ИЗУЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ GSTT1 И GSTM1 У

ÁÞËËÅÒÅÍÜ ÑÎ ÐÀÌÍ, ¹ 1 (111), 2004 ã.
ÓÄÊ 616-006
À.È. Äìèòðèåâà, Â.Â. Íîâèöêèé, Í.Â. Ñåâîñòüÿíîâà, Ì.Á. Ôðåéäèí, Â.Ï. Ïóçûðåâ,
Ñ.À. Êîëîìèåö, Î.Â. ×åðåìèñèíà, Å.Â. Íåðóø, È.À. Òåí
ÈÇÓ×ÅÍÈÅ ÏÎËÈÌÎÐÔÈÇÌÀ ÃÅÍΠGSTT1 È GSTM1 Ó ÁÎËÜÍÛÕ
ÐÀÊÎÌ ËÅÃÊÈÕ
Ñèáèðñêèé ãîñóäàðñòâåííûé ìåäèöèíñêèé óíèâåðñèòåò, Òîìñê
ÃÓ ÍÈÈ îíêîëîãèè ÒÍÖ ÑÎ ÐÀÌÍ
ÃÓ ÍÈÈ ìåäèöèíñêîé ãåíåòèêè
Òîìñêèé îáëàñòíîé îíêîëîãè÷åñêèé äèñïàíñåð
ÄÃÓÏ Ñåâåðñêèé áèîôèçè÷åñêèé íàó÷íûé öåíòð
Ïðîâåäåíî îáñëåäîâàíèå 93 áîëüíûõ ðàêîì ëåãêîãî, 48 ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêèìè íåñïåöèôè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè ëåãêèõ ñ öåëüþ èçó÷åíèÿ ïîëèìîðôíûõ âàðèàíòîâ ãåíîâ ôåðìåíòîâ 2-é ôàçû áèîòðàíñôîðìàöèè êñåíîáèîòèêîâ (GSTT1, GSTM1). Ïîêàçàíî óâåëè÷åíèå ÷àñòîòû íóëåâîãî ãåíîòèïà
ãåíà GSTT1 ó áîëüíûõ ðàêîì ëåãêèõ è ïàöèåíòîâ ñ õðîíè÷åñêèìè íåñïåöèôè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè
ëåãêèõ. Âûÿâëåíà âûñîêàÿ ÷àñòîòà íóëåâîãî ãåíîòèïà ãåíà GSTM1 ó áîëüíûõ ñ õðîíè÷åñêèìè íåñïåöèôè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè ëåãêèõ.
Êëþ÷åâûå ñëîâà: ðàê ëåãêîãî, ãåíû ôåðìåíòû äåòîêñèêàöèè êñåíîáèîòèêîâ
Èíäèâèäóàëüíàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ê êàíöåðîãåííûì âîçäåéñòâèÿì îïðåäåëÿåòñÿ äâóìÿ îñíîâíûìè
ÿâëåíèÿìè: ìíîãîñòàäèéíûì õàðàêòåðîì ïðîöåññà
êàíöåðîãåíåçà è ãåíåòè÷åñêèì ïîëèìîðôèçìîì ôàêòîðîâ, èãðàþùèõ âåäóùóþ ðîëü íà êàæäîì åãî ýòàïå.
Ãåíåòè÷åñêèé ïîëèìîðôèçì, âîâëå÷åííûé â ìåòàáîëèçì êàíöåðîãåíîâ, èññëåäóåòñÿ â êà÷åñòâå âîçìîæíîãî ôàêòîðà ðèñêà âîçíèêíîâåíèÿ ðàçëè÷íûõ îíêîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé, â òîì ÷èñëå è ðàêà ëåãêîãî
(ÐË) [5].
