конденсация клайзена метилкетонов с диалкилоксалатами в

Êîçüìèíûõ Â.Î., Ãîí÷àðîâ Â.È.*, Êîçüìèíûõ Å.Í.**
Îðåíáóðãñêèé ãîñóäàðñòâåííûé óíèâåðñèòåò, *Ñòàâðîïîëüñêàÿ ãîñóäàðñòâåííàÿ
ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ, **Ïåðìñêèé ôèëèàë Ìîñêîâñêîãî ãîñóäàðñòâåííîãî
óíèâåðñèòåòà òåõíîëîãèé è óïðàâëåíèÿ
ÊÎÍÄÅÍÑÀÖÈß ÊËÀÉÇÅÍÀ ÌÅÒÈËÊÅÒÎÍÎÂ Ñ ÄÈÀËÊÈËÎÊÑÀËÀÒÀÌÈ
 ÑÈÍÒÅÇÅ ÁÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÈ ÀÊÒÈÂÍÛÕ ÊÀÐÁÎÍÈËÜÍÛÕ
ÑÎÅÄÈÍÅÍÈÉ (ÎÁÇÎÐ. ×ÀÑÒÜ 2*)
Îáîáùåíû ëèòåðàòóðíûå äàííûå è ïðèâîäÿòñÿ íîâûå ñâåäåíèÿ î áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè
ïðîäóêòîâ ñëîæíîýôèðíîé êîíäåíñàöèè Êëàéçåíà ìåòèëêåòîíîâ ñ äèàëêèëîêñàëàòàìè – àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò è èõ ïðîèçâîäíûõ.
Ïðîäîëæàÿ îáçîð ïî ñëîæíîýôèðíîé
ðåàêöèè Êëàéçåíà ìåòèëêåòîíîâ ñ äèàëêèëîêñàëàòàìè â ñèíòåçå áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ êàðáîíèëüíûõ ñîåäèíåíèé, âî âòîðîé
÷àñòè ðàáîòû ìû îáîáùàåì èçâåñòíûå ñâåäåíèÿ è îáñóæäàåì ñîâðåìåííûå äàííûå ïî
áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè ïðîäóêòîâ êîíäåíñàöèè – àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ (2-ãèäðîêñè-4-îêñî-2-áóòåíîâûõ) êèñëîò (ÀÏÊ) è èõ
áëèæàéøèõ ïðîèçâîäíûõ (I: ïðîòîòðîïíûå
ôîðìû IA è IB), ñîäåðæàùèõ ñáëèæåííûå
1,2-(α-) è 1,3-(β-)äèêàðáîíèëüíûå çâåíüÿ (ñõåìà 1). Íàïîìíèì, ÷òî ïåðâàÿ ÷àñòü îáçîðà [1]
ïîñâÿùåíà òðàäèöèîííûì ìåòîäàì ñèíòåçà
ýòèõ ñîåäèíåíèé (ðåàêöèÿì Ãåéòåðà – Êëàéçåíà – Äèêìàíà).
Îòäåëüíûå ïðåäâàðèòåëüíûå ðåçóëüòàòû
èçó÷åíèÿ áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè ÀÏÊ,
èõ ýôèðîâ è, îò÷àñòè, àìèäîâ, ãèäðàçèäîâ è
ðÿäà äðóãèõ ïðîèçâîäíûõ ïðèâåäåíû â îáçîðíûõ ðàáîòàõ [2, 3]. Ïîäðîáíûå ñâåäåíèÿ
î áèîëîãè÷åñêîì äåéñòâèè ãåòåðîöèêëè÷åñêèõ ïðîèçâîäíûõ è ïðîäóêòîâ íóêëåîôèëüíûõ ïðåâðàùåíèé ÀÏÊ ñîäåðæàòñÿ â ïóáëèêàöèÿõ [2, 4–8].  äàííîé ÷àñòè îáçîðà ìû
äîïîëíÿåì èçâåñòíûå äàííûå è ïðèâîäèì
íîâûå ðåçóëüòàòû áèîëîãè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé ÀÏÊ, íåêîòîðûõ èõ ïðîèçâîäíûõ è
ñòðóêòóðíî ðîäñòâåííûõ ñîåäèíåíèé. Êñòàòè, ñëåäóåò èñïîëüçîâàòü óäà÷íîå èñïîëüçîâàíèå òåðìèíîëîãèè «ñòðóêòóðíîå ðîäñòâî»
â ðàìêàõ êîíöåïöèè ìîëåêóëÿðíîãî ïîäîáèÿ
õèìè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé [9].
