (МКБ) (ПК-6);
2
 готовность к просветительской деятельности по устранению факторов риска и формированию
навыков здорового образа жизни (ПК-16);
 участию в проведении научных исследований (ПК-21).
4. Схема интегративных связей с другими дисциплинами:
 Нормальная физиология «Кроветворение».
 Гистология: «Кроветворение».
 Пропедевтика детских болезней «Кровь и кроветворение».
 Общая хирургия «Трансфузия крови и её компонентов. Показания и осложнения»
5. Вопросы для самостоятельной подготовки студентов во внеучебное время:

Понятие острых лейкозов; факторы, влияющие на развитие лейкозов у детей.

Современная классификация лейкозов, согласно морфологическим, фенотипическим и
иммуногистохимическим характеристикам.

Основные клинические синдромы лейкоза и алгоритм диагностики лейкозов у детей.

Современные схемы терапии лейкозов: протоколы лечения и сопроводительной терапии.

Дифференциальная диагностика с апластическими анемиями.
6. Рекомендуемая литература:
Основная:

Шабалов, Н.П. Детские болезни [Текст]:учеб. для вузов: в 2-х т. Т. 1 / Н.П. Шабалов. – 7-е
изд., перераб. и доп. – СПб.: Питер, 2012. – 928 с.

Шабалов, Н.П. Детские болезни [Текст]: учеб. для вузов: в 2-х т. Т. 2 / Н.П. Шабалов. – 7-е
изд., перераб. и доп. – СПб.: Питер, 2012. – 880 с
Дополнительная:
 Детские болезни: учебное пособие с комп. - диском / под ред. А.А. Баранова. 2-е Педиатрия:
нац. рук.: в 2 т. Т. 1. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.- 1024 с.
 Педиатрия: нац. рук.: в 2 т. Т. 2. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.- 1023 с.
 Патология детей старшего возраста. Ч. 2[Текст]: учеб.пособие / В.О. Быков, Э.В. Водовозова,
С.А. Душко, Г.Н. Губарева, И.Г. Кузнецова, Е.В. Кулакова, Л.Н. Леденева, Э.В. Миронова, Т.А.
Попова, И.А. Стременкова, Е.В. Щетинин. – Ставрополь: Изд-во СтГМА, 2011 – 228с.
 Классификация основных заболеваний и синдромов у детей : метод.пособие / В.О. Быков[и
др.]. – 4-е изд. – Ставрополь: Изд-во СтГМА, 2008. – 206 с.
 Справочник педиатра[Текст]/ под ред. В.О. Быкова, А.С. Калмыковой. – 4-е изд., перераб. и
доп. – Ростов н/Д.: Феникс, 2015. – 605 с.
 Справочник педиатра [Текст] / под ред. Н.П. Шабалова. – 2-е изд., перераб. и доп. СПб.: Питер,
2012. – 720 с.
 Кузник, Б.И. Клиническая гематология детского возраста [Текст] : учеб.пособие / Б.И. Кузник,
О.Г. Максимова. – М.: Вузовская книга, 2010. – 496с.
 Детские болезни: учеб. с CD / под ред А.А. Баранова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. – 1008с.
Электронные образовательные ресурсы:

Лабораторные и функциональные исследования в практике педиатра / Р.Р. Кильдиярова.
2012 г. http://www.studmedlib.ru/ru/book/ISBN9785970419588.html

Г.
А.
Самсыгина.
Педиатрия.
Избранные
лекции,
2009
http://www.studmedlib.ru/ru/book/ISBN9785970410905.html

Детские
болезни
/
под
ред.
Р.
Р.
Кильдияровой.
2014
г.
http://www.studmedlib.ru/ru/book/ISBN9785970429488.html
7. Вопросы для самоконтроля:
 Укажите, какие клинические синдромы характерны для данного заболевания;
 Укажите,
какие
дополнительные
методы
обследования
позволяют
поставить
диагноз;
 Укажите, какие характерные изменения имеют место в гемограмме, миелограмме и
трепанобиопсии больного;
 Какие современные методы терапии существуют?
8. Аннотация прилагается и входит в структуру методической разработки
9. Контроль результатов усвоения темы с использованием типовых тестовых
заданий и ситуационных задач по теме занятия .
3
Приложение 1.
Аннотация к теме занятия:
Гемобластозы – злокачественные новообразования, субстратом которых являются клетки
кроветворной ткани (лейкозы, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, гистиоцитарные
опухоли).
Лейкозы
(Л) – злокачественные опухоли системы гемопоэза, характеризующиеся
бесконтрольной пролиферацией кроветворных клеток, шоковый орган – красный костный мозг,
патоморфологический субстрат – бластные клетки.
Эпидемиология. По данным ВОЗ (2000г) в экономически развитых странах злокачественные
новообразования занимают второе место в структуре смертности детей. В структуре
онкопатологии первое место занимают гемобластозы (52,8%), ведущее место принадлежит Л. Л
встречаются с частотой 4-5 случаев на 100 000 детского населения. Среднегодовой показатель
заболеваемости Л в Европе колеблется от 3-5 на 100 000 детского населения.
Пик заболеваемости – «младенческий пик» - лимфобластным Л приходится на возраст от 2-5
лет - 50% заболевших, у 10 -15% заболевание диагностируется в возрасте старше 10лет, а у 1-2 % в
возрасте до года. Пик заболеваемости миелобластным Л приходится на старший возраст.
Мальчики болеют Л чаще, чем девочки 1,4:1 и заметно доминируют в возрасте 3-5 лет, в
дальнейшем заболеваемость имеет примерно одинаковый уровень.