Ãëóòàòèîí-S-òðàíñôåðàçû (GST) – áîëüøàÿ ãðóïïà ôåðìåíòîâ, êîòîðàÿ ïîäðàçäåëÿåòñÿ íà 4 êëàññà: α,
ì, ð, è; îíè íåïîñðåäñòâåííî âîâëå÷åíû âî âòîðóþ
ôàçó áèîòðàíñôîðìàöèè ýíäîãåííûõ è ýêçîãåííûõ
êñåíîáèîòèêîâ. Ãëóòàòèîí-S-òðàíñôåðàçû îáëàäàþò
øèðîêîé ñóáñòðàòíîé ñïåöèôè÷íîñòüþ, ìåòàáîëèçèðóÿ ìíîãèå ñóáñòðàòû [8]. Ôåðìåíòû äåòîêñèêàöèè
èìåþò øèðîêèé èçîôîðìíûé ñïåêòð, ÷òî îïðåäåëÿåòñÿ ïîëèìîðôèçìîì êîäè ðóþùèõ èõ ãåíîâ. Ðàçëè÷èÿ
â ñîñòàâå èçîýíçèìîâ ïðèâîäÿò ê ðàçíîé ñïîñîáíîñòè
ìåòàáîëèçìà ÷óæåðîäíûõ âåùåñòâ ó ðàçíûõ ëþäåé, ÷òî ìîæåò îáóñëîâëèâàòü íåîäèíàêîâóþ ñòå-
ïåíü ïðåäðàñïîëîæåííîñòè ê çàáîëåâàíèÿì, ðàçâèòèå
êîòîðûõ òåñíî ñâÿçàíî ñ ôàêòîðàìè âíåøíåé ñðåäû
[1].
Ïîëèìîðôèçì â ãåíå GSTM1, êîäèðóþùåì ôåðìåíò ãëóòàòèîí-S-òðàíôåðàçó êëàññà µ, õàðàêòåðèçóåòñÿ äåëåöèåé ïî îáåèì àëëåëÿì, êîòîðàÿ ïðèâîäèò ê
ïîëíîìó îòñóòñòâèþ ñèíòåçà áåëêîâîãî ïðîäóêòà, ðåçóëüòàòîì ÷åãî ÿâëÿåòñÿ ãëóáîêîå ïîäàâëåíèå ôóíêöèé ôåðìåíòà. Ïî ëèòåðàòóðíûì ñâåäåíèÿì èìåþòñÿ
ïðîòèâîðå÷èâûå äàííûå îòíîñèòåëüíî àññîöèàöèè
íîëü-ãåíîòèïà GSTM1 ñ ðèñêîì âîçíèêíîâåíèÿ ÐË
[8]. Òàê æå, êàê è â ñëó÷àå ñ GSTM1, îáøèðíàÿ äåëåöèÿ â ñòðóêòóðíîé ÷àñòè ãåíà GSTT1 àññîöèèðóåòñÿ ñ
íèçêîé ýôôåêòèâíîñòüþ äåòîêñèêàöèè ïîòåíöèàëüíûõ êàíöåðîãåíîâ, ÷òî ìîæåò áûòü ñâÿçàíî ñ âûñîêîé
ïðåäðàñïîëîæåííîñòüþ ê ðàêó [9].
Öåëüþ íàñòîÿùåé ðàáîòû ÿâèëîñü èçó÷åíèå ïîëèìîðôíûõ âàðèàíòîâ ãåíîâ ôåðìåíòîâ 2-é ôàçû äåòîêñèêàöèè êñåíîáèîòèêîâ ó áîëüíûõ ðàêîì ëåãêîãî.
Ìåòîäèêà.  íàñòîÿùåé ðàáîòå ïðîâåäåíî ñðàâíèòåëüíîå èçó÷åíèå ïîëèìîðôèçìà ãåíîâ ôåðìåíòîâ
Òàáëèöà
×àñòîòà (â %) íóëåâûõ (0/0) è íåíóëåâûõ (+) ãåíîòèïîâ ãåíîâ GSTT1 è GSTM1 ó áîëüíûõ ðàêîì ëåãêîãî (ÐË),
ëèö ñ õðîíè÷åñêèìè íåñïåöèôè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè ëåãêèõ (ÕÍÇË) è çäîðîâûõ æèòåëåé Òîìñêà
Ãåí
GSTT1
GSTM1
Ãåíîòèï
ÐË, % (n=93)
ÕÍÇË, % (n=48)
Çäîðîâûå, %
(n=100)
p1
ð2
ð3
0/0
40,9
35,4
15,0
0,53
0,0001
0,005
+
59,1
64,6
85,0
0/0
54,8
64,6
43,0
0,26
0,1
0,01
+
45,2
35,4
56,0
Ïðèìå÷àíèå. p1 – äîñòèãíóòûé óðîâåíü çíà÷èìîñòè äëÿ òåñòà χ2 ñîîòâåòñòâåííî äëÿ ñðàâíåíèÿ âûáîðêè ÐË ñ ÕÍÇË; p2 –
äîñòèãíóòûé óðîâåíü çíà÷èìîñòè äëÿ òåñòà χ2 ñîîòâåòñòâåííî äëÿ ñðàâíåíèÿ âûáîðêè ÐË ñî çäîðîâûìè; ð3 – äîñòèãíóòûé
óðîâåíü çíà÷èìîñòè äëÿ òåñòà χ2 ñîîòâåòñòâåííî äëÿ ñðàâíåíèÿ âûáîðêè ÕÍÇË ñî çäîðîâûìè ëèöàìè.