Àöèëïèðîâèíîãðàäíûå êèñëîòû (II: òàóòîìåðû IIA è IIB) è àöèëïèðóâàòû (III: ôîðìû IIIA è IIIB) (ñõåìà 1), òàê æå êàê è äðóãèå
1,3-äèîêñî-ñîåäèíåíèÿ, – ïðîäóêòû ìåòàáîëèçìà ïðèðîäíûõ âåùåñòâ, â ÷àñòíîñòè àìèíîêèñëîò, ïîäâåðãàþòñÿ âîçäåéñòâèþ ñïåöè-
ôè÷åñêèõ ôåðìåíòîâ β-êåòîëàç. Ñðåäè íèõ
îòìå÷åíà àöåòîïèðóâàò-ãèäðîëàçà, ïîäâåðãàþùàÿ ãèäðîëèòè÷åñêîìó ðàñùåïëåíèþ àöåòèëïèðîâèíîãðàäíóþ êèñëîòó II (R = Me, R’
= H) è åå ãîìîëîãè äî ïèðîâèíîãðàäíîé è
óêñóñíîé êèñëîò [10, 11]. Òàêèì îáðàçîì,
ÀÏÊ êàê èñòî÷íèêè âàæíåéøèõ ìåòàáîëèòîâ ÿâëÿþòñÿ ôèçèîëîãè÷åñêè çíà÷èìûìè.
Àöèëïèðóâàòû III îáëàäàþò øèðîêèì
ñïåêòðîì áèîëîãè÷åñêîãî äåéñòâèÿ: àíòèáàêòåðèàëüíîé, ïðîòèâîãðèáêîâîé, ïðîòèâîâèðóñíîé, ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîé, àíàëüãåòè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ, è ýòè ñâåäåíèÿ ñîäåðæàòñÿ â îáçîðå [2].
R = Alk, öèêëî-Alk, Ar, Alk 2 C=CH,
ArCH=CH, HetCH=CH, C6F5, Het; R’ = H, Hal,
Alk, Ar; R» = H, Alk, Ar, Het, NHAr; Alk = Me, Et,
Pr, Bu è äð.; X = O, NAlk, NAr, NHet, NNHAr è
äð.; Y = OH, OAlk, NH2, NHAr, NHNHAr è äð.
 ñðàâíåíèè ñ õîðîøî èçâåñòíûìè áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûìè ýôèðàìè III è àìèäàìè
àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò (IV: ôîðìû IVA
è IVB) [2, 3] ó ìíîãèõ ïðîñòûõ ïî ñòðóêòóðå
êèñëîò II äî êîíöà ïðîøëîãî ñòîëåòèÿ íå íàõîäèëè âûðàæåííîãî ôàðìàêîëîãè÷åñêîãî
äåéñòâèÿ [3]. Òàê, àðîèëïèðîâèíîãðàäíûå êèñëîòû II (R = Ar, R’ = H) íå îáëàäàþò ïðîòèâîìèêðîáíîé, ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîé (íà ìîäåëè ôîðìàëèíîâîãî âîñïàëåíèÿ) è ïðîòèâîñóäîðîæíîé àêòèâíîñòüþ. Âìåñòå ñ òåì ïåðìñêèìè ôàðìàêîëîãàìè áûëî îòìå÷åíî, ÷òî
áåíçîèëïèðîâèíîãðàäíàÿ êèñëîòà II (R = Ph,
R’ = H) è ï-ìåòîêñèáåíçîèëïèðîâèíîãðàäíàÿ
êèñëîòà (R = 4-MeOC6H4, R’ = H) ïðîÿâëÿþò
ñëàáîå àíàëüãåòè÷åñêîå äåéñòâèå (ïî ìåòîäó
«ãîðÿ÷åé ïëàñòèíêè») [3]. Óñòàíîâëåíî, ÷òî
êèñëîòû II ÿâëÿþòñÿ ñðåäíåòîêñè÷íûìè [12]
èëè ìàëîòîêñè÷íûìè âåùåñòâàìè [13, 14].
Àöåòèëïèðîâèíîãðàäíàÿ êèñëîòà II (R = Me,
* ×àñòü 1 îáçîðà – ñì. [1].
