Амидированные производные угольной кислоты и производные

Амидированные производные угольной кислоты и
производные бис-(β-хлорэтил)–амина.
План
1. Амидированные производные угольной кислоты:
а) общая характеристика;
б) уретаны. Мепротан: способ получения, идентификация, количественное
определение, применение, хранение.
в) ациклические уреиды. Бромизовал: способ получения, идентификация,
количественное определение, применение, хранение.
2. Производные бис–(β-хлорэтил)–амина:
а) общая характеристика;
б) лекарственные препараты, производные бис–(β-хлорэтил)–амина:
 новэмбихин: получение, идентификация, количественное определение;
 циклофосфамид:
получение,
идентификация,
количественное
определение;
 сарколизин: получение идентификация, количественное определение;
 хлорбутин: получение, идентификация, количественное определение,
применение.
Кислота угольная, как и любая кислота, кроме солей, может
образовывать эфиры, амиды и другие производные. Для медицины большой
интерес представляют амиды угольной кислоты, так как их производные
являются ценными лекарственными препаратами. К этому классу соединений
относятся уретаны и уреиды (ациклические и циклические).
Кислоте угольной как двухосновной соответствуют два амида:
1. Неполный амид - продукт замещения одного гидроксила аминогруппой –
карбаминовая кислота;
2. Полный амид – продукт замещения двух гидроксилов на аминогруппы –
карбамид или мочевина.
OH
OH
O C
NH2
O C
OH
угольная кислота
O C
NH2
карбаминовая кислота
NH2
мочевина (карбамид)
Уретаны по своему химическому строению представляют собой
сложные эфиры карбаминовой кислоты общей формулы:
R O C NH2
O
Уреиды – ацильные производные мочевины, т.е. продукты ее
взаимодействия с кислотами. Уреиды могут быть ациклические и
циклические. Ациклический уреид получается, когда мочевина
взаимодействует с одноосновной кислотой жирного ряда; или же если
мочевина взаимодействует с двухосновной кислотой, но в реакцию вступает
только одна карбоксильная группа:
NH2
O C
NH2
O C CH2R
NH2
OH
_
H2O
O C
NH C CH2R
O
NH2
O C
+
NH2
NH2
HOOC
_
HOOC
H2O
O C
COOH
NH C
O
Циклические уреиды получаются в том случае, когда обе амидные
группы мочевины вступают в реакцию с обеими карбоксильными группами
кислоты (диуреды):
O
NH2
O C
+
NH2
NH C
HOOC
HOOC
CH2 _
2H2O
CH2
O C
NH C
O
барбитуровая кислота
(диуреид)
Водороды метиленовой группы барбитуровой кислоты подвижны и
могут замещаться на самые разнообразные радикалы, что приводит к
получению лекарственных веществ (барбитуратов).
Уретаны
Лекарственным средством из группы уретанов является мепротан.
Общий способ получения уретанов:
R OH + Cl C NH2
R O C NH2 + HCl
O
O
Химические свойства:
1) R O C NH2 + 2NaOH
tº
ROH + NH3 + Na2CO3
O
2) 2 R O C NH2 + H2SO4 + 2H2O
tº
2ROH + 2CO2 + (NH4)2SO4
O
МЕПРОТАН (MEPROTANUM)
Meprobamate*
O
CH2
O C
H3C C CH2
CH2
NH2
CH2
O C
CH3
NH2
O
Дикарбаминовый эфир 2-метил-2-пропилпропандиола-1,3
Получение. Осуществляют по следующей схеме:
CH2OH
O
H3C C CH2CH2CH3
+ 2Cl C NH2
CH2OH
карбамоилхлорид
2-метил 2-пропилпропандиол-1,3
O
CH2 O C NH2
H3C C CH2CH2CH3 + 2HCl
CH2 O C NH2
O
мепротан
Описание. Белый кристаллический порошок с характерным запахом и
вкусом.
Растворимость. Мало растворим в воде и эфире, легко – в 95% спирте и
ацетоне.
Идентификация. 1. Являясь уретаном, мепротан разлагается щелочью при
нагревании с образованием аммиака, который обнаруживают по запаху и по
посинению влажной красной лакмусовой бумаги.
