СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

На правах рукописи
Иоутси Виталий Алексеевич
СИНТЕЗ И СВОЙСТВА НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ
ФУЛЛЕРЕНСОДЕРЖАЩИХ АМИНОКИСЛОТ
02.00.03 – Органическая химия
02.00.04 – Физическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени
кандидата химических наук
Москва – 2013
Работа выполнена на кафедре химии лечебного факультета Российского национального
исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова и на кафедре
физической химии химического факультета Московского государственного университета
имени М. В. Ломоносова
НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ:
доктор
химических
наук,
профессор,
Негребецкий Вадим Витальевич
доктор
химических
наук,
профессор,
Сидоров Лев Николаевич
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:
Пржевальский Николай Михайлович
доктор химических наук, профессор,
Российский государственный аграрный
университет – МСХА имени К. А.
Тимирязева,
профессор
кафедры
органической и физической химии
Максимов Антон Львович
доктор
химических
наук,
доцент,
Московский государственный университет
имени М. В. Ломоносова, доцент кафедры
химии нефти и органического катализа
химического факультета
ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:
Институт проблем химической физики
РАН, г. Черноголовка
Защита диссертации состоится 29 мая 2013 года в 1200 часов на заседании
Диссертационного совета Д.501.001.69 при Московском государственном университете
имени М. В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, Ленинские горы, д. 1, стр. 3, МГУ,
химический факультет.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного
университета имени М. В. Ломоносова.
Учёный секретарь Диссертационного совета
Д.501.001.69 при МГУ имени М. В. Ломоносова,
доктор химических наук, профессор
Магдесиева Т. В.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы исследования. Начиная с 1990 года, когда были разработаны
методы получения и выделения фуллеренов в макроколичествах, ведутся интенсивные
исследования их химических свойств. В настоящее время они приобретают всё большую
практическую
направленность
ввиду
того,
что
многие
соединения
фуллеренов
обнаруживают весьма ценные свойства. Диады и триады фуллерена с различными
супрамолекулярными
объектами,
например,
такими
как
тетратиофульвалены,
металлоцены, порфирины, фталоцианины и др., оказались перспективными соединениями
для создания полупроводниковых материалов на их основе. Композиты производных С60
и С70 с полисопряжёнными полимерами показали хорошие результаты в качестве
активных слоёв в органических фотоэлементах.
Весьма перспективным представляется применение производных фуллеренов в
медицине. Была показана возможность использования ряда соединений фуллерена С60 для
фотодинамической терапии злокачественных опухолей, другие оказались эффективными
бактериостатическими и фунгицидными средствами, третьи – антиоксидантами для
борьбы
с
нейродегенеративными
процессами.
Также
производные
фуллеренов
представляют интерес как потенциальные ингибиторы ВИЧ.
В связи с этим разработка новых методов синтеза органических производных
фуллерена С60 и исследование их свойств представляет собой актуальную задачу
органической и физической химии.
Цель работы. Настоящая работа посвящена усовершенствованию существующих и
разработке новых методов синтеза производных фуллеропирролидина и фуллеропролина,
получению на их основе соединений, перспективных для использования в органической
фотовольтаике и медицине.
В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:
•
Разработка новых методов синтеза N-алкилфуллеропирролидинов; синтез
диад фуллерена с порфирином;
•
Разработка метода синтеза N-незамещённых фуллеропирролидинов;
•
Поиск новых подходов к синтезу эфиров фуллеропролина;
•
Синтез малых пептидов фуллеропролина.
Научная новизна и практическая значимость работы. С использованием
разработанных
нами
синтетических
методов
получен
ряд
новых
производных
фуллеропирролидина и фуллеропролина. Впервые в реакциях [3+2] циклоприсоединения
были применены триметилсилиловые эфиры аминокислот, которые позволили проводить
эти реакции в неполярной гомогенной среде. Для получения производных фуллеренов
впервые применены методы циклоприсоединения азометинилидов, генерируемых при
помощи катализа солями и комплексами металлов, а также методом десилилирования
иминов триметилсилилметиламина.
1
В процессе синтеза эфиров незамещённого фуллеропролина впервые получены
двусферные соединения, содержащие пирролизидиновый и циклобутановый фрагменты
между
фуллереновыми
сферами.
Строение
и
состав
полученных
соединений
подтверждены с использованием современных физико-химических методов (ЯМР-, ИК-,
УФ-спектроскопия,
масс-спектрометрия
МАЛДИ
и
ESI,
элементный
анализ)
с
привлечением квантово-химических расчётов на уровне теории функционала плотности.
На основе полученных эфиров фуллеропролина синтезированы новые ди- и
трипептиды с наращиванием цепочки по амино- и по карбоксильной группе.
Выявлены закономерности распада ионов производных фуллеропирролидина и
фуллеропролина в условиях масс-спектрального эксперимента МАЛДИ, которые
применены для масс-спектрального определения структурных фрагментов N-метил-3,4фуллеропирролидина,
трет-бутиловых
эфиров
фуллеропролина
и
двусферных
соединений.
Для четырёх синтезированных производных фуллерена определено перекисное
число, характеризующее их антиоксидантную активность. Установлено, что наибольшую
активность проявляет соединение с двумя фуллереновыми сферами в молекуле.
На основе двусферного фуллеренового соединения сконструирована опытная
фотовольтаическая ячейка, которая сопоставима по КПД с системой на основе 1-(3метоксикарбонилпропил)-1-фенил-[6,6]метанофуллерена (PC61BM).
Публикации и апробация работы. По материалам диссертационной работы
опубликовано 6 статей в российских и зарубежных издательствах, входящих в перечень
изданий ВАК и 2 тезиса на международных конференциях. Материалы диссертации
доложены на международных конференциях "Advanced Carbon Nanostructures" (Россия,
Санкт-Петербург, 2009) и 9th Biennial International Workshop “Fullerenes and Atomic
Clusters” (Россия, Санкт-Петербург, 2011).
Структура работы. Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста
и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственного
исследования, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы.
Иллюстративный материал содержит 83 схемы, 33 рисунка и 8 таблиц. Список
цитируемой литературы содержит 122 наименования.
Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ
Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н. И.
Пирогова в рамках внутриуниверситетской темы «Синтез и изыскание новых
лекарственных препаратов и изучение механизма их действия на организм».
Отдельные части работы выполнены при финансовой поддержке Российского Фонда
Фундаментальных Исследований (грант №12-03-31513), а также Гранта Президента РФ
(МД-5540.2013.3).
2
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Синтез N-метилфуллеропирролидинов. Модификация реакции Прато.
Реакция Прато заключается во взаимодействии фуллерена с карбонильным
соединением и N-алкиламинокислотой в кипящем толуоле. Одним из основных факторов,
влияющих на выходы конечных продуктов в этой реакции, является гомогенность среды.
Реакцию обычно проводят в неполярных ароматических растворителях, таких как бензол,
толуол, хлорбензол, о-дихлорбензол и т. п., в которых высока растворимость фуллерена.
Карбонильные компоненты, в качестве которых чаще всего используются альдегиды, не
содержащие α-протонов у карбонильной группы, обычно хорошо растворяются в таких
растворителях. Что касается аминокислот, представляющих собой цвиттер-ионные
соединения, то их растворимость в подобных веществах крайне ограничена, и реакция,
наиболее вероятно, протекает гетерогенно, что негативно влияет на скорость образования
и выход продукта.
Для достижения гомогенности реакционной смеси нами предложено использовать
вместо аминокислот их триметилсилиловые эфиры, полученные по стандартной методике.
Модифицированную реакцию Прато проводили при кипячении в растворе абсолютного
толуола:
R1
R1
HN
1:
2:
3:
4:
5:
6:
7:
O
1
OH
HMDS
TMSCl
R
HN
R2
O
O
, C60
R3
толуол, 1-2 ч
OSiMe3
R2
N
R3
R1 = Me, R2 = R3 = H, 80%
R1 = Me, R2 = Ph, R3 = H, 71%
R1 = Me, R2 = COOEt, R3 = H, 65%
R1 = Me, R2 = 4-NC-C6H4, R3 = H, 65%
R1 = Me, R2 = 4-O2N-C6H4, R3 = H, 75%
tBu
R1 = Me, R2,R3 = (CH2)5, 51%
9: R1 = CH2CO2Et, R2 = HO
, R3 = H, 60%
R1 = Me, R2 =
S
tBu
8: R1 = Me, R2 =
N
H
, R3 = H, 68%
, R3 = H, 57%
10: R1 = Ph3C, R2 = R3 = H, 77%
В результате был получен ряд фуллеропирролидинов с высокими выходами за
короткий промежуток времени. Строение полученных соединений подтверждено методами
спектроскопии ЯМР 1Н и 13С, спектроскопии ИК и масс-спектрометрии МАЛДИ.
Важную роль в процессе образования азометинилида играет триметилсилильная
группа. Для данного процесса нами предложена следующая схема реакции:
3
Миграция триметилсилильного фрагмента с карбоксильной группы на более основный
фрагмент образующегося на первой стадии алкоголята способствует его быстрому
отщеплению с образованием иммониевой соли, которая затем претерпевает термическое
декарбоксилирование. Образовавшийся нестабилизированный азометинилид далее быстро
реагирует с растворённым фуллереном. Протекание этой реакции гомогенно в растворе, а
не на границе раздела фаз, как в случае классической реакции Прато, что приводит к
существенному сокращению времени синтеза и росту выхода продуктов с 20–50% до 60–
80%. С использованием предложенного нами метода были синтезированы диады
фуллерена с производными порфирина:
MeOOC
Me
MeOOC
O
Me
N
NH
O
N
NH
HN
Me
O
N
HN
Me
Me
+
Me
HN
O
OSiMe3
+ C60
Me
Me
N
N
толуол
Me
Me
H
Me
Me
11
12
Ph
Ph
N
NH
Ph
Ph
N
N
Cu N
H
+
Me
HN
N
O
OSiMe3
+ C60
N
Ph
Ph
Me
N
HN
1) толуол,
2) H2SO4, TFA
Ph
Ph
O
13
14
Оба соединения были получены с практически количественным выходом в пересчёте
на исходный альдегид. Таким образом, показано, что рассматриваемый метод применим
для получения сложных производных фуллеропирролидина с минимальными потерями
исходных компонентов.
4
Альдегид 13 был получен в несколько стадий, исходя из пиррола и бензальдегида по
следующей схеме:
Использование медного комплекса в данном случае обусловлено легкостью его
образования, формилирования и последующего деметаллирования.
Соединения 12 и 14 характерные для производных порфирина спектры поглощения в
УФ/видимой области:
В спектрах наблюдается смещение полос поглощения как фуллеренового, так и
порфиринового фрагментов в более коротковолновую область по сравнению с исходными
альдегидами, что может быть связано со специфическими электронными
взаимодействиями двух близко расположенных π-систем.
Таким образом, объединение функций фуллерена и порфирина в одной молекуле
позволяет использовать данные диады в качестве вспомогательных светочувствительных
компонентов в органической фотовольтаике.
2. Синтез N-незамещённых фуллеропирролидинов методом десилилирования
Для синтеза производных фуллеропирролидина, содержащих незамещённую
аминогруппу, удобнее всего использовать присоединение к ней азометинилидов, не
несущих функциональных заместителей на четвертичном атоме азота.
Один из возможных вариантов генерирования таких азометинилидов заключается во
взаимодействии альдегидов с триметилсилиловыми эфирами N-незамещённых αаминокислот. Однако нами было показано, что взаимодействие параформальдегида с
триметилсилиловым эфиром глицина в присутствии фуллерена приводит к образованию
смеси полиаддуктов уже на начальных этапах проведения реакции. Это может быть
5
связано с высокой скоростью реакции. Таким образом, для получения N-незамещённых
фуллеропирролидинов требуется медленная генерация промежуточных азометинилидов.