ВЕСТНИК ОГУ №4/АПРЕЛЬ`2007
Åñòåñòâåííûå íàóêè
ëÿþò ñëàáîå, ðåæå óìåðåííîå ïðîòèâîìèêR’ = H) íå îáëàäàåò ôóíãèöèäíîé àêòèâíîñðîáíîå äåéñòâèå èëè íå àêòèâíû. Ïî ñðàâíåòüþ [15], íî ó ýôèðîâ 3-ãàëîãåíïðîèçâîäíûõ
íèþ ñ íèìè áàêòåðèîñòàòè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü
àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò III (R = Me, Ar;
3-ãàëîãåíçàìåùåííûõ àìèäîâ IV (R = Ar; R’
R’ = Hal) ýòîò âèä äåéñòâèÿ îò÷åòëèâî âûðà= Hal; R» = öèêëî-Alk, Ar, Het) çíà÷èòåëüíî
æåí [2, 15, 16] (ñõåìà 1).
âîçðàñòàåò, äîõîäÿ äî óðîâíÿ äåéñòâèÿ, ñîÄëÿ áîëüøèíñòâà ñîåäèíåíèé II áåç çàïîñòàâèìîãî ïî âåëè÷èíå ñ ëåêàðñòâåííûìè
ìåñòèòåëÿ â β-ïîëîæåíèè (R’ = H) íå õàðàêïðåïàðàòàìè [19]. Âûðàæåííàÿ àíàëüãåòè÷åñòåðíî íè ïðîòèâîìèêðîáíîå, íè àíàëüãåòèêàÿ àêòèâíîñòü 2-àìèíî-4-îêñî-2-áóòåíîâûõ
÷åñêîå äåéñòâèå, íî ó 3-ãàëîãåíçàìåùåííûõ
êèñëîò (VI) [18, 26 – 28] íàõîäèòñÿ ïðèìåðíî
êèñëîò II (R = òðåò-Bu, Ar; R’ = Br, Cl) ïîÿâíà îäíîì óðîâíå ñ àìèäàìè IV, V [21 – 23, 25]
ëÿåòñÿ çíà÷èòåëüíàÿ áàêòåðèîñòàòè÷åñêàÿ
àêòèâíîñòü ïî îòíîøåíèþ
ê øòàììàì çîëîòèñòîãî
O
Hal O
O
ñòàôèëîêîêêà è êèøå÷íîé
R
CH3
Hal2
R
R
H5 C 2 O
ïàëî÷êè [17, 18], à òàêæå
X
2
X
OC 2H5
O +
îáíàðóæåí âûðàæåííûé
O
Y
O
Y
- HHal
O
àíàëüãåòè÷åñêèé ýôôåêò
II
I
- C2H5OH CH ONa (C H ONa)
3
2 5
[18] (ñì. òàáë.). Îòìåòèì,
H
O
O
O
÷òî àíàëîãè÷íî êèñëîòàì
O
O
R
O
II (R’ = Hal), ó ýôèðîâ 3-ãà- R
R
H
R
R
ëîãåí-ÀÏÊ III (R’ = Hal)
O
O
O
O
O
O
III B
òàêæå ïðîÿâëÿåòñÿ áëèçH
III C
III A
êîå ïî âåëè÷èíå ýôôåêòà
III à-ë
R
2
Br
4 Hal2
2
áàêòåðèîñòàòè÷åñêîå è
àíàëüãåòè÷åñêîå äåéñòâèå
- 4 HHal
- 2 HBr
[2, 16, 19].
 ñâÿçè ñ ïîÿâëåíèåì
Br
O
O
O
O
Hal
Hal
ïðîòèâîìèêðîáíîé è
R
R
R
R
àíàëüãåòè÷åñêîé àêòèâíîHal
Hal
O
O
Br
O
O
ñòè ó 3-ãàëîãåíïðîèçâîäíûõ êèñëîò II (R’ = Hal) è
VI à-ð
VA
V à,á
ýôèðîâ III (R’ = Hal) ïî
H
ñðàâíåíèþ ñ íåçàìåùåíBr
O
O
íûìè â β-ïîëîæåíèè ñîR
R
åäèíåíèÿìè II è III (R’ = H)
H
R'
O
O
Br
O
O
Br
îáðàòèì âíèìàíèå íà õàH
Br
ðàêòåð èçìåíåíèÿ ýòèõ âè2
VB
OC 2H5
äîâ äåéñòâèÿ ó áëèçêèõ ïî
O
O
HBr
H
O
NH2
ñòðîåíèþ àìèäîâ IV è 2- R'
OH
(Z = COOC2H5)
àìèíî-4-îêñî-2-áóòåíàìèZ
VII à-â
äîâ (V) (ñõåìà 1).