Этиология. Существует несколько подходов к этиологии Л: вирусно-генетическая концепция
(ведущая); мутационно-генетическая концепция, воздействие физических, химических факторов.
Вирусно-генетическая концепция
I. Аспекты вирусной концепции:
1.
У большинства экспериментальных животных, способных болеть Л (птицы, грызуны, куры,
свиньи, крупный рогатый скот, обезьяна-шимпанзе) выделен вирус Л, который назван
онкорновирусом.
2.
В эксперименте на животных доказано, что вирус генетически детерминирован и передается
по вертикали через половые клетки.
3.
Опухолеродные вирусы принадлежат: к 4-м семействам ДНК-содержащих вирусов
(герпесвирус, аденовирус, Коксаки-вирус и т.д.) и к 1-му семейству РНК-содержащих вирусов
(онкорновирус).
4.
Доказано, что онкорновирусы в основном представлены ретровирусами (РНК-содержащие) и
работают при помощи обратной транскриптазы. РНК-содержащий ретровирус взаимодействует с
ДНК-клетки хозяина – шоковым органом - стволовой клеткой или клеткой предшественницей
лимфопоэза или миелопоэза.
5.
Вирусная этиология Л у людей подтверждается верификацией ретровируса человека (HTLV1), вызывающий Т-клеточный Л; ретровируса-HTLV-2 в 1982г.; HTLV-3-4. в 1983-1984 г.г.,
аналогичный вирусу СПИДа. В 2010 г. верифицирован вирус, вызывающий рак шейки матки и
начато вакцинирование.
II. Аспекты генетической концепции:
1.
Лейкоз генетически детерминированное заболевание. Онкогены – клеточные геномы,
передающиеся вертикально антенатально через половые клетки, приводят к первому событию
злокачественного роста – образованию мутантных, трансформированных клеток, которые либо
уничтожаются, либо их рост сдерживается защитными силами организма. Второе событие (вторая
мутация) в измененном клоне клеток возможно только при ослаблении иммунных сил организма
(постнатально). Наиболее вероятным фактором, вызывающим «второе событие» являются
вирусные инфекции.
2.
Генетическая концепция этиологии Л подтверждается наличием генетических нарушений
(синдром Дауна, анемия Фанкони, синдром Луи-Бар и т.д.). Цитогенетическое исследование с
анализом ДНК лейкемических клеток выявляет различные транслокации. В настоящее время
определены 5 хромосомных аббераций при ОЛЛ: t(9;22), t(4;11), t(1;19), t(8;14), t(12;21). Наиболее
значимыми являются t(9;22) и t(4;11). Рассчитаны результаты терапии при наличии каждой
хромосомной абберации, что послужило основанием для стратификации больных на группы риска
и дифференцированному подхода к лечению.
Роль теории спонтанной мутации (мутационно-генетическая концепция) в этиологии Л
заключается в следующем: в определенной хромосоме, в зоне гена, ответственного за
4
пролиферацию и дифференцировку клеточной линии, мутация возникает лишь в условиях
повышенной мутабельности клеток организма.
В этиологии Л традиционно обсуждается роль факторов риска, повышающим вероятность
заболевания: физических (радиация, рентгеновские гамма-лучи); химических факторов,
лекарственных препаратов, канцерогенов (бензидины, пестициды, нитрозосоединения, летучие
органические растворители – бензол, лакокрасочные промышленные яды, курение, алкоголь,
наркотики); условно-токсических и токсических природных элементов: никель, мышьяк и т.д.
Попадая в организм, в малых количествах, указанные факторы оказывают специфическое
канцерогенное действие, снижают активность ДНК- полимеразы, угнетают обмен нуклеиновых
кислот, связываются со специфическими участками гена, вызывают мутацию или активизацию
онкогенов.
Патогенез
Онкорновирусы
Эндо- и экзоканцерогены
Облучение
Слабость контролирующих иммунных сил
Соматическая мутация клеток-предшественниц кроветворной ткани
Нарушение пролиферации клеток с сохранением дифференцировки (моноклональный
доброкачественный опухолевый рост)
Вторичные мутации, связанные с нестабильностью клеточного генома
Нарушение пролиферации и дифференцировки (поликлональный злокачественный опухолевый
рост)
Накопление
критической
массы
опухолевых
клеток
Метастазирование
в органы и ткани,
(гиперпластический
- пролиферативный
синдром)
Угнетение плацдарма нормального
кроветворения в костном мозге
Анемический,
геморрагический,
иммунодефицитный
синдромы
Прогрессия клона
опухолевых клеток
Дизрегуляции
кроветворения,
устойчивость к
лечебным
мероприятиям
Ведущая концепция патогенеза Л – теория «опухолевой прогрессии» (клональная теория).
Условно в патогенезе Л можно выделить следующие этапы:
1. этап повышенной мутабельности нормальных клеток;
2. латентный период;
3. доброкачественную стадию (моноклональная пролиферация);
4. этап независимой прогрессии (злокачественная стадия).
Основные этапы опухолевой прогрессии в патогенезе гемобластозов:
1. При воздействии эндо - и экзоканцерогенов РНК- содержащий онкорновирус, при слабости
контролирующих иммунных сил, устремляется к клетке – мишени - ДНК-содержащей стволовой
клетке (родоначальнице кроветворения). Работая с помощью обратной транскриптазы ретровирус,
5
считывает информацию и вызывает патологическую мутацию стволовой клетки и клеток
предшественниц, изменяя «ген-геном» клетки.