O
CH2
O C
H3C C CH2
CH2
NH2
CH2
O C
O
CH3 + 4NaOH
NH2
tº
CH2
OH
H3C C CH2
CH2
CH2
CH3 +
OH
+ 2NH3 + 2Na2CO3
2. При нагревании вещества с кислотой серной разведенной выделяется
углекислый газ, вызывающий помутнение известковой воды, через которую
пропускают выделяющийся СО2:
O
CH2
O C
H3C C CH2
CH2
NH2
CH2
O C
CH3 + H2SO4
2H2O
CH2
OH
H3C C CH2
CH2
NH2
CH2
CH3 + 2CO2 + (NH4)2SO4
OH
O
Ca(OH)2 + CO2
CaCO3 + H2O
3. Определяют температуру плавления диацетильного
мепротана, которая должна быть 123 – 1250С.
производного
O
CH2
O C
H3C C CH2
CH2
CH2
O C
O
NH2
CH3
+2
CH2
к. H2SO4
O
O
O C
H3C C CH2
CH2
O
H3C C
NH2
O
H3C C
NH COCH3
CH2
O C
CH3
+ 2CH3COOH
NH COCH3
O
Количественное определение. Определение азота после минерализации
кислотой серной (см. аминокислоты).
Хранение. В хорошо укупоренной таре.
Применение. Мепротан (мепробамат) считается родоначальником “малых”
транквилизаторов. Он был синтезирован в поисках центральных
миорелаксантов. Исследование мепротана показало, что наряду с
миорелаксирующим действием он оказывает общее успокаивающее
действие на ЦНС, усиливает действие снотворных и обезболивающих
средств, обладает противосудорожной активностью. На вегетативный отдел
нервной системы выраженного влияния не оказывает; непосредственно не
действует на сердечно-сосудистую систему, дыхание, гладкую мускулатуру,
несколько понижает температуру тела.
Применяют при неврозах и неврозоподобных состояниях,
протекающих с раздражительностью, возбуждением, тревогой, страхом,
нарушениями сна, а также при заболеваниях сопровождающихся
повышенным мышечным тонусом. В психиатрической практике при острых
психотических состояниях мепротан неэффективен. В отдельных случаях
при приеме мепротана наблюдается эйфория.
Ациклические уреиды
Общий способ получения. Получают бромангидрид α–бромпроизводного
алифатической кислоты, который взаимодействует с мочевиной.
H2N
C O
R CH2
COOH
PBr5
R CH COBr
H2N
R CH C NH C NH2
Br
Br
O
O
БРОМИЗОВАЛ (BROMISOVALUM)
Bromisoval*
H3C
CH CH C NH C NH2
H3C
Br
O
O
N–(α–бромизовалерианил)–мочевина
Получение. Продукт конденсации мочевины с
монобромизовалериановой кислотой.
H3C
H3C
H2N
O HN C O
2
PBr5
CH CH C
пентабромид
H3C
фосфора
H3C
Br
Br
хлорангидрид изовалериановой
бромангидрид a-бромизовалериановой
кислоты
кислоты
CH CH2COCl
H3C
CH CH C NH C NH2
H3C
Br O
бромизовал
O
Описание. Белый кристаллический порошок горьковатого вкуса, со слабым
запахом.
Растворимость. Очень мало растворим в воде. Растворим в 95% спирте.
Идентификация. 1. Разлагается щелочью при нагревании с образованием
аммиака, который обнаруживают по запаху:
H3C
CH CH C NH C NH2
H3C
Br
O
O
4NaOH
tº
H3C
CH CH COONa + 2NH3 + Na2CO3 + NaBr
H3C
OH
натриевая соль
оксиизовалериановой кислоты
Реакционную смесь подкисляют кислотой хлористоводородной
разведенной, прибавляют раствор хлорамина и хлороформ. Свободный бром
окрашивает хлороформный слой в желто-бурый цвет:
C6H5 SO2N(Na)Cl + 2HCl
хлорамин
2HBr + Cl2
Br2 + 2HCl
C6H5
SO2NH2 + Cl2 + NaCl
2. При нагревании субстанции со смесью воды и кислоты серной
концентрированной ощущается специфический запах кислоты изовалериановой:
H3C
CH CH C NH C NH2
H3C
Br
O
H2SO4 , tº H3C
O
CH CH2 COOH + (NH4)2SO4 + CO2 + HBr
H3C
изовалериановая кислота
H2O
3. При нагревании вещества с раствором меди (II) сульфата в щелочной
среде появляется розово-красное или при избытке реактива – краснофиолетовое окрашивание (биуретовая реакция на мочевину).