R'
O
O
O
Br
Òàê, àìèäû ïèâàëîèëH
O
NH2
ïèðîâèíîãðàäíîé êèñëîZ
2 Br2
IV à-ä
Z CH2 C N
òû IV (R = òðåò-Bu; R’ =
O
O Br
H; R» = Alk, öèêëî-Alk, Ar,
(C2H5)3N
- 2 HBr
O
NH2
O
Het) [20 – 22], àìèíîïðîèç(Z = COOC2H5, CN)
VIII à-ã
âîäíûå IV (R = Ar; R’ = H;
O
R» = Alk, öèêëî-Alk, Ar, Het)
O
[22 – 24] è V (R = òðåò-Bu, R'
IX
Ar; R’ = H; R» = PhCH2, Ar,
Het) [21, 25] îáû÷íî ïðîÿâÑõåìà 1. Ãàëîãåíèðîâàíèå òðè- è òåòðàêàðáîíèëüíûõ ñîåäèíåíèé
ВЕСТНИК ОГУ №4/АПРЕЛЬ`2007
Êîçüìèíûõ Â.Î. è äð.
Êîíäåíñàöèÿ Êëàéçåíà ìåòèëêåòîíîâ ñ äèàëêèëîêñàëàòàìè...
è òàêæå ñðàâíèìà ïî ýôôåêòó ñ äåéñòâèåì ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ (ñõåìà 1).
Ñðåäè àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò
áèîëîãè÷åñêè àêòèâíîé ÿâëÿåòñÿ ï-ôåíèëáåíçîèëïèðîâèíîãðàäíàÿ êèñëîòà II (R = 4Ñ6H5Ñ6H4, R’ = H), ó êîòîðîé îáíàðóæåí íåâûñîêèé ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûé ýôôåêò
[29]. Óñòàíîâëåíî òàêæå, ÷òî 5,6-äèáðîì-2,4äèîêñî-6-ôåíèëãåêñàíîâàÿ êèñëîòà II
(R = PhCH(Br)CH(Br), R’ = H) èìååò çíà÷èòåëüíóþ áàêòåðèîñòàòè÷åñêóþ àêòèâíîñòü, ïîâèäèìîìó, îáóñëîâëåííóþ ïðèñóòñòâèåì
àòîìîâ ãàëîãåíà [3].  õîäå ôàðìàêîëîãè÷åñêîãî ñêðèíèíãà îáíàðóæåíî, ÷òî íåêîòîðûå
ãåòåðîèëïèðîâèíîãðàäíûå êèñëîòû II (R =
Het, R’ =H) è èõ ñîëè îáëàäàþò ñëàáîé ïðîòèâîìèêðîáíîé àêòèâíîñòüþ è ïðîÿâëÿþò
àíòèàãðåãàöèîííîå äåéñòâèå ïî îòíîøåíèþ
ê òðîìáîöèòàì [2, 12].
Ñîãëàñíî ïðîãíîçó áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè ïî ðàñ÷åòàì, âûïîëíåííûì â ðàìêàõ ïðîãðàììû Â. Â. Ïîðîéêîâà PASS
(Prediction of Activity Spectra for Substances –
http://www.ibmc.msk.ru/PASS/) [30, 31], ó
ïèâàëîèëïèðîâèíîãðàäíîé êèñëîòû II (R =
òðåò-Bu, R’ =H) è àðîèëïèðîâèíîãðàäíûõ
êèñëîò II (R = Ar, R’ =H, Hal) ñ âûñîêîé âåðîÿòíîñòüþ (Pa 0,69 – 0,96) îæèäàåòñÿ ïðîÿâëåíèå àíòèèøåìè÷åñêîãî è ôèáðèíîëèòè÷åñêîãî äåéñòâèÿ, à ó àöèëïèðóâàòîâ III
(R = Alk) è èõ ìåòàëë-åíîëÿòî⠖ ïðîòèâîâèðóñíîãî ýôôåêòà.
Îïóáëèêîâàíû äàííûå î áèîëîãè÷åñêîì
äåéñòâèè àìèíîêèñëîò VI, ó êîòîðûõ íàéäåíà
ñëàáî èëè óìåðåííî âûðàæåííàÿ áàêòåðèîñòàòè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü ïî îòíîøåíèþ ê øòàììàì çîëîòèñòîãî ñòàôèëîêîêêà è êèøå÷íîé
ïàëî÷êè [18, 26, 28, 32, 33], à òàêæå îáíàðóæåíî íåáîëüøîå ïðîòèâîëåéêåìè÷åñêîå [33],
âûðàæåííîå àíàëüãåòè÷åñêîå [18, 26 – 28, 33,
34] è ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîå äåéñòâèå [27, 34]
(ñì. òàáë.). Óñòàíîâëåíî, ÷òî êèñëîòû VI ïðàêòè÷åñêè íå òîêñè÷íû [28, 32]. Îòìåòèì, ÷òî ïî
ñðàâíåíèþ ñ ñîåäèíåíèÿìè VI, ýôèðû 2-àìèíî- è 2-ãèäðàçèíîïðîèçâîäíûõ êèñëîò (VII)
ïðîÿâëÿþò óìåðåííóþ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíóþ [29], à òàêæå àíòèòðîìáèíîâóþ è ïðîòèâîòóáåðêóëåçíóþ àêòèâíîñòü [35] (ñõåìà 1).
