Дифференцированные в нейральном направлении ИПС клетки

ÓÄÊ 57.085.23 <928>
Äèôôåðåíöèðîâàííûå â íåéðàëüíîì íàïðàâëåíèè ÈÏÑ êëåòêè äîíîðà
ñ Ñèíäðîìîì Äàóíà êàê ìîäåëü áîëåçíè Àëüöãåéìåðà in vitro
1
2
2
À.Ñ. Àðòþõîâ , È.À. Ìó÷êàåâà , Ý.Á. Äàøèíèìàåâ
1
[email protected]
Ìîñêîâñêèé ôèçèêî-òåõíè÷åñêèé èíñòèòóò (ãîñóäàðñòâåííûé óíèâåðñèòåò),
2
Èíñòèòóò áèîëîãèè ðàçâèòèÿ èì. Í.Ê. Êîëüöîâà ÐÀÍ
Ñèíäðîì Äàóíà (ÑÄ) ÿâëÿåòñÿ ãåíîìíîé ïàòîëîãèåé, ïðè êîòîðîé ÷àùå âñåãî êàðèîòèï ñîäåðæèò 47 õðîìîñîì, çà ñ÷åò íàëè÷èÿ ëèøíåé 21-é õðîìîñîìû. Îäíà èç
ôîðì ïàòîëîãèé äàííîãî ñèíäðîìà âûñîêàÿ âåðîÿòíîñòü ðàçâèòèÿ ñ âîçðàñòîì
ñèìïòîìîâ ïðîãðåññèðóþùåãî óìñòâåííîãî ñëàáîóìèÿ, ñõîæåãî ñ áîëåçíüþ Àëüöãåéìåðà. Ðÿä èññëåäîâàòåëåé ñâÿçûâàþò äàííûé ôàêò ñ òåì, ÷òî èìåííî â 21-é
õðîìîñîìå íàõîäèòñÿ ãåí ïðåäøåñòâåííèêà àìèëîèäà (APP), ÷üÿ ïîâûøåííàÿ ýêñïðåññèÿ â èòîãå ìîæåò ïðèâåñòè ê íàðóøåíèþ ìåòàáîëèòè÷åñêèõ ïóòåé àìèëîèäà
è ïîÿâëåíèþ ïàòîëîãèé ãîëîâíîãî ìîçãà ñõîæèõ ñ áîëåçíüþ Àëüöãåéìåðà [1, 2, 3].
Ïîëíàÿ ðàñøèôðîâêà âñåõ ìåõàíèçìîâ íåéðîäåãåíåðàòèâíûõ ïðîöåññîâ ïðè ÑÄ (ñ
âîçìîæíîé âçàèìîñâÿçüþ ñ áîëåçíüþ Àëüöãåéìåðà) äî ñèõ ïîð íå ïðîâåäåíà. Îäíîé
èç ïðîáëåì íà ïóòè èçó÷åíèÿ äàííûõ ïàòîëîãèé, ÿâëÿåòñÿ îòñóòñòâèå êîððåêòíûõ
ìîäåëåé äàííîãî çàáîëåâàíèé in vitro, íà óðîâíå êëåòî÷íûõ êóëüòóð.