60
ÁÞËËÅÒÅÍÜ ÑÎ ÐÀÌÍ, ¹ 1 (111), 2004 ã.
áèîòðàíñôîðìàöèè ó áîëüíûõ ðàêîì ëåãêîãî, õðîíè÷åñêèìè íåñïåöèôè÷åñêèìè çàáîëåâàíèÿìè ëåãêèõ
(ÕÍÇË) è ó çäîðîâûõ ëèö, æèòåëåé Òîìñêà. Îáñëåäîâàíî 93 áîëüíûõ öåíòðàëüíûì ðàêîì ëåãêîãî (83
ìóæ÷èíû, 10 æåíùèí), êîòîðûå íàõîäèëèñü íà ëå÷åíèè â êëèíèêå ÍÈÈ îíêîëîãèè ÒÍÖ ÑÎ ÐÀÌÍ ãîðîäà Òîìñêà è â Îáëàñòíîì îíêîëîãè÷åñêîì äèñïàíñåðå
Òîìñêà. Ñðåäíèé âîçðàñò ïàöèåíòîâ ñîñòàâèë
56,57±7,96 ëåò. Äèàãíîç ÐË â êàæäîì íàáëþäåíèè
áûë ïîäòâåðæäåí ìîðôîëîãè÷åñêè, ýíäîñêîïè÷åñêè,
ðåíòãåíîëîãè÷åñêè. Ó 82 áîëüíûõ ìîðôîëîãè÷åñêè
âåðèôèöèðîâàí ïëîñêîêëåòî÷íûé ðàê ëåãêîãî. Ïðåîáëàäàëè II (36,6%) è III (49,8%) ñòàäèè çàáîëåâàíèÿ,
(T2-3N0-1M0-1).
Ãðóïïû ñðàâíåíèÿ ñîñòàâèëè 48 áîëüíûõ õðîíè÷åñêèì áðîíõèòîì ñ äèñïëàñòè÷åñêèìè èçìåíåíèÿìè
áðîíõèàëüíîãî ýïèòåëèÿ (äèàãíîç áûë ïîäòâåðæäåí
ìîðôîëîãè÷åñêè è ýíäîñêîïè÷åñêè) è 100 çäîðîâûõ
ìóæ÷èí ñîîòâåòñòâóþùåãî âîçðàñòà áåç áðîíõîëåãî÷íîé ïàòîëîãèè.