Ïðè ðàñøèðåííîì áèîëîãè÷åñêîì ñêðèíèíãå áîëüøèõ ðÿäîâ àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ
êèñëîò II (R = Alk, Ar, Het, R’ =H; áîëåå 300
ñîåäèíåíèé) ó ïèïåðèäèë-ïðîèçâîäíûõ (IIà) –
(IIâ) (ñõåìà 2), à òàêæå íåêîòîðûõ èíäîëèë– è
äðóãèõ 4-R-çàìåùåííûõ êèñëîò II îáíàðóæåíî ñïåöèôè÷åñêîå ïðîòèâîâèðóñíîå äåéñòâèå
íà âèðóñû ãðèïïà A è B [3, 36, 37]. Óñòàíîâëåíî, ÷òî ñîåäèíåíèÿ II ÿâëÿþòñÿ âûñîêîñåëåêòèâíûìè èíãèáèòîðàìè ðåïëèêàöèè âèðóñîâ
ãðèïïà, à òàêæå èçáèðàòåëüíî áëîêèðóþò èíòåãðàçó è «cap-dependent» ýíäîíóêëåàçó âèðóñîâ êàê in vitro, òàê è in vivo [36, 37].
 ïîñëåäíåå äåñÿòèëåòèå ïîÿâèëîñü ìíîãî íîâûõ ñâåäåíèé î âûðàæåííîé àíòè-ÂÈ×
àêòèâíîñòè ÀÏÊ II; ÷àñòü ëèòåðàòóðíûõ äàííûõ, îïóáëèêîâàííûõ äî 2003 ãîäà, âêëþ÷åíà â íàø îáçîð [3]. Ñðåäè íàèáîëåå àêòèâíûõ èíãèáèòîðîâ ÂÈ×-1 èíòåãðàçû îòìå÷åíà 4-[1-(4-ôòîðáåíçèë)-1H-ïèððîë-2-èë]-2ãèäðîêñè-4-îêñî-2-áóòåíîâàÿ êèñëîòà (IIã)
[38 – 40], êîòîðàÿ ýôôåêòèâíî ïîäàâëÿåò ðåïëèêàöèþ âèðóñà èììóíîäåôèöèòà â êëåòî÷íûõ êóëüòóðàõ (ñõåìà 2). Áîëåå 350 êèñëîò,
ñîäåðæàùèõ â ïîëîæåíèè 4 òèåíèëüíîå (IIä)
– (IIæ), 1,3-òèàçîëüíîå (IIç), (IIè), ïèððîëüíîå,
èíäîëüíîå è äðóãèå ãåòåðîöèêëè÷åñêèå çâåíüÿ, à òàêæå çàìåùåííûå áåíçîëüíûå êîëüöà, ÿâëÿþòñÿ èíãèáèòîðàìè ðåïëèêàöèè
ÂÈ×, èíãèáèòîðàìè ÂÈ×-èíòåãðàçû è âèðóñíûõ ïîëèìåðàç â õèìèîòåðàïèè ãåïàòèòîâ B è C, ïîëèîìèåëèòà, à òàêæå çàáîëåâàíèé, âûçâàííûõ ÂÈ× [3].
Óñòàíîâëåíî, ÷òî 4-(5-áåíçîèëàìèíî-2òèåíèë)-2-ãèäðîêñè-4-îêñî-2-áóòåíîâàÿ êèñëîòà (IIä: R = PhCONH) (ñõåìà 2) ÿâëÿåòñÿ ñåëåêòèâíûì èíãèáèòîðîì ÂÈ×-1 ðèáîíóêëåàçû H [41].