R CH C NH C NH2
Br O
O
NaOH
H2N C NH2
NaOH
tº
O
HN C O + H2N C NH2
NH3
R CH C ONa
H2N
C O
+
OH O
H2N
+ NH C O
изоциановая кислота
H2N C NH C
O
O
NH2
CuSO4; NaOH
tº
O
O C NH C ONa
H2 N
N
Cu/2
Количественное определение. Определение проводят аргентометрически
(метод Фольгарда) после нагревания со щелочью, чтобы перевести
органически связанный бром в ионогенный (см. идентификация). Далее
реакционную смесь подкисляют, прибавляют избыточное количество
титрованного раствора серебра нитрата, избыток последнего оттитровывают
раствором аммония тиоцианата, индикатор – раствор железа (ІІІ) аммония
сульфата. Параллельно проводят контрольный опыт; (s=1):
NaBr + AgNO3  AgBr + NaNO3
AgNO3 + NH4SCN  AgSCN  + NH4NO3
3NH4SCN + NH4Fe(SO4)2  Fe(SCN)3 +2(NH4)2SO4
Хранение. В хорошо укупоренной таре оранжевого стекла.
Применение. Оказывает успокаивающее и умеренное снотворное действие.
Производные бис-(β-хлорэтил)-амина
Общая формула препаратов этой группы:
CH2CH2Cl
R N
CH2CH2Cl
где R может быть алифатическим, ароматическим, гетероциклическим
радикалом.
Производные бис-(β-хлорэтил)-амина обладают алкилирующими
свойствами. Они способны реагировать с нуклеофильными центрами
белковых молекул (нуклеиновые кислоты, ферменты), нарушая синтез ДНК,
в меньшей степени РНК, в результате чего нарушается жизнедеятельность
клеток и блокируется их митотическое деление. Высокую чувствительность
к действию этих веществ проявляют ядра опухолевых тканей и лимфоидной
ткани, что послужило основой для создания противоопухолевых средств.
Вместе с тем бис–(β–хлорэтил)-амины легко взаимодействуют с
нуклепротеидами клеточных ядер кроветворных тканей, вследствие чего они
угнетают процесс кроветворения.
Способы получения производных этой группы имеют много общего. В
качестве исходного продукта для синтеза берут аминопроизводное
(алифатического, ароматического или гетероциклического ряда) и с
помощью β–хлорэтанола или этиленоксида вводят оксиэтильную группу:
R NH2
ClCH2 CH2OH
R N
хлорэтанол
CH2CH2OH
CH2CH2OH
Замещение оксигрупп хлором осуществляют с помощью тионилхлорида
[дихлороксида серы (IV)]:
R N
CH2CH2OH
SOCl2
CH2CH2Cl
R N
CH2CH2Cl
CH2CH2OH
Наличие атома азота придает основный характер производным бис-(βхлорэтил)-амина. Лекарственные вещества этой группы представляют собой
либо основания, либо гидрохлориды:
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
R N
R N
CH2CH2Cl
. HCl
CH2CH2Cl
Для идентификации лекарственных средств используют различные
химические реакции, с помощью которых обнаруживают алифатическую
или ароматическую часть молекулы, несущую бис-(β-хлорэтил)-амин. Выбор
этих реакций зависит от химической структуры препарата. Общие
качественные реакции на наличие в молекуле бис-(β-хлорэтил)-амина
основаны на взаимодействии с никотиновой кислотой и бензидином; с
диэтиламидом β-пиридинкарбоновой кислоты и другими реактивами. Если
препарат представляет собой гидрохлорид (новэмбихин, сарколизин), то
хлорид-ион обнаруживают реакцией с раствором серебра нитрата.
В онкологии наиболее широко применяют новэмбихин, сарколизин,
хлорбутин, циклофосфан.
НОВЭМБИХИН (NOVEMBICHINUM)
CH2CH2Cl
H3C CH2Cl CH2
N
. HCl
CH2CH2Cl
2-Хлорпропил-бис-(β-хлорэтил)-амина гидрохлорид
Получение.
CH3
CH
HCl
NH
CH2
Пропиленимин
H2C
CH3
O
CHCl
CH3
CH2
CH2CH2Cl
SOCl2
CHCl
CH2
CH2CH2OH
N
CH2CH2OH
2-хлорпропил-N-бис(b-оксиэтил)-амин
CH2NH2
2-хлорпропиламин
CHCl
CH3
CH2
HCl
N
CH3
CHCl
CH2
CH2CH2Cl
2-хлорпропил-N-бис(b-хлорэтил)-амин
CH2CH2Cl
N
. HCl
CH2CH2Cl
новэмбихин
Описание. Белый порошок.