Для решения этой задачи нами было предложено использовать в качестве источника
активных частиц имины триметилсилилметиламина. Так, взаимодействие (N-бензилиден)триметилсилилметиламина 17 с фуллереном С60 в присутствии каталитических количеств
кислот Льюиса приводит к соединению 18 (выход 68%). Установлено, что использование
Me3SiCl в качестве катализатора приводит к более высоким выходам конечного продукта
по сравнению с AlCl3 и BF3·Et2O.
Строение соединений 18 и 19 подтверждено методами спектроскопии ЯМР (1Н и 13С)
и ИК, масс-спектрометрии МАЛДИ и масс-спектрометрии высокого разрешения с
ионизацией наноэлектрораспылением.
Взаимодействие 2-фенилфуллеропирролидина 18 с ангидридом липоевой кислоты,
синтезированного путём взаимодействия последней с дициклогексилкарбодиимидом
(ДЦК), позволило получить соединение 20, перспективное для использования в качестве
антиоксиданта:
Строение соединения 20 подтверждено методами спектроскопии 1D и 2D (HMBC и HSQC)
ЯМР 1Н и
13
С, а также при помощи масс-спектрометрии МАЛДИ и масс-спектрометрии
высокого разрешения с ионизацией наноэлектрораспылением.
В спектре ЯМР 1Н соединения 20 протоны пирролидинового цикла проявляются
двумя группами сигналов, одна их которых представлена сильно уширенными
синглетами. Это связано с существованием данного соединения в виде двух ротамеров в
результате заторможенного вращения вокруг амидной связи:
6
Уширение одной группы сигналов протонов пирролидинового цикла обусловлено
изменением конформации пирролидинового цикла, в результате чего его протоны
постоянно меняют своё положение над фуллереновой сферой. В результате группа
сигналов с близкими значениями химических сдвигов вырождается в уширенный синглет.
Для второй группы сигналов уширения не наблюдается, по-видимому, в результате
стерических препятствий, затормаживающих конформационный переход.
3. Получение эфиров 5-арилфуллеропролина
Производные фуллеропролина целесообразно синтезировать путём присоединения к
фуллерену азометинилидов, содержащих сложноэфирные группы в боковой цепи. В
рамках данной работы впервые осуществлено присоединение таких частиц к С60 в
условиях катализа солями металлов.
Для
синтеза
трет-бутиловых
эфиров
5-арилфуллеропролина
в
условиях
гомогенного катализа, в качестве катализатора нами выбран перхлорат лития,
обладающий заметно большей растворимостью в ряде неполярных растворителей по
сравнению с другими солями металлов.
Исходные основания Шиффа получены взаимодействием трет-бутилового эфира
глицина и соответствующего альдегида при перемешивании в течение 24 ч. Для реакции с
фуллереном их использовали без выделения и дополнительной очистки. Циклоприсоединение проводили при кипячении раствора фуллерена и соответствующего имина в
присутствии Et3N и LiClO4 в течение 5 ч. Продукты реакции выделяли при помощи
колоночной хроматографии, выходы составили 50-73%.
Анализ полученных хроматографических фракций методом ВЭЖХ показал, что
каждое из соединений 21-26 состоит из двух диастереомеров с различающимися
временами удерживания. Использование метода полупрепаративной ВЭЖХ позволило
7
разделить изомеры и проанализировать их методами спектроскопии ЯМР, ИК, УФ и массспектрометрии высокого разрешения. Характерные различия между диастереомерами
наблюдались в спектрах ЯМР 1Н: сигналы протонов в положениях 2 и 5 пирролидинового
цикла минорного изомера лежат в более слабом поле по сравнению с аналогичными
протонами другого изомера. В сочетании с литературными данными это позволило
отнести преобладающий изомер к цис-, а минорный – к транс-диастереомеру.
Соотношение цис-/транс-диастереомеров для соединений 21, 24, 25 и 26 составляет
приблизительно 2:1, в случае соединения 22 – 3:1, а соединения 23 – 5:1:
Соединение
цистрансТаким
образом,
21
41
23
Выход, %
23
24
50
36
11
19
22
55
18
рассматриваемый
процесс
25
43
22
26
33
17
циклоприсоединения
является
диастереоселективным.
Причины
диастереоселективности
заключаются
в
различной
устойчивости
промежуточных азометинилидов, образующихся в ходе реакции:
E,E-азометинилид
(R1=Ph,
R2=tBu)
по
данным
расчётов
методом
ТФП
(mPW2PLYP/Def-2TZVPP+aug(N,O)) на 15.4 кДж/моль устойчивее, чем E,Z-азометинилид.
Присоединение E,E-илида к фуллерену приводит к образованию цис-изомера 5арилфуллеропролина, который преобладает в смеси, а реакция С60 с E,Z-илидом – к
транс-изомеру соответствующего эфира фуллеропролина.
Таким образом, впервые в органической химии фуллеренов было применено металлкатализируемое [3+2] циклоприсоединение азометинилидов к фуллерену С60 для
получения эфиров 5-арилфуллеропролина.
4. Синтез эфиров 5-незамещённого фуллеропролина
Синтез эфиров фуллеропролина, не имеющих заместителей в положении 5 можно
осуществить с использованием иминов, образованных эфирами аминокислот и
8
формальдегида. Однако эти имины являются неустойчивыми и при получении легко
образуют
тримеры
–
пергидротриазины.
Такие
имины,
как
и
последующие
азометинилиды, целесообразно генерировать in situ.
Для синтеза производных фуллеропролина мы предложили проводить реакцию
фуллерена с эфиром аминокислоты и параформальдегидом в присутствии LiClO4 и Et3N
при кипячении. В качестве исходных были использованы этиловые эфиры глицина,
аланина и фенилаланина, а также трет-бутиловый эфир глицина. В результате были
получены эфиры незамещённого и 2-алкилфуллеропролина.