Êàê è ýôèðû ôòîðñîäåðæàùèõ àðîèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò III (R = ArF), ïðåäëàãàåìûå äëÿ ëå÷åíèÿ ðàêà ëåãêèõ [3], ýòèì æå
âèäîì äåéñòâèÿ îáëàäàåò âêëþ÷åííàÿ â ïàòåíò ÑØÀ 2-ãèäðîêñè-4-îêñî-4-(2,3,5,6-òåòðàôòîð-4-ìåòîêñèôåíèë)-2-áóòåíîâàÿ êèñëîòà (IIê) [42] (ñõåìà 2).
Îáîñíîâàíî âûäåëåíèå îòäåëüíîãî
êëàññà ýôôåêòèâíûõ èíãèáèòîðîâ ÂÈ×-1
èíòåãðàçû è öèêëà ðåïëèêàöèè âèðóñà èììóíîäåôèöèòà íà îñíîâå ðàçíîîáðàçíûõ
àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò II è èõ ïðîèçâîäíûõ, ñîâåðøåíñòâóþòñÿ ìåòîäû ïîëó÷åíèÿ ýòèõ ñîåäèíåíèé, ïðåäëîæåí ìåõàíèçì
èõ äåéñòâèÿ, èçó÷àþòñÿ ìíîãèå äðóãèå ïðîáëåìû (íàïðèìåð, ñâÿçûâàíèå ñ êàòèîíàìè
ВЕСТНИК ОГУ №4/АПРЕЛЬ`2007
!
Åñòåñòâåííûå íàóêè
Àðîèëïèðîâèíîãðàäíûå êèñëîòû II
ìåòàëëîâ â èññëåäîâàíèè ìåõàíèçìà ïîäàâ(R = Ar, R’ = H), èõ ýôèðû è äðóãèå ïðîèçâîäëåíèÿ àêòèâíîñòè èíòåãðàçû), ïðîâîäèòñÿ
íûå ìîãóò ïðèìåíÿòüñÿ êàê íåéðîïðîòåêòîðïîèñê ïðåïàðàòîâ äëÿ ëå÷åíèÿ çàáîëåâàíèé,
íûå ñðåäñòâà, ïîäàâëÿþùèå àêòèâíîñòü ôåðâûçâàííûõ èììóíîäåôèöèòîì [43 – 73]. Ñ
ìåíòà êèíóðåíèí-3-ãèäðîêñèëàçû [82].
ïîìîùüþ ñïåêòðàëüíûõ ìåòîäîâ èçó÷åíû
4-Ãåòåðèëïðîèçâîäíûå ÀÏÊ II (R = Het)
ðåàêöèè êàòèîíîâ äâóõçàðÿäíûõ ìåòàëëîâ
èñïîëüçóþòñÿ êàê àíòàãîíèñòû ýíäîòåëèíà –
ñ β-äèêåòîêèñëîòàìè, â ÷àñòíîñòè, áåíçîèëñðåäñòâà äëÿ ïîäàâëåíèÿ âûðàáîòêè ýòîãî
ïèðîâèíîãðàäíîé êèñëîòîé II (R = Ph, R’ =
ïåïòèäà è ïðîÿâëåíèÿ åãî ôèçèîëîãè÷åñêèõ
H) – ôàðìàêîôîðíûì çâåíîì èíãèáèòîðîâ
ýôôåêòîâ [3].
ÂÈ×-1 èíòåãðàçû [74]. Óñòàíîâëåíî, ÷òî
Íåäàâíî áûëà îáíàðóæåíà çíà÷èòåëüíàÿ
êèñëîòû II ÿâëÿþòñÿ ýôôåêòèâíûìè èíãèáèãèïåðòåíçèâíàÿ àêòèâíîñòü ó ðàçíîîáðàçíûõ
òîðàìè ýíäîíóêëåàçû âèðóñîâ [75].
ÀöèëïèðîâèíîãCl
Cl
ðàäíûå êèñëîòû II
(R = Alk, Ar, Het) è èõ
ïðîèçâîäíûå èñïîëüçóþòñÿ êàê ñåëåêòèâíûå è
N
O
N
O
îáðàòèìûå èíãèáèòîðû
OH R'
OH
ÐÍÊ-çàâèñèìîé ÐÍÊO
O
ïîëèìåðàçû ðàçíîîáO
O
R' = H, Cl
H
H
ðàçíûõ øòàììîâ âèðóII à
II á
ñîâ ãåïàòèòà C [76 – 79].
Cl
O
Óñòàíîâëåíà âçàèìîñâÿçü ìåæäó îòäåëüíûN
OH
ìè ñòðóêòóðíûìè õàðàêO
O
O
òåðèñòèêàìè (äåñêðèïH
N
òîðû ìåæàòîìíûõ ðàñOH
F
II ã
ñòîÿíèé, ñîñåäñòâà, ìîO
O
ëåêóëÿðíîé ñâÿçíîñòè) è
H
ïðîòèâîâèðóñíîé àêII â
R
S
R
òèâíîñòüþ êèñëîò II [79].