Âûäåëåíèå ÄÍÊ èç îáðàçöîâ öåëüíîé êðîâè ïðîâîäèëè ñòàíäàðòíûì ìåòîäîì ñ èñïîëüçîâàíèåì
ôåíîëõëîðîôîðìíîé î÷èñòêè [7]. Îáðàçöû ÄÍÊ áîëüíûõ ÐË è ÕÍÇË áûëè ïðîòèïèðîâàíû ïî ïîëèìîðôèçìó äâóõ ãåíîâ áèîòðàíñôîðìàöèè: GSTT1 è
GSTM1 (êîäèðóþò, ñîîòâåòñòâåííî, ãëóòàòèîí-S-òðàíñôåðàçû θ1 è µ1). Òèïèðîâàíèå îáðàçöîâ ïî
ãåíàì GSTT1 è GSTM1 ïðîâîäèëè ïóòåì ìóëüòèïëåêñíîé ÏÖÐ ñ èñïîëüçîâàíèåì òðåõ ïàð îëèãîíóêëåîòèäíûõ ïðàéìåðîâ, ñïåöèôè÷íûõ ê ó÷àñòêó ãåíà ðåöåïòîðà
ýñòðîãåíîâ
–
ER
–
(F:
5’-caa-gtc-tcc-cct-cac-tcc-cc; R: 5’-gtg-cga-gtg-gctcag-tgt-gt) è ãåíîâ GSTT1 (F: 5’-ggt-cat-tct-gaa-ggccaa-gg; R: 5’-ttt-gtg-gac-tgc-tga-gga-cg) è GSTM1 (F:
5’-tgc-ttc-acg-tgt-tat-gga-ggt-tc; R: 5’-gtt-ggg-ctcaaa-tat-acg-gtg-g) [9]. Ñìåñü äëÿ àìïëèôèêàöèè îáúåìîì 12 ìêë ñîäåðæàëà 100–200 íã ÄÍÊ, 2,5 íÌ
êàæäîãî ïðàéìåðà, 1 ìÌ ñìåñü ÷åòûðåõ dNTP, 1 ìÌ
MgCl2, 0,5 åä./àêò. Taq ÄÍÊ-ïîëèìåðàçû (“Ñèáýíçèì”, Íîâîñèáèðñê) è 10×áóôåð, ïîñòàâëÿåìûé ïðîèçâîäèòåëåì âìåñòå ñ ôåðìåíòîì. Ïðîãðàììà àìïëèôèêàöèè âêëþ÷àëà 5 ìèí ïðåäâàðèòåëüíîé äåíàòóðàöèè ïðè 94°Ñ, ÷åòûðå öèêëà: 94°Ñ – 20 ñ, 65°Ñ – 25 ñ,
72°Ñ – 20 ñ; ÷åòûðå öèêëà: 94°Ñ – 20 ñ, 63°Ñ – 25 ñ,
72°Ñ – 20 ñ; 25 öèêëîâ: 94°Ñ – 20 ñ, 61°Ñ – 25 ñ, 72°Ñ –
20 ñ. Ïðîãðàììó çàâåðøàëà ýëîíãàöèÿ ïðè 72°Ñ â òå÷åíèå 3 ìèí.
Ïðîäóêòû àìïëèôèêàöèè ôðàêöèîíèðîâàëè â
òðåõïðîöåíòíîì àãàðîçíîì ãåëå ñ áðîìèñòûì ýòèäèåì â òå÷åíèå 30 ìèí ïðè íàïðÿæåíèè 130  è âèçóàëèçèðîâàëè â ÓÔ-ñâåòå.
Ãîìîçèãîòíîñòü ïî íóëåâûì àëëåëÿì (0/0) ãåíîâ
GSTT1 è GSTM1 îïðåäåëÿëè ïî îòñóòñòâèþ íà ýëåêòðîôîðåãðàììàõ ôðàãìåíòîâ ðàçìåðîì 131 è 114 ï.í.
ñîîòâåòñòâåííî. Íàëè÷èå ýòèõ ôðàãìåíòîâ ñâèäåòåëüñòâîâàëî î ïðèñóòñòâèè, ïî êðàéíåé ìåðå, îäíîé
íîðìàëüíîé (áåç äåëåöèè) êîïèè ãåíîâ (ãîìî- è ãåòåðîçèãîòû, +/+ è +/0). Ó÷àñòîê ãåíà ER ðàçìåðîì 181
ï.í. èñïîëüçîâàëè â êà÷åñòâå âíóòðåííåãî êîíòðîëÿ
àìïëèôèêàöèè.
Äëÿ ðàñ÷åòîâ èñïîëüçîâàëè ñòàíäàðòíûå àëãîðèòìû áèîìåòðèè, â òîì ÷èñëå ñðàâíåíèå ÷àñòîò ãåíîâ è
ãåíîòèïîâ â ðàçëè÷íûõ ãðóïïàõ áîëüíûõ è çäîðîâûõ
ëèö ñ ïîìîùüþ êðèòåðèÿ χ2 Ïèðñîíà [4].