H
N
O
CH2O
n
+ H2N
OR2
+ C60
R1 O
OR2
LiClO4, Et3N
110o, 4 ч
толуол
1
R
27: R1 = Me, R2 = Et, 69%
28: R1 = CH2Ph, R2 = Et, 60%
29: R1 = H, R2 = t-Bu, 63%
30: R1 = H, R2 = Et, 81%
31: R1 = H, R2 = н-C10H21, 60%
27-31
В спектрах ЯМР 1Н сигналы протонов СН2 пирролидинового цикла и бензильного
фрагмента проявлялись в виде двух дублетов (спиновая система AB), а протоны групп СН2
сложноэфирного фрагмента – в виде двух дублетов квартетов в соединениях 27 и 28
(спиновая система ABX3) и в виде двух дублетов триплетов для соединения 31 (спиновая
система ABX2).
Полученный по предложенной нами методике эфир 29 был далее использован в
синтезе свободного фуллеропролина 32 – самой большой неприродной аминокислоты.
Гидролиз проводили действием на соединение 29 50% раствора трифторуксусной
кислоты в хлористом метилене при комнатной температуре в течение суток. Полученное
соединение оказалось растворимо только в ТГФ и диоксане. В связи с этим
подтверждение строения методом ЯМР 1Н проводили в растворе ТГФ-d8. В спектре
присутствовали сигналы протонов пирролидинового цикла: синглет при 5.53 м. д.
(CHCOO) и два дублета при 5.13 и 4.78 м. д. (2JHH 11.88 Гц, CH2), а также сигнал
9
карбоксильного протона при 10.83 м. д., представленный уширенным синглетом. В массспектре МАЛДИ данного соединения (отрицательные ионы) присутствовали пики,
соответствующие молекулярному иону (m/z 807) и двум фрагментным (m/z 761 и 720). В
спектре ИК присутствуют полосы поглощения карбоксильной группы фуллеропролина
(1735
см-1),
карбоксилатного
фрагмента
трифторацетата
(1675
и
1430
см-1),
трифторметильной группы (1188 и 1147 см-1), а также каркасных колебаний фуллереновой
сферы (527 см-1).
4. Получение эфира 2,5-дизамещённого фуллеропролина
Оценку возможности введения большого числа заместителей в боковую цепь
фуллеропирролидинов долгое время ограничивали низкие выходы конечных продуктов
при использовании ранее разработанных методик. Поэтому нами была поставлена задача
оценить возможность использования отработанного метода для синтеза эфиров 2,5дизамещённого фуллеропролина.
С этой целью нами был выбран имин 33, полученный путём конденсации
бензальдегида и бензилового эфира фенилаланина. Реакцию этого соединения с
фуллереном проводили в присутствии перхлората лития и триэтиламина при кипячении в
толуоле в течение 5 ч:
Ph
Ph
Ph
O
O
O
O
H
+
MgSO4
Ph
N
CH2Cl2
O
H2N
H
N
O
Ph
C60, LiClO4
Ph
Et3N, толуол
Ph
O
Ph
33
Ph
34
29%
Полученную смесь анализировали при помощи ВЭЖХ (колонка Cosmosil Buckyprep
4,6x250 мм, элюент - толуол, 2 мл/мин). На хроматограмме присутствуют пики фуллерена
(3.52 мин), исходных компонентов (1.48 и 1.76 мин), а также пик продукта:
ВЭЖХ
10
Разделение реакционной смеси методом полупрепаративной
ВЭЖХ и анализ полученного соединения методом масс спектрометрии
с ионизацией электрораспылением установил образование одного
изомера, строение которого подтверждено методами 1D и 2D ЯМР 1Н и
13
С. В спектре ЯМР 1Н характерным является сигнал протона положе-
ния 5 пирролидинового цикла (6.25 м.д.), на основании значения
которого соединению приписана представленная справа структура:
5. Побочные продукты синтеза эфиров незамещённого фуллеропролина
В масс-спектрах продуктов реакции трет-бутилового эфира глицина с параформальдегидом и фуллереном в присутствии LiClO4 и Et3N обнаружены сигналы соединений большой массы с преобладающим вторым изотопомером (m/z 1596) в изотопном
распределении:
На основании доминирования второго изотопомера (более 90 атомов углерода),
сделан вывод о присутствии более одной фуллереновой сферы в молекуле.
В процессе разделения реакционной смеси при синтезе соединения 29 методом
колоночной хроматографии на силикагеле (элюент - толуол, а затем толуол-этилацетат,
5:1) в фуллереновой фракции методом ВЭЖХ (Cosmosil Buckyprep 4.6x250 мм, толуол)
было
обнаружено
неизвестное
соединение,
которое
было
выделено
методом
полупрепаративной ВЭЖХ (Cosmosil Buckyprep 10x250 мм, толуол) в чистом виде.
Это соединение было проанализировано методом масс-спектрометрии МАЛДИ и
спектроскопии ЯМР 1Н и
13
С. В масс-спектре отрицательных ионов доминировал ион с
массой 1596, для которого в спектрах распада в бесполевом пространстве (РБП) были
выявлены фрагменты, соответствующие отщеплению трет-бутоксикарбонильной группы
и фрагмента фуллерена:
11
Отщепление последнего выявило фрагмент, отличающийся от трет-бутилового
эфира фуллеропролина на массу одной CH2-группы, что позволило сделать вывод о его
различии с побочным продуктом на фрагмент С60СН2.
В спектре ЯМР 1Н присутствует всего три сигнала - два дублета при 5.75 и 5.72 м. д.
(суммарная интенсивность 4Н, 2JHH=11.6 Гц), относящихся к мостиковым метиленовым
группам, а также синглет при 1.25 м. д. (9Н), отвечающий протонам трет-бутильного
фрагмента. Спектр ЯМР
13
С содержит 54 сигнала sp2-гибридизованных атомов углерода
фуллереновой сферы (154.69-137.29 м. д.) и 8 сигналов в более сильном поле при 108.90,
84.65, 84.13, 77.27, 71.86, 70.99, 69.67 и 28.03 м. д. Число сигналов в спектрах ЯМР на
ядрах 1Н и 13С и их распределение по интенсивностям указывают на Cs или C2 симметрию
молекулы.