Ïðè ïîìîùè ëåíòèâèðóñíîé òðàíñôåêöèè ãåíîâ Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc â êëåòêè
àìíèîòè÷åñêîé æèäêîñòè âçÿòûõ îò äîíîðà ñ ÑÄ, íàìè áûëè ïîëó÷åíû èíäóöèðîâàííûå ïëþðèïîòåíòíûå ñòâîëîâûå (ÈÏÑ) êëåòêè. Ïðè ïîìîùè ðàçëè÷íûõ ìåòîäîâ
(èììóíîöèòîõèìèÿ, öèòîãåíåòèêè, ÎÒ-ÏÖÐ è äð.) ïîäòâåðæäåí ïëþðèïîòåíòíûé
ñòàòóñ âûÿâëåííîé êóëüòóðû êëåòîê. Äàëåå, ïðè ïîìîùè ìåòîäà íàïðàâëåííîé äèôôåðåíöèðîâêè ïîëó÷åíû êóëüòóðû íåéðàëüíûõ êëåòîê äîíîðîâ ñ ÑÄ, ñïîñîáíûå ê
òåðìèíàëüíîé äèôôåðåíöèðîâêå â íåéðîíû è ãëèþ. Ìåòîäîì ÏÖÐ â ðåàëüíîì âðåìåíè ìû ïîêàçàëè óâåëè÷åííóþ ýêñïðåññèþ ãåíà ÀÐÐ â èññëåäóåìûõ êëåòêàõ, ïî
ñðàâíåíèþ ñ íåéðàëüíûìè êëåòêàìè îò çäîðîâûõ äîíîðîâ. Òàêæå ìû ïðîíàáëþäàëè
ïàòîëîãè÷åñêèå èçìåíåíèÿ â íåéðîíàõ, ïîëó÷åííûõ èç êëåòîê ñ ÑÄ, âûðàæàþùèåñÿ â íàêîïëåíèè âíóòðèêëåòî÷íûõ ãðàíóë èçîôîðìû áåòà-àìèëîèäà bA-42. Äàííàÿ
ïàòîëîãè÷åñêàÿ èçîôîðìà áåëêà áåòà-Àìèëîèäà ïðåäðàñïîëîæåíà ê ôîðìèðîâàíèþ
íåðàñòâîðèìûõ ôèáðèëëÿðíûõ áëÿøåê, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ îñíîâíûì ìàðêåðîì ïðè
áîëåçíè Àëüöãåéìåðà [4]. Äàííûé ôàêò, ïî íàøåìó ìíåíèþ, ìîæåò ñâèäåòåëüñòâîâàòü â ïîëüçó òîãî, ÷òî íåéðàëüíûå êëåòêè äîíîðîâ ñ ÑÄ ìîãóò ñëóæèòü õîðîøåé
êëåòî÷íîé ìîäåëüþ ðàííèõ ýòàïîâ áîëåçíè Àëüöãåéìåðà â óñëîâèÿõ in vitro.
Òàêèì îáðàçîì, ÈÏÑ êëåòêè, ïîëó÷åííûå îò ïàöèåíòîâ ñ Ñèíäðîìîì Äàóíà, ìîãóò ñëóæèòü â êà÷åñòâå îñíîâû äëÿ òåñò-ñèñòåì ñêðèíèíãà íîâûõ ëåêàðñòâåííûõ
ñðåäñòâ, íàïðàâëåííûõ íà èíãèáèðîâàíèå ïðîöåññà îáðàçîâàíèÿ áåòà-àìèëîèäíûõ
áëÿøåê, äëÿ ëå÷åíèÿ áîëåçíè Àëüöãåéìåðà.
Ëèòåðàòóðà
1
1.
Lemere C.A., Blusztajn J.K., Yamaguchi H., Wisniewski T., Saido T.C., Selkoe
Sequence of deposition of heterogeneous amyloid beta-peptides and APO E
in Down syndrome: implications for initial events in amyloid plaque formation //
Neurobiol Dis. 1996. V. 3. P. 1632 Feb.
D.J.
2.
Lalowski M., Golabek A., Lemere C.A., Selkoe D.J., Wisniewski H.M., Beavis
The ¾nonamyloidogenic¿ p3 fragment (amyloid
beta17-42) is a major constituent of Down's syndrome cerebellar preamyloid // J.
Biol. Chem. 1996, Dec 27. V. 271. P. 33623-33631.
R.C., Frangione B., Wisniewski T.
2
3.
Webb R.L., Murphy M.P.
β -Secretases, Alzheimer's Disease, and Down Syndrome
// Curr. Gerontol. Geriatr. Res. V. 2012.
4.
Jarrett J.T., Berger E.P., Lansbury P.T.Jr.
The carboxy terminus of the beta
amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: implications for
the pathogenesis of Alzheimer's disease // Biochemistry. 1993, May 11. V. 32. P. 46934697.