Ðåçóëüòàòû. Äëÿ ñðàâíèòåëüíîãî àíàëèçà ÷àñòîò
àëëåëåé è ãåíîòèïîâ èññëåäîâàííûõ ãåíîâ ó áîëüíûõ
ÐË â êà÷åñòâå ãðóïï ñðàâíåíèÿ áûëà èñïîëüçîâàíà
âûáîðêà áîëüíûõ ÕÍÇË, à òàêæå çäîðîâûå æèòåëè
Òîìñêà (n=100). Ñðåäíèé âîçðàñò (±SD) áîëüíûõ ÐË
ñîñòàâèë 56,6±1,2; ñðåäíèé âîçðàñò áîëüíûõ ÕÍÇË –
52,3±1,9; ñðåäíèé âîçðàñò çäîðîâûõ èíäèâèäîâ ñîñòàâèë 43,1±1,16. Â âûáîðêå ÐË áûëî 10 æåíùèí è 83
ìóæ÷èíû, â âûáîðêå ÕÍÇË – 13 æåíùèí è 35 ìóæ÷èí, â âûáîðêå çäîðîâûõ æèòåëåé Òîìñêà áûëî 59
ìóæ÷èí è 41 æåíùèíà. ×àñòîòà íóëåâûõ è íåíóëåâûõ
ãåíîòèïîâ ãåíîâ GSTT1 è GSTM1 ïðåäñòàâëåíà ñîîòâåòñòâåííî â òàáë.
 èññëåäîâàííûõ âûáîðêàõ íàèáîëüøàÿ ÷àñòîòà
íóëåâîãî ãåíîòèïà ãåíà GSTT1 îòìå÷åíà ó áîëüíûõ
ÐË, ïðè ýòîì ðàçëè÷èÿ ìåæäó ÐË è çäîðîâûìè ëèöàìè ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìû (p=0,0001). Âûáîðêà áîëüíûõ ÕÍÇË ïî ýòîé ÷àñòîòå çàíèìàåò ïðîìåæóòî÷íîå ïîëîæåíèå ìåæäó áîëüíûìè ÐË è çäîðîâûìè æèòåëÿìè Òîìñêà, à òàêæå äîñòîâåðíî ïðåâûøàåò ÷àñòîòó â êîíòðîëüíîé ãðóïïå (ð=0,005). Ðàçëè÷èÿ ìåæäó
âûáîðêàìè ÐË è ÕÍÇË ñòàòèñòè÷åñêè íå çíà÷èìû,
âîçìîæíî, â ñèëó íå- áîëüøîãî îáúåìà âûáîðêè. Òàêèì îáðàçîì, ìîæíî ñäåëàòü ïðåäâàðèòåëüíûé âûâîä
î òîì, ÷òî íóëåâîé ãåíîòèï ãåíà GSTT1 íå ÿâëÿåòñÿ
ñïåöèôè÷åñêèì ïðåäðàñïîëàãàþùèì ôàêòîðîì
èìåííî ÐË, íî ìîæåò èìåòü îòíîøåíèå è ê äðóãèì ëåãî÷íûì çàáîëåâàíèÿì íåîíêîëîãè÷åñêîãî ãåíåçà. ×àñòîòà ãîìîçèãîò ïî íóëåâîìó àëëåëþ GSTM1 â êîíòðîëüíîé ãðóïïå ñîîòâåòñòâîâàëà òàêîâîé â ïîïóëÿöèè Ñåâåðî-Çàïàäíîãî ðåãèîíà Ðîññèè (42,2%) [2, 3] è
ñîñòàâèëà 43,0%. Ñðàâíèòåëüíûé àíàëèç ÷àñòîòû íóëåâûõ ãåíîòèïîâ GSTM1 ó áîëüíûõ ðàêîì ëåãêîãî ñ
ïîêàçàòåëÿìè áîëüíûõ ÕÍÇË è çäîðîâûõ íå âûÿâèë
äîñòîâåðíûõ ðàçëè÷èé. Ïðè ýòîì â ãðóïïå áîëüíûõ
ÕÍÇË íóëåâîé ãåíîòèï GSTM1 ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìî ïðåâûøàë êîíòðîëüíûå çíà÷åíèÿ (ð=0,01).