На основании данных спектроскопии 2D ЯМР (1Н-13С HSQC и 1Н-13С HMBC) нами
сделан вывод о присутствии пирролизидинового бицикла, соединяющего две сферы
фуллерена через положения 3-4 и 6-7 соответственно и включающего третбутоксикарбонильную группу в положении 5. Однако два сигнала в спектре ЯМР 13С при
77.27 и 70.99 не имели корреляционных пиков в спектре HMBC и попадали при этом в
область химических сдвигов циклобутанового фрагмента между двумя фуллереновыми
сферами.
Для определения положения этого фрагмента на сферах была проведена оптимизация
геометрии и расчёт относительных энергий образования методом ТФП (PBE/TZ2P) всех
возможных изомеров двусферных соединений, соединённых пирролизидиновым бициклом.
Изомер с минимальной относительной энергией образования имел циклобутановый
фрагмент в том же гексагоне, что и пирролизидиновый (мотив присоединения цис-1):
12
Следующий изомер содержит только пирролизидиновый фрагмент между сферами и
имеет относительную энергию образования на 34 кДж/моль выше по сравнению с первым,
в то время как другие изомеры располагаются выше по энергии более чем на 150
кДж/моль. На основании сравнения расчетных и экспериментальных (ЯМР
13
С) данных
сделан вывод о правильности определения структуры побочного продукта.
Используя полученные данные, мы оптимизировали методику синтеза так, что
двусферные соединения 35-37 были получены с высокими выходами:
Вероятный
механизм образования новых двусферных циклоаддуктов 35-37
представлен ниже:
Чтобы выявить причины протекания процесса [2+2] циклоприсоединения, приводящего к образованию циклобутанового фрагмента, в работе проведён поиск переходного
13
состояния замыкания циклобутанового фрагмента в соединении 35 (ТФП, PBE/TZ2P).
Полученные данные представлены ниже.
В качестве начального и конечного состояния были выбраны конфигурации I и IV,
различающиеся наличием циклобутанового фрагмента в последнем случае. В равновесной
геометрии конфигурации I наименьшее расстояние между противолежащими атомами
углерода сферы, составляет 2.80 и 3.56 Å, что значительно больше длины одинарной С–С
связи. Образование конечного состояния IV ведёт к энергетическому выигрышу на 30
кДж/моль, а длины образующихся связей С–С при этом составляют 1.57 и 1.62 Å, что
близко к типичной величине для димеров фуллеренов. В ходе сканирования сечения
поверхности потенциальной энергии при переходе конфигурации I в IV было найдено
низколежащее триплетное переходное состояние (112 кДж/моль).
Считая, что энтальпия и энтропия активации рассматриваемого мономолекулярного
процесса могут быть оценены при нулевом значении температуры ΔН‡=112 кДж/моль и
ΔS‡=R·ln3 благодаря спиновому переносу, константа скорости, согласно теории
активированного комплекса составила 4·10-3 с-1, что в предположении о термическом
замыкании циклобутанового цикла близко к реальным условиям синтеза соединения 35.
6. Модифицированная методика синтеза эфиров незамещённого фуллеропролина
Основной причиной образования соединений 35-37, снижающих выхода эфиров незамещенного фуллеропролина при синтезе 29-31, является образование промежуточного
аддукта одного эквивалента эфира глицина с двумя эквивалентами формальдегида.
Избежать протекания реакции в этом направлении оказалось возможным за счет
применения аддуктов формальдегида с эфирами глицина - 1,3,5-(алкоксикарбонилметил)пергидро-1,3,5-триазинов, т. е. тримеров соответствующих эфиров N-метиленглицина.
Осуществление реакции в присутствии перхлората лития и триэтиламина в кипящем
толуоле в течение 2 ч привело к образованию эфиров фуллеропролина с высокими
выходами. Образования двусферных соединений при этом не наблюдалось.
14
O
H
N
OR
COOR
H2N
COOR
толуол
110oC
+
CH2O
N
ROOC
N
N
COOR
n
C60, LiClO4
Et3N, толуол
110oC
38: R = t-Bu, 85%
39: R = Et, 61%
Показана
принципиальная
+ 35,36
29: R = t-Bu, 79%
30: R = Et, 85%
возможность
использования
металлокомплексных
катализаторов в этой реакции. При использовании вместо перхлората лития бис(трифенилфосфин)никельдихлорида реакция протекает за ещё меньшее время (0.5-1 ч),
однако в этом случае в большей степени происходит накопление бис-аддуктов
присоединения, что снижает выход целевого соединения.
Таким образом, модифицированный нами известный метод синтеза эфиров
незамещённого фуллеропролина позволяет получать целевые соединения с высокими
выходами за малое время без побочных продуктов.
7. Синтез пептидов фуллеропролина
Отработанные подходы к синтезу производных фуллеропролина позволили получить
эти соединения в препаративных количествах для дальнейшего их использования в
синтезе фуллеренсодержащих пептидов.
Для
получения
пептида,
карбоксильной
компоненты
фуллеропролин
(41),
с
был
полученный
использованием
взят
фуллеропролина
в
качестве
N-(9-флуоренилметоксикарбонил)-3,4-
взаимодействием
трет-бутилового
эфира
фуллеропролина 29 с 9-флуоренилметилхлорформиатом (Fmoc-Cl) с последующей
обработкой продукта 40 трифторуксусной кислотой. Введение защитной группы в
нестандартных условиях (кипячение в бензоле) позволило получить целевое соединение
впервые практически с количественным выходом.
Соединение 41 далее было использовано в пептидном синтезе для получения дипептида с трет-бутиловым эфиром глицина карбодиимидным методом:
15
Выбор ТГФ в качестве растворителя обусловлен приемлемой растворимость в нем
Fmoc-Fpr. Строение полученного дипептида (выход 55%) подтверждено методами ЯМР
1
Н, спектроскопии ИК и масс-спектрометрии МАЛДИ.
В масс-спектре отрицательных ионов реакционной смеси был обнаружен интенсивный
пик, соответствующий дициклогексилкарбодиимиду N-(9-флуоренилметоксикарбонил)-3,4фуллеропролина. Хроматографическое разделение реакционной смеси позволило выделить
это соединение в свободном виде. По данным спектров 1D, 2D (HSQC, HMBC и ROESY)
1
Н,
ЯМР
13
С,
полученное
соединение
представляет
собой
N-[1-(9-
флуоренилметоксикарбонил)-3,4-фуллеропролил]-N,N'-дициклогексилмочевину (43).