2. Стволовая клетка, подвергающаяся мутации с измененным геном - генотипом,
воспроизводит себе подобные патологические клоны, на первом этапе опухолевой прогрессии
опухоль моноклональная (доброкачественная).
3. Второй этап – поликлональной трансформации (злокачественный). Клоны клеток,
прилежащие к стволовой клетке более дифференцированы и менее злокачественны, клоны клеток
все дальше отстоящие от стволовой, менее дифференцированы и более злокачественны. С каждым
последующим клоном растет нестабильность генетического аппарата клеток (клеточный
полиморфизм, нарушается созревание, возникают атипичные элементы).
4. Пролиферация патологических клеток, идет в режиме геометрической прогрессии,
подчиняясь закону митотического деления клеток. Мутантный клон автономен от каких-либо
регулирующих воздействий организма и достаточно быстро (около 2 месяцев) вытесняет
нормальные гемопоэтические клетки, замещая собой весь гемопоэз с последующим развитием
синдромов: анемический, геморрагический и вторичного иммунодефицита.
А. Майер (1973г.) построив математическую модель пролиферации, вычислил время (от 6
месяцев – 1,5-3 лет), необходимое для выработки из одной патологической клетки целого
лейкемического клона массой 1 кг – более 1000 млрд. клеток (это условный пороговый
критический рубеж манифестации клинических проявлений).
Итак, закономерности опухолевой прогрессии человеческих гемобластозов представлены
рядом правил:
1.
гемобластозы в своем развитии проходят 2 стадии – моноклоновую - доброкачественную и
поликлоновую – злокачественную;
2.
редуцируются (угнетаются) нормальные ростки кроветворения;
3.
происходит смена дифференцированных клеток - бластными, что сопровождается их
качественными изменениями, с каждым последующим клоном растет нестабильность
генетического аппарата;
4.
опухолевые клетки теряют ферментативную специфичность и становятся морфологически и
цитохимически недифференцируемыми – поликлоновая стадия;
5.
экстрамедуллярные метастазы отражают появление новых клонов, имеющих разную
чувствительность к химиопрепаратам;
6.
появление резистентности опухоли к ранее эффективному цитостатическому лечению
означает качественно новый этап ее развития.
Классификация
FAB – классификация Л (создана специалистами Франции, Америки, Великобритании 1976,
1996-1999 г). В ее основе лежат морфологические, цитохимические, иммунологические
(иммунофенотипические) признаки бластных клеток.
По морфологической характеристике:
Острые лейкозы (ОЛ) делятся:
- лимфобластные ОЛЛ (L1, L 2, L3) – 75-85%;
- нелимфобластные (миелобластные) ОнеЛЛ (М0-М7) – 15-20%.
Варианты:
М0 – недифференцируемый;
М1 – миелобластный без созревания;
М2 – миелобластный с созреванием;
М3 – промиелоцитарный;
М4 – миеломонобластный;
М5 – монобластный;
М6 – эритромиелоз;
М7 – мегакариоцитарный.
Хронические лейкозы (ХЛ):
- миелобластный ХЛ;
- лимфобластный ХЛ;
Выделение ОЛ и ХЛ основано на способности опухолевых клеток к дифференцировке
(созреванию). Хронический вариант Л диагностируется, если опухолевая клетка способна к
дифференцировке. Острый вариант Л диагностируется в тех случаях, когда первично
6
мутировавшая гемопоэтическая клетка не способна к дифференцировке, а может лишь
воспроизводить саму себя, степень зрелости ее минимальна.
По иммунофенотипической характеристике: лимфобластные ОЛ делятся на две основные
группы: В и Т линейные (В-клеточные – 70%, Т-клеточные – 20%, недифференцированный - 10%).
В основе деления лежит верификация СД-маркеров (определенный набор рецепторов) на
мембране клеток - предшественниц гемопоэза по данным мультипараметрической проточной
цитометрии.
Нелимфобластные (ОнеЛЛ) - иммунологически определяются по экспрессии 2 и более
миеломоноцитарных маркеров.
Бифенотипические ОЛ – линейная принадлежность регистрируется по лимфоидным и
миелоидным маркерам.
Недифференцированные
Л
диагностируют
при
невозможности
выявить
иммунофенотипические признаки, присущие ни лимфобластному, ни миелобластному лейкозам.
Стадии ОЛ:
начальная стадия (латентный период);
стадия развернутых клинических проявлений;
терминальная стадия;
ремиссия;
бессобытийная выживаемость (5 и более лет) – выздоровление;
рецидивы по сроку: суперранние, ранние, поздние; по опухолевому субстрату:
изолированные, комбинированные.
Начальная стадия – в среднем занимает 3-6 месяцев. В этот период идет нарастание массы
опухоли (107-1010), которая себя не проявляет. Возможны изменения в анализе крови: анемия,
лейкопения с нейтропенией, или лейкоцитоз.
Стадия развернутых клинических проявлений – характеризуется клинической картиной,
характерной для ОЛ. Численность лейкозных клеток в опухоли составляет 1012 клеток.
Ремиссия: полная клинико-гематологическая характеризуется полным отсутствием
клинической симптоматики, количество бластных клеток в костном мозге не более 5%, идет
восстановление 3-х ростов гемопоэза; нормализация показателей крови.
Бессобытийная
выживаемость (выздоровление)
–
состояние полной клиникогематологической ремиссии и отсутствие признаков болезни на протяжении 5 лет.
Рецидив – обусловлен возвратом лейкозного процесса в результате выхода остаточных
лейкозных популяций клеток из-под контролирующего действия терапии.