O
O
Âîäîðàñòâîðèìûé
OH
ïëàòèíîâûé(II) êîìïR
S
OH
O
O
ëåêñ ñ äâóìÿ ëèãàíäàìè:
H
O
O
H
1,2-öèêëîãåêñàíäèàìèII å
íîì è àöåòèëïèðîâèII ä
R
íîãðàäíîé êèñëîòîé II
N
O
(R = Me, R’ = H) îáëàäàO
S
R
S
OH
åò ñðåäíåâûðàæåííûì
O
O
ïðîòèâîëåéêåìè÷åñêèì
OH
H
R
äåéñòâèåì [80].
O
O
II ç
H
R = ArCH2, ArCH2O,
Ïðîèçâîäíûå 2,4II æ
HetCH2O, ArCONH,
äèîêñî-5-ãåêñåíîâûõ
F
Alk2N è äð.
êèñëîò II (R = HetCH=CH)
H3CO
F
N
R
O
ÿâëÿþòñÿ ñåëåêòèâíûìè
O
èíãèáèòîðàìè äåçîêñèS
OH
F
íóêëåîòèäèëòðàíñôåOH
O
O
F
ðàç è îáëàäàþò ñèëüH
O
O
H
íûì öèòîòîêñè÷åñêèì
II ê
II è
ýôôåêòîì ïî îòíîøåÑõåìà 2
íèþ ê ëåéêåìèè [81].
"
ВЕСТНИК ОГУ №4/АПРЕЛЬ`2007
Êîçüìèíûõ Â.Î. è äð.
Êîíäåíñàöèÿ Êëàéçåíà ìåòèëêåòîíîâ ñ äèàëêèëîêñàëàòàìè...
îáðàçîâàíèþ (S)– è (R)-2-ãèäðîêñè-4-îêñîáóòàíîâûõ êèñëîò [89].
Ïðèâîäèì òàêæå íåêîòîðûå äàííûå î
ìåòàáîëèçìå àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò,
îòñóòñòâóþùèå â îáçîðå [3]. Òàê, àöåòèëïèðîâèíîãðàäíàÿ êèñëîòà II (R = Me, R’ = H)
áûñòðî ïðåâðàùàåòñÿ ïðè ìåòàáîëèçìå â
ïèðîâèíîãðàäíóþ êèñëîòó è ãëþêîçó, îêàçûâàåò çàùèòíîå äåéñòâèå ïðè èíñóëèíîâîé
ãèïîãëèêåìèè è íå òîêñè÷íà â óìåðåííûõ
äîçàõ [90].  êëåòêàõ ïå÷åíè ïðè ðàñïàäå àöåòèëïèðîâèíîãðàäíîé êèñëîòû îáíàðóæåíû
àöåòîóêñóñíàÿ êèñëîòà è β-ãèäðîêñèìàñëÿíàÿ
êèñëîòà (â àíàýðîáíûõ óñëîâèÿõ) [91].
Íàòðèåâûå åíîëÿòû ýôèðîâ III (R = Alk,
Me 2 C=CH, Ar; R’ = H), êèñëîòà II
[R = H2C=C(Me); R’ = H] è íåêîòîðûå èõ ïðîèçâîäíûå îáëàäàþò âûðàæåííîé áàêòåðèîñòàòè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ ïî îòíîøåíèþ ê
øòàììàì çîëîòèñòîãî ñòàôèëîêîêêà
Staphylococcus aureus è êèøå÷íîé ïàëî÷êè
Escherichia coli [92]. Ðàíåå âûäâèíóòîå ïðåäïîëîæåíèå î òîì, ÷òî àíòèáàêòåðèàëüíàÿ
àêòèâíîñòü îáóñëîâëåíà ïðèñóòñòâèåì â ìîëåêóëàõ åíîëüíûõ ôîðì ÀÏÊ α-îêñîýòèëåíîâîãî çâåíà [92] âïîñëåäñòâèå áûëî ïîäòâåðæäåíî íà ïðèìåðå ðàçíîîáðàçíûõ öåïíûõ è
êîëü÷àòûõ ñîåäèíåíèé, èìåþùèõ 1,3-îêñàäèåíîâûé ôðàãìåíò [3, 93 – 95].