Растворимость. Растворим в воде и спирте, не растворим в эфире.
Идентификация.
1. С раствором калия тетрайодвисмутата в калия йодиде в присутствии
кислоты серной разбавленной образуется оранжевый осадок (реактив
Драгендорфа).
2. Субстанция дает характерную реакцию на хлориды:
Ag+ + Cl-
р.HNO3
AgCl
Количественное определение. Проводят по связанной кислоте
хлористоводородной аргентометрически (метод Фольгарда), индикатор –
раствор железа (ІІІ) аммония сульфат; (s=1):
CH3
CHCl
CH2
CH2CH2Cl
N
. HCl
+
CH2CH2Cl
изб.AgNO3
CH3
CHCl
CH2
CH2CH2Cl
N
+ AgCl
. HNO3
CH2CH2Cl
изб.AgNO3 + NH4SCN
NH4NO3 + AgSCN
2(NH4)2(SO4) + Fe(SCN)3
3NH4SCN + NH4Fe(SO4)2
Хранение. В хорошо закрытых склянках или ампулах, в прохладном месте.
Применение. Цитостатическое (противоопухолевое) средство. Применяется
при лимфогранулематозе, хроническом лимфолейкозе.
При работе с новэмбихином следует принимать меры, предохраняющие
от попадания препарата на кожу и слизистые оболочки.
ЦИКЛОФОСФАМИД (CYCLOPHOSPHAMIDUM) (ГФУ)
Cyclophosphamide*
O
O
P N CH2CH2Cl . H O
2
NH CH2CH2Cl
(RS)-2-[бис(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида
Получение
O
P N CH2CH2Cl . H O
2
CH2CH2Cl
NH
циклофосфамид
O
ClCH2CH2
N POCl2 + HO (CH2)3-NH2
ClCH2CH2
пропаноламин
N-бис-(b-хлорэтил)-амид
дихлорангидрид фосфорной кислоты
Описание. Кристаллический порошок белого или почти белого цвета.
Растворимость. Растворим в воде, легко растворим в 96% спирте, мало
растворим в эфире.
Идентификация. 1. Определяют температуру плавления субстанции (ГФУ).
Смешивают равные количества субстанции и ФСО циклофосфамида и
определяют температуру плавления смеси. Температура плавления
субстанции и смеси (около 51°С) не должны отличаться более чем на 2°С.
2. ИК-спектр поглощения субстанции должен соответствовать спектру ФСО
циклофосфамида (ГФУ).
3. Методом тонкослойной хроматографии (ГФУ).
4. К водному раствору субстанции прибавляют раствор серебра нитрата;
раствор остается прозрачным. Полученный раствор кипятят; образуется
белый осадок, растворимый в растворе аммиака концентрированного
(реакция на ковалентносвязанный хлор) (ГФУ):
Cl + AgNO3
AgCl + NO3
5. Амидный азот определяют после нагревания с кислотой серной
концентрированной и после охлаждения добавляют 20% раствор натрия
гидроксида. При дальнейшем нагревании выделяется аммиак, который
определяют по посинению влажной красной лакмусовой бумаги.
2. Субстанцию нагревают со смесью концентрированных серной и азотной
кислот до удаления окислов азота и обесцвечивания. Затем добавляют
раствор аммония молибдата – появляется ярко-желтое окрашивание,
постепенно выпадает осадок желтого цвета.
H3PO4 + 12(NH4)2MoO4 + 21HNO3
(NH4)3PO4 . 12MoO3 + 21NH4NO3 + 12H2O
Количественное определение. Аргентометрия (метод Фольгарда) после
предварительного кипячения с раствором натрия гидроксида в этиленгликоле
с обратным холодильником, индикатор – раствор железа (III) аммония
сульфат; (s=1/2). Расчет процентного содержания проводят в пересчете на
безводное вещество:
R N
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
+ 2NaOH
NaCl + изб.AgNO3
AgNO3 + NH4SCN
FeNH4(SO4)2 + 3 NH4SCN
R N
CH2CH2OH
CH2CH2OH
+ 2NaCl
AgCl + NaNO3
AgSCN + NH4NO3
Fe(SCN)3 + 2(NH4)2SO4
Хранение. В плотно укупоренном контейнере.
Применение. Цитостатическое средство.
САРКОЛИЗИН (SARCOLYSINUM)
Sarcolysin*
NH2
O
CH2CH2Cl
C CH CH2
N
HO
. HCl
CH2CH2Cl
d,l–α–Амино–β–[n–бис–(β–хлорэтил)–аминофенил]–пропионовой
кислоты гидрохлорид
Получение.