 ðåçóëüòàòå èññëåäîâàíèÿ óñòàíîâëåíû àññîöèàöèè õðîíè÷åñêèõ íåñïåöèôè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé ëåãêèõ ñ êîìïëåêñîì íóëåâûõ àëëåëåé ãåíîâ GSTM1 è
GSTT1. Ïîëó÷åííûå íàìè äàííûå óêàçûâàþò íà íàëè÷èå ñâÿçè íóëåâîãî ãåíîòèïà òîëüêî îäíîãî èç èññëåäîâàííûõ ãåíîâ (GSTÒ1 0/0) ñ ðàêîì ëåãêîãî. Âîçìîæíî ïðåäïîëîæèòü, ÷òî ñíèæåííàÿ àêòèâíîñòü èëè
îòñóòñòâèå íåêîòîðûõ ôåðìåíòîâ âòîðîé ôàçû äåòîêñèêàöèè ñïîñîáñòâóåò áîëåå äëèòåëüíîìó ñîõðàíåíèþ â îðãàíèçìå ïðîìåæóòî÷íûõ ïðîäóêòîâ áèîòðàíñôîðìàöèè êñåíîáèîòèêîâ, êîòîðûå íà íà÷àëüíûõ ýòàïàõ ìîãóò áûòü âåñüìà òîêñè÷íûìè, ïðîÿâëÿòü áîëåå âûðàæåííóþ ìóòàãåííóþ, òåðàòîãåííóþ è
êàíöåðîãåííóþ àêòèâíîñòü ïî ñðàâíåíèþ ñ íàòèâíûìè êñåíîáèîòèêàìè è âñëåäñòâèå ýòîãî áûòü ïðè÷èíîé ðàçëè÷íûõ ïàòîëîãè÷åñêèõ ñîñòîÿíèé ëåãêîãî [2,
6].
61
ÁÞËËÅÒÅÍÜ ÑÎ ÐÀÌÍ, ¹ 1 (111), 2004 ã.
STUDY OF POLYMORPHISM OF GSTT1 AND GSTM1
GENES IN LUNG CANCER PATIENTS
A.I. Dmitrieva, V.V. Novitski, N.V. Sevostjanova,
M.B. Freidin, V.P. Pusyrev, S.A. Kolomiets,
O.V. Cheremisina, E.V. Nerush, I.A. Ten
2.
The study of 93 patients with lung cancer and 48 patients
with chronic non-specific lung diseases has been carried out
with the aim to investigate genes-enzymes of phase II xenobiotics biotransformation (GSTT1, GSTM1). The increase in the
frequency of zero genotype of GSTT1 gene in patients with lung
cancer and in patients with chronic non-specific lung diseases
has been shown. The high frequency of zero genotype of
GSTM1 gene in patients with chronic non-specific lung diseases
has been revealed.
4.
6.
ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ
9.
3.
5.
7.
8.
1. Ãåíîì ÷åëîâåêà è ãåíû “ïðåäðàñïîëîæåííîñòè”. Ââåäåíèå â ïðåäèêòèâíóþ ìåäèöèíó / Â.Ñ. Áàðàíîâ, Â.Å.
62
Áàðàíîâà, Ò.Ý. Èâàùåíêî, Ì.Â. Àñååâ. ÑÏá., 2000. 272
ñ.
Èâàùåíêî Ò.Ý., Øâåä Í.Þ., Êðàìàðåâà Í.À. è äð. // Ãåíåòèêà. 2003. Ò. 39. ¹ 4. Ñ. 525–529.
Ïîïîâà Ñ.Í., Ñëîìèíñêèé Ï.À., Ãàëóøêèí Ñ.Í. è äð. //
Ãåíåòèêà. 2002. Ò. 38. ¹ 2. Ñ. 281–284.
Ôëåéñ Äæ. Ñòàòèñòè÷åñêèå ìåòîäû äëÿ èçó÷åíèÿ òàáëèö äîëåé è ïðîïîðöèé / Äæ. Ôëåéñ. Ì., 1989. 319 ñ.
Alexandrie A.-K., Sundberg M.I., Seidegård J. et al. // Carcinogenesis. 1994. ¹ 15 (9). Ð. 1785–1790.
de Morais S.M.F., Wilkinson G.R., Blaisdell J. et al. // J.
Biol. Chem. 1994. ¹ 269. Ð. 15419–15422.
Lahiri D. K., Bye S., Nunberg J. I. et al. // Biochem. Biophis.
Methods. 1992. ¹ 25. Ð. 193–205.
Miller D.P., Liu G., de Vivo J. et al. // Cancer research.
2002. ¹ 62. P. 2819–2823.
Spurdle A.B., Webb P.M., Purdie D.M. et al. // Carcinogenesis. 2001. ¹ 22. Ð. 67–72.