Рецидивы в зависимости от локализации и распространенности:
1. изолированные: костно-мозговой, нейролейкоз, тестикулярный (лейкемическая
инфильтрация яичек);
2. комбинированные: костно-мозговой + нейролейкоз; костно-мозговой + тестикулярный;
костно-мозговой + нейролейкоз + тестикулярный.
Рецидивы в зависимости от времени возникновения:
1.
суперранние – в течение 18 мес. от момента постановки диагноза;
2.
ранние – от 18 до 30 мес.;
3.
поздние – более 30 мес. от начала заболевания;
Терминальная стадия: характерна неэффективность полихимиотерапии (ПХТ), прогресс Л с
полным истощением нормального кроветворения.
Анамнез, клиника.
Учитывая генетическую детерминированность онкозаболеваний
необходимо изучение генеалогического анамнеза. Генетическая детерминированность
онкозаболеваний уточняется через проведение цитогенетического (молекулярно-генетического)
исследования.
Острая лимфобластная лейкемия (ОЛЛ) – злокачественное заболевание, которое возникает в
результате клональной пролиферации и накопления пула (критической массы) незрелых
лимфоидных клеток.
Основой клинической симптоматики ОЛЛ являются процессы гиперплазии, пролиферации,
бластной трансформации опухолевой ткани.
1. Гиперпластический (пролиферативный) синдром
– обусловлен лейкемической
инфильтрацией бластными клетками лимфатических узлов, печени, селезенки, почек, миокарда,
легких и др. органов.
Варианты гиперпластического синдрома:
7
Лимфаденопатия (регионарная или генерализованная), л/узлы плотные, безболезненные при
пальпации, не спаянные между собой и окружающими тканями; чаще всего увеличиваются л/узлы
заднешейные, переднешейные, подчелюстные, реже – паховые, подмышечные и средостения
(увеличение лимфоузлов средостения нередко протекает с синдромом сдавления: одышка,
синюшность кожи, отечность шеи, набухание и пульсация сосудов);
Язвенно-некротический синдром + гиперплазия миндалин, десен и язвенно-некротические
изменения в полости рта, обусловленные инфильтрацией бластными клетками слизистой
оболочки и подслизистого слоя;
Лейкемиды – это инфильтрация кожи L-клетками в виде красновато-синеватых
папулообразных бляшек. Характерны для миелобластного лейкоза;
Гепатоспленомегалия (наиболее характерна для ОЛЛ).
2. Геморрагический синдром - возникает вследствие редукции мегакариоцитарного ростка
бластными клетками и сопровождается симптоматической тромбоцитопенической пурпурой. Тип
кровоточивости петехиально-экхимозный. Проявляется кожно-геморрагической экзантемой,
энантемой, кровотечениями (носовыми, луночковыми, маточными, почечными, гемотораксом и
т.д.), с нарушением сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза. Наиболее выражен при
миелобластном лейкозе.
3. Анемический синдром с общеанемическим симптомокомплексом – вследствие угнетения редукции эритроцитарного ростка кроветворения – бледность кожи, слизистых оболочек,
систолический шум, тахикардия, слабость, повышенная утомляемость.
4. Костно-суставной синдром – (оссалгии) связан со скоплением лейкемических клеток
поднадкостнично (отслаивая кость от надкостницы) или в костно-мозговых полостях с
разрушением компактного вещества кости, что приводит к остеопорозу кортикального и мозговых
отделов, патологическим переломам, субпериостальным костным образованиям.
5. Синдром иммунодефицита (синдром гнойно-септических наслоений и язвеннонекротических осложнений) - вследствие угнетения лейкемоидной инфильтрацией
гранулоцитарно-моноцитарного ростка. Проявляется пневмониями, фурункулезом, лакунарной
ангиной, плевритами и язвенно-некротическим поражением не только слизистой полости рта,
желудка и кишечника, но и мягких тканей окружающих прямую кишку (парапроктит).
6. Синдром нейролейкемии – неврологическая симптоматика обусловлена прорывом бластных
клеток через гематоэнцефалический барьер с диффузной инфильтрацией ими белого вещества и
оболочек мозга. Имеют место: головная боль, судороги, различные варианты локальной
неврологической симптоматики, тошнота, рвота, головокружение.
7. Интоксикационный – паранеопластический. Генез лихорадки у онкологического больного
обусловлен преобладанием катаболических процессов (лизис бластных клеток) над
анаболическими, с выбросом пирогенных аминов, прежде всего интерлейкина-1. Синдром также
сопровождается: общим дискомфортом, вялостью, адинамией, потерей веса, снижением
работоспособности.
8. Поражение почек, сердца, легких и т.д. – обусловлено лейкемической инфильтрацией,
специфическим воспалением и кровоизлияниями в эти органы.
Острая нелимфобластная лейкемия ОнеЛЛ (OMЛ) – злокачественное заболевание,
возникающее в результате нарушения дифференцировки гемопоэтических клеток на уровне
миелоидных клеток – предшественниц.
Клинические проявления практически не отличаются от таковых при ОЛЛ: отмечаются
интоксикационный, анемический, геморрагический и пролиферативный синдромы; необходимо
отметить особенность течения геморрагического синдрома, который доминирует и часто
осложняется ДВС–синдромом с массивными профузными кровотечениями.