O
CH2
C
H
фенилацетальдегид
O2
HCN
NH3
CH2
CH(NH2)COOH
HNO3
фенилаланин
N
CH2
CH(NH2)COOH
[H]
п-нитрофенилаланин
H2N
CH2
H2C CH2
O
CH(NH2)COOH
п-аминофенилаланин
COOH
COOH
CHNH2
CH2
CH2CH2OH
CHNH2
SOCl2
N
CH2
CH2CH2Cl
HCl
N
CH2CH2OH
d,l,n-бис-(b-оксиэтил)-аминофенилаланин
CH2CH2Cl
COOH
CHNH2
CH2
CH2CH2Cl
N
. HCl
CH2CH2Cl
Описание. Белый или слегка желтоватый порошок.
Растворимость. Легко растворим в воде при нагревании, метиловом спирте,
трудно растворим в 95% спирте.
Идентификация.
1. Субстанция дает характерную реакцию на хлориды.
При нагревании спиртового раствора вещества с раствором нингидрина
образуется фиолетовое окрашивание.
3. Раствор вещества нагревают с раствором калия дихромата в кислоте
серной. Пробирку накрывают фильтровальной бумагой, смоченной
свежеприготовленным раствором натрия нитропруссида и каплей
пиперидина – появляется синее пятно.
Количественное определение.
Метод аргентометрии (по Фольгарду) после минерализации; (s=1/3).
Хранение. В хорошо укупоренных склянках оранжевого стекла, в сухом
прохладном месте.
Применение. Цитостатическое средство. Сарколизин можно использовать и
для регионарной химиотерапии; при перфузиях опухолей конечностей.
2.
ХЛОРБУТИН (CHLORBUTINUM)
Chlorambucil*
O
HO
CH2CH2Cl
CCH2CH2CH2
N
CH2CH2Cl
3–[n–Бис–(β–хлорэтил)–аминофенил]–масляная кислота
Получение.
(CH2)3
COOH
HNO3
g-фенилмасляная кислота
H2N
O2N
(CH2)3
COOH
[H]
ROH
п-нитрофенилмасляная кислота
(CH2)3
HO (CH2)2 Cl
COOR монохлорэтанол
HOCH2CH2
N
(CH2)3
HOCH2CH2
COOR
SOCl2
Эфир п-бис-(b-оксиэтил)аминофенилмасляной кислоты
ClCH2CH2
N
(CH2)3
COOR
N
(CH2)3 COOH
H2O
ClCH2CH2
ClCH2CH2
ClCH2CH2
хлорбутин
Описание. Белый или белый со слабым розоватым или кремоватым
оттенком кристаллический порошок.
Растворимость. Практически не растворим в воде, легко растворим в 95%
спирте, эфире.
Идентификация.
1. Субстанция дает характерную реакцию на хлориды.
2. К субстанции прибавляют раствор калия дихромата в кислоте серной.
Пробирку
накрывают
фильтровальной
бумагой,
смоченной
свежеприготовленным раствором натрия нитропруссида и каплей
пиперидина. После нагревания появляется синее пятно.
Количественное определение.
1. Аргентометрия (метод Фольгарда) после нагревания с избытком
титрованного раствора серебра нитрата с обратным холодильником;
(s=1/2).
2. Алкалиметрия в среде нейтрализованного по фенолфталеину спирта
(индикатор – фенолфталеин); (s=1).
Хранение. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света,
в прохладном месте.
Применение. Хлорбутин является алкилирующим цитостатическим
веществом; оказывает угнетающее действие на кроветворную ткань и
гиперплазированные (опухолевые) ткани. Препарат влияет более
избирательно на лимфоидную ткань, чем на гранулоцитарные элементы.
Назначают хлорбутин при хроническом лимфолейкозе (преимущественно
при
лейкемических
формах),
лимфо–
и
ретикулосаркоме,
лимфогранулематозе, а также при раке яичников.
Для анализа производных бис-(β-хлорэтил)-амина применяют
оптические методы. Сарколизин и хлорбутин могут быть идентифицированы
и количественно определены методом абсорбционной спектрофотометрии в
ультрафиолетовой области. Фотометрирование всех препаратов этой группы
возможно по окрашенному продукту реакции с диэтиламидом βпиридинкарбоновой кислоты. Для экстракционной фотометрии сарколизина
в качестве реактива используют натрия эозинат, а циклофосфан определяют
в виде тройного комплекса с железа (III) тиоцианатом. ИК–
спектрофотометрическое установление подлинности и количественное
определение основано на использовании полосы валентных колебаний (CCl)-связи β-хлорэтиламинной группы, которая соответствует 760–770 см-1
(растворитель – ацетон).