В спектре ЯМР 1Н присутствует дублет карбамидного протона
единичной интенсивности при 7.20 м. д. (3JHH 7.7 Гц), не имеющий
корреляционных пиков в спектре HSQC, однако имеющий по данным
HMBC корреляционные пики с атомами углерода одного из
циклогексановых фрагментов при 31.92 и 50.69 м. д., а также с
карбамидным атомом углерода при 152.60 м. д. Этот сигнал относится
к амидному протону карбамидного фрагмента.
В
спектре
ROESY
наблюдаются
кросс-пики
этого
протона
с
протонами
циклогексанового фрагмента с химическими сдвигами 1.38 и 3.69 м. д., а также кросс-пик с
протоном пирролидинового цикла (6.63 м. д.), что подтверждает предложенное нами
строение.
Соединение 43 могло образоваться в результате перегруппировки соответствующей Oацилмочевины в более устойчивую N-ацильную форму через стадию образования кетенного
интермедиата.
Следует отметить, что взаимодействие соединения 41 с дициклогексилкарбодиимидом
в отсутствии других реагентов приводит к образованию соединения 43 с практически
количественным выходом. Высокая устойчивость этого вещества, возможно, обуславливает
низкие выходы целевых пептидов.
По аналогичной схеме был получен трипептид Bz-Fpr-Gly-Gly-OEt (46):
Удлинение пептидной цепи по N-концу фуллеропролина осложнено низкой
активностью аминогруппы Fpr. Нами установлено, что эти реакции протекают с
16
приемлемой скоростью и хорошими выходами при нагревании, поэтому наращивание
пептидной цепи далее проводили в тех же условиях, что и реакции ацилирования
аминогруппы производных фуллеропирролидина и фуллеропролина (кипящий толуол):
Таким образом, синтезированы малые пептиды фуллеропролина с продолжением
цепи по амино- и по карбоксильной группам. Относительно невысокие выходы целевых
соединений первой группы обусловлены низкой реакционной способностью аминогруппы
Fpr. Во втором случае реакция осложнена образованием устойчивых производных Nацилмочевины,
образующихся
в
результате
перегруппировки
соответствующих
карбодиимидов.
8. Особенности поведения производных фуллеропирролидина и фуллеропролина в
условиях масс-спектрального эксперимента МАЛДИ
Все синтезированные нами соединения были проанализированы методом массспектрометрии МАЛДИ с использованием в качестве матрицы 2-транс-[3-(4-третбутилфенил)-2-метил-2-пропенилиден]малононитрила
(DCTB).
Регистрацию
масс-
спектров проводили на рефлектронном времяпролетном масс-спектрометре Bruker
AutoFlex II (Bruker Daltonics, Германия), система управления которого позволяла
регистрировать масс-спектры распада в бесполевом пространстве (РБП) для каждого иона.
В масс-спектрах МАЛДИ отрицательных ионов все исследованные соединения
продемонстрировали
присутствие
интенсивных
пиков
молекулярных
ионов
с
незначительной интенсивностью пиков фрагментных ионов, к которым прежде всего
относится С60-. Фрагментная природа этого пика была подтверждена при помощи
спектров РБП. В некоторых случаях присутствовали пики, относящиеся к комплексным
ионам анализируемого вещества с матрицей ({M+DCTB}-).
17
В спектрах положительных ионов вместо пиков молекулярного иона присутствуют
пики гидрированного и дегидрированного ионов, изотопные распределения которых
наложены друг на друга. Также зачастую наблюдаются пики, относящиеся к комплексным
ионам протонированного аналита с матрицей.
В качестве примера ниже представлены спектры отрицательных и положительных
ионов соединения 8:
CH 3
N
NH
CH 3
N
NH
Аналогичная
ситуация
имела
место
в
случае
образцов
N-алкил-3,4-
фуллеропирролидинов 1-10.
Различия в спектрах положительных и отрицательных ионов можно объяснить
локализацией зарядов в разных частях иона аналита. В отрицательных ионах заряд
преимущественно локализован на фуллереновой сфере ввиду её высокого сродства к
электрону. Поэтому для производных фуллеропирролидина возможна мономолекулярная
фрагментация до фуллерена согласно схеме, приведённой ниже:
18
Для положительных ионов наиболее выгодны процессы образования, связанные с
присоединением протона к основному центру молекулы или отщеплением атома водорода
с образованием устойчивых катионов с делокализованным положительным зарядом.
Примечательно, что интенсивность дегидрированного иона наибольшая в случае
фуллеропирролидинов, содержащих арильные заместители в боковой цепи, которые
способствуют образованию сопряжённой π-системы, стабилизирующей катион:
CH3
N H
NH
CH3
H3C H
N
NH
+
H}
B+
CT
D
+{
-H
N
CH3
NH
N
NH
,e-
{M+H}+
{M-H}+
В случае N-незамещённого фуллеропирролидина 18 в спектре положительных ионов
наблюдается только пик гидрированного иона. Это может быть связано с большей
стерической доступностью основного центра (аминогруппы) этого соединения по
сравнению с N-метильными производными, и, как следствие, большей энергетической
выгодностью процесса протонирования по сравнению с процессом дегидрирования.
Такая особенность в поведении позволяет отличить при помощи
масс-
спектрометрии МАЛДИ N-алкилфуллеропирролидины от их N-незамещённых изомеров.
Масс-спектры эфиров N-незамещённого фуллеропролина с неразветвлённой цепью
алкильного заместителя в сложноэфирном фрагменте (соединения 26–28, 30, 31) во
многом схожи со спектрами фуллеропирролидинов.
В случае трет-бутиловых эфиров фуллеропролина наблюдаются значительные
различия между спектрами положительных и отрицательных ионов. В спектрах
отрицательных ионов наблюдаются те же закономерности, как и в спектрах производных
фуллеропирролидинов
и
фуллеропролинов,
рассмотренных
ранее:
преобладание
молекулярных ионов, наличие интенсивных пиков фрагментного фуллерена С60, а также
комплексные ионы с матрицей.