Исследования. Развернутый анализ крови, пункция костного мозга (миелограмма),
цитологическое и цитохимическое исследование мазков костного мозга и периферической крови,
мультипараметрическая проточная цитофлюорометрия клеток костного мозга и периферической
крови с целью уточнения иммунофенотипа лейкемического клона, цитогенетическое
(молекулярно-генетическое) исследование опухолевых лимфобластов, биохимический анализ
крови (протеинограмма, остаточный азот, мочевина, креатинин, билирубин и его фракции, АСТ,
АЛТ, ЩФ, ЛДГ; К, Na, Ca, мочевая кислота), рентгенография грудной клетки в прямой и в правой
боковой проекциях, люмбальная пункция, УЗИ органов брюшной полости, ЭКГ, ЭхоКГ (по
показаниям), ЭЭГ, серологическое (вирусологическое) исследование (ЦМВ, гепатит В и С), КТ
или МРТ, группа крови и резус-фактор, осмотр узких специалистов (по показаниям).
8
Диагноз ОЛ устанавливается на основании данных анамнеза, клиники (см. выше) и комплекса
лабораторных исследований.
Лабораторные исследования
1. Развернутый клинический анализ крови: анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз или
лейкопения, бластемия, «лейкемический провал» - отсутствие переходных форм между бластами и
зрелыми клетками в лейкоцитарной формуле.
2. Миелограмма: содержание бластных клеток от 25% до 100%; пунктат мономорфный,
угнетение
(редукция)
ростков
кроветворения
(гранулоцитарного,
эритроидного,
мегакариоцитарного).
3. Цитологическое исследование мазков костного мозга и периферической крови позволяет
уточнить морфологический вариант лейкоза (ОЛЛ – вариант L1, L2, L3 и ОМЛ – вариант М0 – М7).
4. Цитохимический анализ представлен реакциями:
а). ШИК или PAS реакция (на гликоген) при OЛЛ - положительная и гранулярная; при OMЛ отрицательна, характерна диффузная или диффузно-гранулярная реакция;
б). Реакции на миелопероксидазу, липиды, неспецифическую эстеразу и т.д. при ОЛЛ
отрицательны, при миелобластных вариантах заболевания – положительные.
Наиболее диагностически значимыми в настоящее время являются: реакция на
миелопероксидазу и реакция на специфическую эстеразу, т.е. другие реакции в силу развития
методов проточной мультипараметрической цитометрии свое значение утратили.
5. Мультипараметрическая проточная цитометрия занимает центральное место в
диагностике Л, являясь очень важным и обязательным методом для диагностики различных
вариантов лейкоза, для стратификации на группы риска. Проводится с целью точного определения
иммунофенотипа лейкемического клона. Примерно 20% ОЛЛ имеют Т-клеточное происхождение,
75% происходят из В-клеток-предшественников и 5% имеют более зрелый В-клеточный фенотип
(Беркитт-тип, вариант L3).
6. Цитогенетическое исследование метафаз в лейкемических клетках является также
обязательным методом исследования, необходимым для выявления неслучайных транслокаций,
хромосомных аббераций с анализом ДНК лейкемических клеток с флуоресцентной меткой in siti
(FISH).
7. Молекулярно-генетический анализ – полимеразная цепная реакция (ПЦР) в частности с
обратной транскриптазой для определения неслучайных транслокаций. Является более
дорогостоящим и громоздким методом исследования, чем FISH, но при этом менее надежным, и
может быть рекомендован лишь для крупных исследовательских центров.
8. Исследование ликвора для проведения цитологического исследования. Наличие в ликворе
бластоза, лимфоцитарного цитоза и положительных белковых проб позволяет установить диагноз
нейролейкоза.
9. УЗИ, рентгенография, КТ, МРТ органов грудной клетки и брюшной полости позволяют
определить висцеральную лимфоаденопатию, очаговые изменения паренхиматозных органов.
Итак, ведущими критериями диагноза ОЛЛ являются: обнаружение в пунктате костного мозга
более 25% лейкемических клеток, для которых с помощью мультипараметрической проточной
цитометрии и данных цитохимии доказан один из вариантов лимфоидной дифференцировки
бластных клеток, показано отсутствие активности миелопероксидазы и неспецифической
эстеразы, как ключевых маркеров нелимфоидных клеток-предшественников.
Диагноз нейролейкоза (инициальное поражение ЦНС) ставится на основании наличия
бластных клеток в ликворе и/или наличия парезов черепно-мозговых нервов, не связанных с
другими заболеваниями или повреждениями и/или наличия образования в ЦНС и оболочках по
данным КТ/МРТ.
Дифференциальный диагноз Л следует проводить с:
а) лейкемоидными реакциями при тяжелых бактериальных инфекциях, лекарственной болезни,
отравлениях (отсутствуют пролиферативный синдром и другие синдромы; в анализах крови и
миелограмме отсутствуют маркеры Л);
б) инфекционным мононуклеозом, инфекционным лимфоцитозом (ангина, лихорадка,
гепатоспленомегалия, болезненные при пальпации и увеличенные лимфоузлы). В анализах крови,
миелограмме отсутствуют маркеры Л;
в) апластическими анемиями с тотальным или избирательным поражением гемопоэза
(отсутствует пролиферативный синдром, в анализах крови верифицируется анемия, лейкопения,
гранулоцитопения, тромбоцитопения, как следствие аплазии костного мозга, отсутствует
9
бластемия; в миелограмме бластные клетки в пределах нормы, пунктат полиморфный,
уменьшение % клеточности костного мозга, аплазия тотальная или парциальная).
Во всех сомнительных случаях, требующих проведения дифференциальной диагностики,
показано исследование костного мозга (в некоторых случаях из 3 точек – мультизональное).
Лечение. Задачи лечения: максимально полное уничтожение – эрадикация лейкозного клона
клеток.
