Улучшение качества докинга гибких лигандов за счет учета

УДК 004.942, 577.325, 577.2
Лизунов А.Ю.1, Виноградов Д.В.2
1
Москвоский физико-технический институт
2
ИППИ РАН
Улучшение качества докинга гибких лигандов за счет учета внутренних
взаимодействий лиганда
В современном процессе разработки лекарств широко используется компьютерное
моделирование [1]. В частности, широко применяется компьютерное моделирование
взаимодействия белка-мишени и лиганда - малой органической молекулы, потенциального
лекарства. Одной из задач, решаемых при моделировании взаимодействия белок-лиганд,
является задача докинга - это задача поиска пространственной конфигурации комплекса
белка с лигандом, минимизирующей энергию системы. Большинство современных программ
при решении задачи докинга считают белок жестким, то есть координаты атомов белка
считаются фиксированными, а гибкость лиганда достигается за счет изменения торсионных
углов в связях, допускающих вращение.
Одним из способов проверки качества докинга является тест Рогнана [2], в этом тесте
рассматриваются 100 комплексов белок-лиганд, пространственная структура которых
расшифрована методом рентген-структурного анализа. С помощью тестируемой программы
выполняется докинг лигандов в соответствующие им белки, и найденное положение лиганда
сравнивается с положением, известным из рентгеновского снимка. Считается, что для
данного комплекса докинг прошел успешно, если среднеквадратичное отклонение
положений атомов лиганда в найденной позиции от экспериментально известных положений
не превосходит 2 Å. Эффективность программы докинга оценивается как доля комплексов,
для которых докинг прошел успешно.
Проведение точного расчета изменения энергии системы белок-лиганд-растворитель
при образовании комплекса белок-лиганд требует учета квантово-механических эффектов и
является практически неразрешимой вычислительной задачей. На практике программы
докинга вычисляют функцию, оценивающую энергию взаимодействие лиганда и белка в
заданной пространственной конфигурации. По способу вычисления оценочные функции
принято условно делить на три класса [1]: 1 - на основе силовых полей молекулярной
механики, 2 -
эмпирические, 3 - на основе усредненных сил. В данной работе
рассматривается оценочная функция на основе усредненных сил. Этот тип оценочных
функций конструируется на основе эмпирических усредненных потенциалов взаимодействия
между атомами различных типов. В простейшем варианте потенциалы межатомного
взаимодействия вычисляются исходя из статистики расстояний между атомами различных
типов в экспериментальных данных - кристаллических структурах комплексов белок-лиганд.
При этом предполагается, что плотность атомов имеет распределение Максвелла, а энергия
взаимодействия пары атомов заданных типов зависит только от расстояния между ними:
U ij  r  =−kTln  ω ij  r  /4 πr 2  (1), где i,j - типы атомов, wi,j(r) - плотность распределения пар
атомов белка и лиганда в зависимости от расстояния, Ui,j(r) - потенциал взаимодействия пары
атомов. В простейшем случае оценка энергии взаимодействия между лигандом и белком в
заданной пространственной конфигурации вычисляется как сумма попарных взаимодействий
между атомами лиганда и белка: ОФ=
∑
l∈lig,p∈ prot
U i l  j  p   r lp  (2).
Вычисляемая по формуле 2 оценка взаимодействия белок-лиганд никак не учитывает
изменения внутренней энергии лиганда, но иногда этот вклад в энергию образования
комплекса белок-лиганд бывает существенен [3]. Мы предложили учитывать изменение
внутренней энергии лиганда с помощью тех же межатомных потенциалов, которые
используются при оценке взаимодействия белок-лиганд, то есть при расчете оценочной
функции учитывать взаимодействия и между различными атомами лиганда:
ОФ=
∑
l∈lig,p∈ prot
U i l  j  p   r lp 
∑
l∈lig,m∈lig
U i l  j  m  r lm  (3)
Предложенный алгоритм учета изменения внутренней энергии лиганда при
образовании комплекса был реализован на основе программы "Алгокомб" [4] и усредненных
потенциалов межатомных взаимодействий Тарасова-Мурышева [5] (реализация немного
отличается от формулы 3, с учетом специфики используемой программы).
Учет взаимодействий между атомами лиганда существенно улучшил качество
решения задачи докинга. В тесте Рогнана [2] при учете внутренних взаимодействий число
неправильно позиционированных лигандов уменьшилось на 32 % (с 19 до 13). Особенно
заметно улучшение на гибких лигандах: для лигандов, имеющих 5 или более вращательных
связей (всего 32 комплекса) число ошибок уменьшилось на 75 % (с 8 до 2).
Литература
1) Хёльтье Х.-Д. и др. Молекулярное моделирование: теория и практика. - М. : БИНОМ.
Лаборатория знаний, 2009.
2) Kellenberger E., Rodrigo J., Muller P. and Rognan D. - Comparative evaluation of eight docking
tools for docking and virtual screening accuracy. - Proteins: Structure, Function, and
Bioinformatics. - 2004 - 57: 225–242.
3) Petros A.M. et al. - Rationale for Bcl-xL/Bad peptide complex formation from structure,
mutagenesis, and biophysical studies. - Protein Science. - 2000 - 9, p.2528-2534.
4) Ramensky V., Sobol A., Zaitseva N., Rubinov A., Zosimov V. - A novel approach to local similarity
of protein binding sites substantially improves computational drug design results. - Proteins. - 2007
- V. 69(2). P. 349-57.
5) A.E. Muryshev, D.N. Tarasov, A.V. Butygin, O.Yu. Butygina, A.B. Aleksandrov & S.M. Nikitin. - A
novel scoring function for molecular docking. - J. of Comp.-Aided Mol. Design. - 2003 - 17: 597–
605.