В
спектрах
положительных
ионов
присутствуют
малоинтенсивные
пики
молекулярных ионов, накладывающиеся на пики гидрированных ионов. Наиболее
интенсивные пики отличаются на 55 Да от масс молекулярных ионов, что соответствует
отщеплению молекулы изобутилена от гидрированного иона. Подобные процессы
известны в литературе, как перегруппировка "Мак-Лафферти+1".
19
Образование иона с массой на 56 меньше массы молекулярного иона соответствует
иону свободного фуллеропролина, который образуется в результате классической
перегруппировки Мак-Лафферти.
Аналогичная ситуация наблюдается в спектрах всех трет-бутиловых эфиров,
которые были получены в ходе нашей работы, причём место расположения третбутоксикарбонильной группы в молекуле не влияет на вид спектра, что подтверждается
спектром дипептида 34. Данное различие в масс-спектрах МАЛДИ положительных и
отрицательных ионов можно использовать для масс-спектральной идентификации третбутоксикарбонильного фрагмента.
20
9. Изучение антиоксидантной активности соединений 3,20, 26, 37
Для синтезированных
соединений было определено перекисное
число Xn.
Пероксидные радикалы генерировали в процессе окисления олеиновой кислоты
кислородом воздуха. В качестве контрольного образца использовали чистую олеиновую
кислоту. Остаточное количество пероксидов в анализируемом образце определяли при
помощи иодометрического титрования.
Все образцы проявляли высокую антиоксидантную активность в течение первого
часа проведения эксперимента. Далее для соединения 20
произошло резкое падение
активности, а в случае соединений 3 и 26 активность продолжило плавно снижение.
Наилучшие результаты в ингибировании процесса образования гидроперекисей
показал образец соединения 37. Высокая активность этого соединения может быть связана
с захватом радикалов сразу двумя фуллереновыми сферами.
0,40
Контроль
C60
26
Xn, ммоль/кг
0,35
0,30
20
3
37
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
0
1
2
3
4
5
Время, ч
Падение активности образца 20 в условиях данного эксперимента связано с его
выраженной восстановительной способностью, в результате чего в процессе определения
перекисного числа вещество полностью окислилось кислородом воздуха. Это было
подтверждено данными масс-спектрометрии высокого разрешения, которые подтвердили
образование диоксида.
Таким образом, можно сделать вывод о том, что производные фуллеропирролидина
и фуллеропролина могут выступать в качестве антиоксидантных агентов и перспективны
для создания лекарственных препаратов на их основе.
10. Применение двусферного соединения 37 в органической фотовольтаике
Наиболее распространены на сегодняшний день фотовольтаические ячейки с
объёмным
гетеропереходом
на
основе
1-(3-метоксикарбонилпропил)-1-фенил-
[6,6]метанофуллерена (PC61BM) и поли(3-гексилтиофена) (P3HT), имеющие КПД в
диапазоне
4-4,5%.
При
этом
наилучшие
показатели
были
зафиксированы
с
использованием аналога PC61BM на основе фуллерена С70 – PC71BM, а также бис-аддукта
термического присоединения индена к фуллерену С60 по Дильсу-Альдеру (IC60BA) с КПД
7,5 и 7,3% соответственно.
21
Основными
параметрами,
определяющими
КПД
фотовольтаической
ячейки
являются:
1) напряжение холостого хода (Vхх), соответствующе разнице между ВЗМО донора и
НСМО акцептора;
2) ток короткого замыкания (Iкз), определяющийся подвижностью носителей зарядов;
3) фактор заполнения (FF), связанный с морфологией объёмного гетероперехода.
Полученное нами соединение 37 содержит две близко расположенные фуллереновые
сферы, в связи с чем ожидается большая подвижность носителей заряда. Уровни НСМО
и
ВЗМО соединения
37,
рассчитанные методом ТФП, составляют –4.3 и –5.5 эВ
соответственно. Уровни НСМО для P3HT оценивается как –2.9, а ВЗМО – как –5.1 эВ.
Таким образом, величина зазора между НСМО соединения 37 и ВЗМО P3HT составляет
0.8 эВ, что характеризует максимально достижимое напряжение холостого хода, причём
значение этого параметра приближается к величине, характерной для системы P3HT–
PCBM (~0.8 В). Улучшение морфологии объёмного гетероперехода ожидается в связи с
наличием в молекуле 37 н-децильного заместителя, способствующего лучшему
диспергированию акцептора в полимерной матрице донора.
Методом
циклической
вольтамперометрии
(ЦВА) установлено, что восстановление соединения
37 идёт обратимо. На вольтамперограмме видны две
пары
пиков
последовательного
обратимого
восстановления вплоть до тетраанионов. Первая пара
близко расположенных потенциалов восстановления
смещена в катодную область на 30 и 140 мВ
относительно первого восстановительного потенциала
С60, и соответственно близки к значениям для PCBM.
Фотовольтаические исследования проводили на физическом факультете МГУ. Для
исследований были сконструированы ячейки с объёмным гетеропереходом. В качестве
акцептора в гетеропереходе использовали соединение 37, в качестве донора – P3HT.
Анодом служил твёрдый раствор 90% (масс.) In2O3 и 10% (масс.)
SnO2 (ITO), катодом – сплав кальция с алюминием. В качестве
буферного проводящего слоя между анодом и гетеропереходом
использовали
сульфонат)
поли(3,4-этилендиокситиофен)/поли(стирол(PEDOT:PSS).
В
качестве
образца
сравнения
использовалась ячейка такой же конструкции на основе P3HTPC61BM. В ряде случаев для улучшения морфологии ячейки были
отожжены при температуре 100оС.