Схема лечения:
Обязательные мероприятия: полихимиотерапия, проводимая в рамках терапевтических
программ или протоколов.
Вспомогательное лечение: адекватная сопроводительная и заместительная терапия.
Показания для госпитализации: лечение Л проводится в специализированных стационарах и
отделениях.
Лечение Л осуществляется по унифицированным программам, принятым во всем мире,
которые позволили лейкемию из фатального заболевания (бессобытийная выживаемость 5-10% на
предыдущих схемах лечения) перевести в курабельное для более чем 70% больных детей. В
России используют программы, разработанные ведущими гематологами мира и России:
программа BFM-ALL-95 (Берлин-Франкфурт-Мюнстер), программы ALL-MB-2002 (МоскваБерлин), MLL-Baby-2007 (для детей первого года жизни), ALL-MB-2008 и т.д.
Стратегия лечения предусматривает:
- перед началом терапии проводится рандомизация (стратификация) пациентов с выделением
групп: стандартного, промежуточного и высокого риска, что обуславливает тактику ведения
больного. В группе высокого риска лечение отличается большей интенсивностью.
- расчет дозы препаратов производится на м2 поверхности тела по данным номограммы;
- перед каждым введением химиопрепарата врач-гематолог должен иметь информацию о
содержании лейкоцитов, гранулоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, гемоглобина и уровне общего
билирубина;
- перерасчет площади поверхности тела пациента необходим перед началом каждого
терапевтического элемента;
- введение всех парентеральных химиопрепаратов осуществляется в центральный венозный
катетер (в исключительных случаях в вены тыла кисти);
- при лечении детей до 1 года и детей со значительным дефицитом массы тела, доза
химиопрепаратов должна быть редуцирована в пропорции, определенной терапевтическим
протоколом;
Лечение ОЛЛ осуществляется при помощи комбинаций цитостатических препаратов,
вводимых перорально, внутривенно и интратекально с целью профилактики нейролейкемии при
строгом соблюдении дозы, длительности и времени введения, согласно выбранному
терапевтическому протоколу. Для пациентов промежуточной и высокой группы риска проводится
облучение ЦНС.
Вне зависимости от протокола лечения основными этапами терапии являются:
- индукция – предполагает максимально быстрое сокращение опухолевой массы и достижение
полной ремиссии (уменьшение количества лейкемических клеток на 99 – 99,9%);
- консолидация – закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта, полное уничтожение
лейкемических клеток, оставшихся после индукции;
- реиндукция – повторные курсы индукции на фоне поддерживающей терапии;
- профилактика нейролейкемии – распределяется на все периоды лечения – индукцию,
консолидацию, поддерживающую терапии;
- поддерживающая терапия – продолжение цитостатического воздействия в малых дозах
(начинается с момента достижения ремиссии и продолжается до окончания общей длительности
лечения - 2 года).
Схема лечения больного стандартной группы риска по современному протоколу ALL-МВ-2008
(данный протокол наиболее чаще используется в настоящее время)
Индукция (продолжительность с 1 по 36 день лечения)
2
Дексаметазон – 6 мг/м per os
Цитостатический эффект,
на весь курс лечения
блокирует размножение
или
бластных клеток
Метилпреднизолон – 60 мг/м2
per os на весь курс лечения +
10
Винкристин 1,5 мг/м2 в/в 1 раз Тормозит синтез РНК,
в неделю
+
блокирует митозы клеток
Рубомицин 45 мг/м2 в/в на 8-й
день терапии и на 22-й день – Противоопухолевый
по показаниям +
антибиотик
Интратекальное введение метатрексата + цитозара +
преднизолона 1 раз в неделю №6 в возрастной дозировке
(профилактика нейролейкемии).
Консолидация (состоит из 3-х фаз: S1 – с 7 по 12 неделю, S2 – c 15 по 20 неделю и S3 – с 23
по 28 неделю)
6-меркаптопурин – 50 мг/м2
per os ежедневно +
Блокируют компоненты
Метатрексат – 30 мг/м2 в/м 1
клеточного цикла
раз в неделю
L-аспарагиназа 10000 Ед/м2 Подавляет включение
в/м 1 раз в неделю
нуклеотидов в ДНК
После каждой из фаз проводятся 2-х недельные курсы
реиндукции
Реиндукция (13-14, 21-22, 29-30 недели лечения)
Дексаметазон – 6 мг/м2 per os на весь курс лечения
+
Винкристин 1,5 мг/м2 в/в 1 раз в неделю
+
Интратекальное введение метатрексата + цитозара + преднизолона №3 на 13, 21 и 29 неделях
лечения в возрастной дозировке (профилактика нейролейкемии).
Поддерживающая терапия (начинается с 31-33 недели лечения и продолжается до конца
лечения (2 года)
Представлена курсами полихимиотерапии – (6 недель терапии)
6-меркаптопурин – 50 мг/м2 per
os ежедневно
+
Блокируют компоненты
Метатрексат – 30 мг/м2 в/м 1 раз
клеточного цикла
в неделю
+
Интратекальное введение метатрексата + цитозара +
преднизолона №4 на 37, 45, 53 и 61 неделях лечения в
возрастной дозировке (профилактика нейролейкемии)
Профилактика нейролейкемии. Эндолюмбально вводятся метатрексат + цитозар +
преднизолон в возрастных дозировках в периоды индукции №6, консолидации с курсами
реиндукции №3 и поддерживающей терапии №4 на первом году лечения.