Нельзя допускать попадания препаратов на кожу и слизистую оболочку,
так как они обладают сильным раздражающим действием.
Литература.
1.
Державна фармакопея України. – 1-е вид. – Х.: РІРЕГ, 2001. – 556 с.
2.
Державна фармакопея України. – 1-е вид., Доповнення 1. – Х.: РІРЕГ, 2004. – 494 с.
3.
Государственная фармакопея СССР. XI издание. Выпуск I. – М.: Медицина, 1987.– 334 с.
2.
Государственная фармакопея СССР. XI издание. Выпуск II. – М.: Медицина, 1989. – 398 с.
3.
Государственная фармакопея СССР. X издание. – М.: Медицина, 1968. – 1079 с.
4.
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. – В 2 ч. Ч.1. Общая фармацевтическая химия: Учеб. для фармац. интов и фак. мед. ин-тов. – М.: Высш. шк., 1993. – 432 с.
5.
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия. – В 2 ч. Ч.1. Специальная фармацевтическая химия: Учеб. для
фармац. ин-тов и фак. мед. ин-тов. – Пятигорск, 1996. – 608 с.
6.
Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.– М.: Медицина, 1986. – 768 с.
7.
Мелентьева Г.А. Фармацевтическая химия.– В 2-х Т.– М.: Медицина, 1976.– Т. I.– 780 с., Т. II.– 827 с.
8.
Туркевич М Фармацевтична хімія.– Київ: Вища школа, 1973.– 495 с.
9.
Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. /Под ред. А.П. Арзамасцева. – М.:
Медицина, 1987. – 303 с.
10. Анализ фармацевтических препаратов и лекарственных форм. /Н.П. Максютина, Ф.Е. Каган и др. – Киев:
Здоровя, 1976. – 248 с. Л.А. Кириченко и др.– Киев: Здоровя, 1984.– 224 с.
11. Методы анализа лекарств./ Н.П. Максютина, Ф.Е. Каган, Л.А. Кириченко и др. – Киев: Здоровя, 1984. – 224
с.
12. Кулешова М.И., Гусева Л.Н.. Сивицкая О.К. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках. – М.:
Медицина, 1989. – 288 с.
13. Справочник провизора-аналитика. /Под ред. Д.С. Волоха и Н.П. Максютиной. – Киев: Здоровя, 1989.– 200 с.
14. Лабораторные работы по фармацевтической химии. /Под ред. В.Г. Беликова. – М.: Высшая школа, 1989.–
375 с.
15. Полюдек-Фабини Р., Бейрих Т. Органический анализ: Пер. с нем.– Л.: Химия, 1981.– 624 с.
16. Брутко Л.И., Гриценко С.В. Руководство по количественному анализу лекарственных препаратов. – М.:
Медицина, 1978.–256 с.
17. Кирхнер Ю. Тонкослойная хроматография: В 2-х т.;Пер. с англ.— М.: Мир, 1981; Т.1.–616 с.; Т.2.–523 с.
18. Мазор Л. Методы органического анализа: Пер. с англ. — М.: Мир, 1986.–584 с.
19. Методы идентификации фармацевтических препаратов. /Н.П. Максютина, Ф.Е.Каган и др. – Киев: Здоров’я,
1978. –240 с.
20. Машковский М.Д. Лекарственные средства : пособие для врачей. — Харьков: Торсинг, 1997. – 2 т. – 13-е
изд. Т.I – 560 с., Т.II – 592 с.
21. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты. – М.: Медицина, 1971. –
328 с.
22. Погодина Л.И. Анализ многокомпонентных лекарственных форм. – Минск: Вышейш. шк., 1985. – 240 с.
23. Технология и стандартизация лекарств. Сб. научных трудов ГНЦЛС /Под ред. В.П. Георгиевского и Ф.А.
Конева. – Харьков: ООО «Рирег», 1996. – 777 с.
24. British Pharmacopoeia, 1999. – CD-ROM, v. 3.0.
25. European Pharmacopoeia. Third Edition. Supplement, 1998. Council of Europe Strasbourg.
26. Надлежащая производственная практика лекарственных средств /Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория,
В.П. Георгиевского, Е.П. Безуглой. – К.: «Морион», 1999. – 896 с.