В результате были получены вольтамперные характеристики обеих ячеек, на
основании которых определены основные параметры модельных устройств. КПД ячеек
рассчитывали по формуле:
22
КПД =
I кз ⋅ Vхх ⋅ FF
⋅100%
Pисточника
Образец
Обработка
Iкз, μA/см2
Vхх, B
FF, %
КПД, %
P3HT:37
–
4100
0,64
48,4
1,42
о
P3HT:37
Отжиг (100 С)
6300
0,38
43,6
1,08
P3HT:PC61BM
–
2390
0,71
58,4
1,14
P3HT:PC61BM
Отжиг (100оС)
5970
0,57
57,2
2,07
Полученные результаты для соединения 37 сопоставимы с показателями для
системы P3HT:PC61BM в условиях данного эксперимента. Падение КПД ячейки на основе
P3HT:37 после отжига активного слоя может быть связано с уменьшением Vхх и
некоторым ухудшением его морфологии.
Таким образом, исследуемое вещество интересно для дальнейшего исследования в
качестве акцепторной компоненты в органических фотоэлементах.
ВЫВОДЫ
1.
Предложены новые подходы к синтезу производных фуллеропирролидина,
основанные на 1,3-диполярном циклоприсоединении к фуллерену азометинилидов,
генерируемых in situ из триметилсилиловых эфиров N-алкиламинокислот и иминов
триметилсилилметиламина. Синтезировано и охарактеризовано 15 соединений.
2.
Впервые к фуллерену С60 применена методика металл-катализируемого 1,3-
диполярного циклоприсоединения азометинилидов. На основе полученных этим методом
эфиров
фуллеропролина
были
синтезированы
ди-
и
трипептиды.
Получено
и
охарактеризовано 27 соединений.
3.
Разработан метод синтеза нового типа двусферных соединений, в котором две
фуллереновые сферы связаны пирролизидиновым и циклобутановым фрагментами. На
основании квантово-химических расчётов методом ТФП был предложен механизм
образования циклобутанового фрагмента, согласно которому данная стадия идёт через
низколежащее триплетное переходное состояние (112 кДж/моль), что согласуется с
экспериментально наблюдаемой скоростью реакции.
4.
Благодаря
выявленным
закономерностям
распада
ионов
производных
фуллеропирролидинов и фуллеропролинов, их масс-спектры МАЛДИ в сочетании со
спектрами распада в бесполевом пространстве позволяют достаточно точно устанавливать
адденды,
находящиеся
на
фуллереновых
сферах,
а
в
случаях
многосферных
циклоаддуктов – также и адденды, связывающие их.
5.
Сравнительное
циклоаддукта,
а
исследование
также
эфиров
антиоксидантной
фуллеропролина,
активности
в
том
числе
двусферного
содержащих
функциональные группы, являющиеся ловушками свободных радикалов, и показало, что
наиболее эффективно ингибирует процессы перекисного окисления липидов двусферное
соединение.
23
На
6.
основе
синтезированного
двусферного
циклоаддукта
сконструированы
фотовольтаические ячейки с объёмным гетеропереходом на органической основе и
измерены их характеристики, которые близки к параметрам опорного устройства на
основе P3HT:PC61BM. Коэффициент преобразования солнечной энергии составляет 1,4 %.
Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:
1. V. A. Ioutsi, A. A. Zadorin, P. A. Khavrel, N. M. Belov, N. S. Ovchinnikova, A. A.
Goryunkov, O. N. Kharybin, E. N. Nikolaev, M. A. Yurovskaya, L. N. Sidorov.
Diastereoselective lithium salt-assisted 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides to
the fullerene C60. Tetrahedron. 2010, v. 66, p. 3037–3041.
2. Vitaliy A. Ioutsi , Vitaliy Yu. Markov , Nikita M. Belov , Marina G. Apenova, Alexey
A. Goryunkov , Marina E. Maksimova , Oleg M. Nikitin , Sergey V. Kovalev , Valeriy
E. Shevchenko , Tatiana V. Magdesieva , Vadim V. Negrebetsky and Lev N. Sidorov.
Pyrrolizidine and cyclobutane bridged double-caged fullerene derivatives. New J.
Chem., 2013, 37, 804-809;
3. V. Yu. Markov, N. A. Samokhvalova, P. S. Samokhvalov, V. A. Ioutsi, P. A. Khavrel’, N.
S. Ovchinnikova, L. N. Sidorov. Mass Spectrometric Identification of Multicage
Fullerene Cycloadducts. Journal of Analitical Chemistry. 2010, Vol. 65, № 14, p. 14951503;
4. В.А.Иоутси,
С.В.Ковалев,
С.А.Соколов,
В.Е.Шевченко,
О.О.Семивражская,
В.В.Негребецкий.
М.Г.Апенова,
Синтез
и
Н.М.Белов,
антиоксидантные
свойства некоторых производных фуллерена С60. Вестник РГМУ. 2012, №5, с 7684.
5. Марков В. Ю., Иоутси В. А., Ланских М. А., Апенова М. Г., Овчинникова Н. С.,
Иоффе И. Н., Сидоров Л. Н. Особенности масс-спектров МАЛДИ трет-бутиловых
эфиров фуллеропролинов. Масс-Спектрометрия. 2009, т. 6, № 2, С. 121-130;
6. Богданова Ю. Г., Тепанов А. А., Иоутси В. А., Романова В. С., Богданов Г. Н.,
Котельникова Р. А., Мищенко Д. В., Рыбкин А. Ю., Котельников А. И.. Влияние
липофильности производных фуллерена С60 на их способность ингибировать
пероксидное
окисление
липидов
в
водной
среде.
Вестник
Московского
Университета серия 2. Химия. 2012, т. 53. № 4, с. 241-245;
7. V.A. Ioutsi, A.A. Zadorin, N.S. Ovchinnikova, M.A. Yurovskaya. Application of metallcatalized 1,3-dipolar cycloaddition reactions for synthesis of substituted fulleroproline
derivatives // 9th Biennial international Workshop “Fullerenes and Atomic Clusters”,
Abstracts. p. 124. St. Petersburg, 2009;
8. Ioutsi V. A., Negrebetsky V. V., Yurovskaya M. A., Sidorov L. N. Amino acid silyl esters as
an efficient precursor in the 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides to fullerene C60 //
10th Biennial international Workshop “Advanced Carbon Nanostructures”, Abstracts. p. 253.
St. Petersburg, 2011.
24