Лечение нейролейкемии. Дети с поражением ЦНС рандомизируются по промежуточной и
высокой группе риска с проведением шести дополнительных люмбальных пункций в период
консолидации (три – на фазе S2 и три - на фазе S3). Дополнительно проводят краниальное
облучение головного мозга в дозе 12-18 Гр. Как и для профилактики эндолюмбально вводится
метотрексат + цитозар + преднизолон (дозирование препаратов проводится соответственно
возрасту ребенка).
Сопроводительная терапия направлена на профилактику синдрома острого лизиса опухоли,
профилактику инфекционных заболеваний и включает посиндромную, инфузионную,
антибактериальную,
микостатическую,
заместительную
гемокомпонентную
терапию
(эритроцитарная масса, тромбомасса, тромбоконцентрат). Для коррекции лейкопении
применяются колониестимулирующие факторы
– граноцит, нейпоген, лейкомакс,
иммуноглобулины.
Декретированные сроки проведения пункций костного мозга: 1-й день протокола – для
верификации диагноза, 15 и 36 дни протокола для подтверждения клинико-лабораторной
ремиссии и перехода к консолидации. В дальнейшем по показаниям.
Критерии полной ремиссии:
- отсутствуют клинические проявления патологического процесса;
- отсутствие бластных клеток в периферической крови;
- содержание бластных клеток в костном мозге на 36 день терапии не превышает 5%;
11
- соотношение гранулоцитарного, эритроидного и мегакариоцитарного ростков приближается к
нормальному.
Принципы терапии ОнеЛЛ практически не отличаются от таковых при ОЛЛ, но имеют совсем
иные протоколы лечения (OML-BFM-2002). Этапы терапии включают индукцию, раннюю и
позднюю интенсификацию, поддерживающую и профилактику нейролейкемии. Лечение ОнеЛЛ
гораздо сложнее и связано с частым возникновением опасных для жизни осложнений.
Особенности лечения рецидива Л. Для оптимизации лечения детей с рецидивом ОЛЛ
разработан протокол ALL-REZ BFM 2002. Полихимиотерапия короткими интенсивными курсами,
между которыми имеются короткие свободные от лечения интервалы, зарекомендовала себя, как
успешная форма индукционной и консолидирующей терапии. Она сопровождается
профилактическим (лечебным) облучением головного мозга и поддерживающей терапии.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при ОЛЛ. Трансплантация костного
мозга показана всем больным высокого риска в 1-й ремиссии и больным с рецидивами ОЛЛ (за
исключением пациентов с поздними изолированными экстрамедуллярными рецидивами) при
условии обнаружения родственного полностью совместимого (HLA-типирование высокого
разрешения) донора.
Абсолютными показаниями к трансплантации костного мозга при ОЛЛ у детей считаются:
1. При первичном ОЛЛ:
- отсутствие ремиссии на 33/36 сутки индукционной терапии;
- транслокация 9;22;
- транслокация 4;11.
2. При возникновении рецидива болезни:
- ранние и очень ранние рецидивы любой локализации;
- поздние изолированные костно-мозговые рецидивы;
- все рецидивы Т-клеточного ОЛЛ.
Осложнения терапии Л:
вторичный цитопенический синдром – анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения;
панкреатопатии, язвенные поражения ЖКТ, токсические и вирусные гепатиты,
геморрагический цистит, поражение кожи (эритема, эрозии) и слизистых оболочек,
нейротоксичность, эндогенный гиперкортицизм – гипергликемия (ожирение, артериальная
гипертензия);
токсические и вирусные миокардиты, кардиопатии;
ДВС-синдром, кровотечения;
инфекционные (бактериальные, вирусные, грибковые) стоматиты, бронхиты, пневмонии,
энтероколиты, сепсис;
синдром острого лизиса опухоли;
энцефалопатии, нейропатии – тошнота, рвота, сонливость, головная боль, нарушение
суточного ритма температуры, нарушение двигательных и тактильных функций.
Течение острого Л носит прогрессирующий характер и зависит от варианта Л, стадии
процесса, возраста ребенка в совокупности клинико-параклинических характеристик заболевания.
Прогноз зависит от варианта Л, пола, возраста. Благоприятный прогноз (шансы на
выздоровление более 80%) – возраст от 2 до 10 лет; дискутабельный у детей первого года жизни и
в пубертатном периоде.
По данным мировой литературы бессобытийная выживаемость (5 лет) при OЛЛ – 70-75%, при
OMЛ –30-40%.
12
Приложение 2.
Тестовые задания
Укажите один правильный ответ
1. К КАКОЙ ГРУППЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ОТНОСЯТСЯ ЛЕЙКОЗЫ:
а) гемобластозов
б) геморрагических диатезов
в) диффузных заболеваний соединительной ткани
г) инфекционно-аллергических заболеваний
д) наследственных заболеваний
2. УКАЖИТЕ ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЙ СУБСТРАТ ЛЕЙКОЗА:
а) ретикулярная инфильтрация костного мозга
б) тельца Жоли
в) клетки Ходжкина
г) бластные клетки
д) клетки Березовского
3. В ЭТИОЛОГИИ ЛЕЙКОЗОВ ВЕДУЩАЯ РОЛЬ ПРИНАДЛЕЖИТ:
а) теории больших и малых лимфоцитов
б) вирусно-генетической теории
в) инфекциооно-аллергической теории
г) теории иммунодефицитного состояния
д) аутоиммунной концепции
Укажите все правильные ответы
4. ВЕДУЩИМИ КЛИНИЧЕСКИМИ СИНДРОМАМИ ЛЕЙКОЗА ЯВЛЯЮТСЯ:
а) анемический синдром
б) желтушный синдром
в) пролиферативный синдром
г) синдром гидроцефалии
д) геморрагический синдром
е) костно-сустаной синдром
Укажите один правильный ответ
5. В ОСНОВЕ ПРОЛИФЕРАТИВНОГО СИНДРОМА ЛЕЙКОЗА ЛЕЖИТ:
а) лейкемоидная инфильтрация органа бластными клетками
б) иммунопатологическое воспаление
в) реактивное увеличение лимфоузлов и паренхиматозных органов
6. ГЕМОГРАММА В ПЕРИОД РАЗВЕРНУТЫХ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ЛЕЙКОЗА
ХАРАКТЕРИЗУЕТСЯ:
а) анемией, тромбоцитопенией, лимфоцитозом
б) анемией с выраженным ретикулоцитозом
в) анемией, тромбоцитозом, лимфопенией
г) анемией, эозинофилией, лейкопенией
д) характерные изменения отсутствуют
7. ФЕНОМЕН «ЛЕЙКЕМИЧЕСКОГО ЗИЯНИЯ» ПРИ ЛЕЙКОЗЕ ХАРАКТЕРИЗУЕТСЯ:
а) увеличением числа лейкоцитов
б) сдвигом лейкоцитарной формулы влево
в) отсутствием в крови лимфоцитов
г) отсутствием промежуточных форм между бластами и гранулоцитами
13
8. МИЕЛОГРАММА ПРИ ЛЕЙКОЗЕ ХАРАКТЕРИЗУЕТСЯ:
а) количеством бластных клеток до 5%
б) количество бластных клеток 60-90%
Укажите все правильные ответы
9. ЭКСТРАМЕДУЛЛЯРНЫЙ РЕЦИДИВ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА ХАРАКТЕРИЗУЕТСЯ
ПОРАЖЕНИЕМ:
а) печени
б) селезенки
в) костного мозга
г) яичек
д) ЦНС
е) легких
10. В ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА ИСПОЛЬЗУЮТСЯ СЛЕДУЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ:
а) винкристин
б) метилпреднизолон
в) интерферон
г) иммуноглобулин
д) 6-меркаптопурин
е) Рубомицин
11. ПРИОБРЕТЕННАЯ АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ ХАРАКТЕРИЗУЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМИ
КЛИНИЧЕСКИМИ ПРОЯВЛЕНИЯМИ:
а) геморрагический синдром
б) гепатоспленомегалия
в) эпителиальный синдром
г) анемический синдром
д) склонность к инфекциям
12. БАЗИСНАЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ АПЛАСТИЧЕСКОЙ АНЕМИИ ВКЛЮЧАЕТ:
а) спленэктомия
б) иммуносупрессивную терапию
в) антитимоцитарный гамма-глобулин
г) ферротерапию
д) кортикостероиды
14
Приложение 3.
Ситуационные задачи
Девочка Д., 10 лет поступила в клинику с жалобами на слабость, тошноту, рвоту,
повышение температуры, боли в ногах, носовое кровотечение.
Из анамнеза известно, что в течение последних 3 месяцев девочка начала быстро уставать,
снизился аппетит. 2 недели назад родители заметили, что ребенок побледнел. Настоящее
ухудшение отмечено 7 дней назад, когда повысилась температура до 39,3С, увеличились
подчелюстные лимфатические узлы. В амбулаторном анализе крови выявлен гиперлейкоцитоз до
200109/л, с подозрением на хронический лейкоз девочка госпитализирована.
При поступлении состояние ребенка тяжелое. Резко выражены симптомы интоксикации.
Кожные покровы и видимые слизистые бледные, на конечностях многочисленные экхимозы.
Пальпируются подчелюстные, шейные лимфатические узлы размерами до 1,5 см, подвижные,
безболезненные; подмышечные, паховые лимфатические узлы до 1,0 см в диаметре. В легких
дыхание везикулярное, в нижних отделах справа ослаблено, хрипы не выслушиваются. Тоны
сердца ясные, ритмичные. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень +4,0 см,
селезенка +3,0 см ниже края реберной дуги. Отмечается ригидность затылочных мышц,
положительный симптом Кернига, болезненность при поколачивании по грудине.
Общий анализ крови: HGB – 86 г/л, RBC – 3,21012/л, PLT – 23,0x109/l, WBC –
208,0109/л, Бласты – 76%, П –1%, С – 4%, Л – 19%, СОЭ – 64 мм/ч.
Миелограмма: костный мозг гиперплазирован, бласты – 96%, нейтрофильный росток –
3%, эритроидный росток – 1%, мегакариоциты – не найдены.
Цитохимическое исследование костного мозга: ШИК-реакция гранулярная в 95%
бластов, реакция на миелопероксидазу и судан отрицательная.
Иммунологическое исследование костного мозга: выявлены маркеры зрелой Т-клетки.
Исследование ликвора: цитоз – 200/3, белок – 960 ммоль/л, реакция Панди +++, бласты –
100%.
Задание:
1. Поставьте диагноз согласно принятой классификации и обоснуйте его.
2. Уточните ведущую концепцию этиологии лейкозов.
3. Назовите основные этапы лечения этого заболевания и современные программы
терапии.
4. Объясните патогенез клинических симптомов, тип кровоточивости.
5. Какие методы исследования необходимо дополнительно провести ребенку?
6. Опишите наиболее часто встречающиеся цитогенетические аномалии при хроническом
миелолейкозе.
7. Когда и где впервые появляются клетки крови во внутриутробном периоде?
15