 ïîñëåäíåå âðåìÿ åæåãîäíî ïîÿâëÿþòñÿ
íîâûå ðàáîòû, ïîñâÿùåííûå
O
O
áèîëîãè÷åñêîé
àêòèâíîñòè ïðîäóêòîâ
OH
R
OH
R
íóêëåîôèëüíûõ ðåàêöèé ÀÏÊ. Íà íåX
X
êîòîðûå èç íèõ ìû îáðàòèì âíèìàíèå.
Y
O
Y
O
N
Ïðîäîëæàþòñÿ ìíîãîëåòíèå èññëåäîO
âàíèÿ, ïîñâÿùåííûå ïîèñêó áèîëîãèR
VIII
÷åñêè àêòèâíûõ ñîåäèíåíèé ñðåäè
IX
3-ãèäðîêñèïðîèçâîäíûõ 2,5-äèãèäðîôóðàí-2-îíîâ (VIII) è 2,5-äèãèäðîïèðO
R ðîë-2-îíîâ (IX) – ïðîäóêòîâ êîíäåíñàO
R
H
H
öèè ýôèðîâ àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ
N
êèñëîò III (R’ = H) ñ àëüäåãèäàìè, êåòîN
R'
íàìè èëè ñ àëüäåãèäàìè è àìèíàìè,
èëè íåïîñðåäñòâåííî ñ îñíîâàíèÿìè
O
N
O
O
Øèôôà. Ñðåäè ýòèõ ñîåäèíåíèé íàéH
äåíû íîâûå âåùåñòâà, îáëàäàþùèå
X
ïðîòèâîìèêðîáíîé [96, 97], à òàêæå
XI
ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîé è àíàëüãåòèR = Alk, Ar, Het, OAlk;
÷åñêîé àêòèâíîñòüþ [98]. ÎáðàçóþùèR' = H, Me, SO2Et
åñÿ ïðè âçàèìîäåéñòâèè 2-àìèíîôåíîÑõåìà 3
ëà, 1,2-äèàìèíîáåíçîëà è èõ ïðîèçâîä-
ïèðèäèëàìèíîïðîèçâîäíûõ ÀÏÊ IV è VI (R
= Ar, R’ = H, R» = C5H4N) [83, 84].
Îïóáëèêîâàíû ñâåäåíèÿ î òîì, ÷òî 4àðèë– è 4-ãåòåðèëçàìåùåííûå êèñëîòû II (R
= Ar, Het) àêòèâíî ó÷àñòâóþò â áèîõèìè÷åñêèõ ïðîöåññàõ, ïîäàâëÿÿ äåéñòâèå îêñèäàçû ãëèêîëåâîé êèñëîòû [85], è ïðèìåíÿþòñÿ êàê ñðåäñòâà äëÿ ýôôåêòèâíîãî ëå÷åíèÿ
ïî÷å÷íîãî îêñàëàò-êàëüöèåâîãî ëèòèàçà
(ìî÷åêàìåííîé áîëåçíè) [86, 87]. Ñðåäè
øèðîêîãî êðóãà ñîåäèíåíèé II, ÿâëÿþùèõñÿ èíãèáèòîðàìè ôåðìåíòà óðåèäîãëèêîëÿò-ëèàçû, êàòàëèçèðóþùåé ðàñïàä óðåèäîãëèêîëÿòîâ äî ãëèîêñèëàòîâ è ìî÷åâèíû, íàèáîëüøåé àêòèâíîñòüþ îáëàäàåò
áåíçîèëïèðîâèíîãðàäíàÿ êèñëîòà II
(R = Ph, R’ = H) [88].
Àöèëïèðîâèíîãðàäíûå êèñëîòû, ñîäåðæàùèå 4-àëêèëüíûå èëè öèêëîàëêèëüíûå
çâåíüÿ II (R = Alk, öèêëî-Alk), ïîä äåéñòâèåì
àöåòîïèðóâàò-ãèäðîëàçû ëåãêî ãèäðîëèçóþòñÿ ïî ñâÿçè C(2)-C(3) ñ îáðàçîâàíèåì ïèðîâèíîãðàäíîé è ñîîòâåòñòâóþùèõ êàðáîíîâûõ êèñëîò [10, 11]. Êðîìå ãèäðîëèòè÷åñêîãî ðàñùåïëåíèÿ îäíèì èç âàæíåéøèõ ïóòåé
ìåòàáîëèçìà ÀÏÊ ÿâëÿåòñÿ èõ ôåðìåíòàòèâíîå âîññòàíîâëåíèå. Òàê, êàòàëèçèðóåìîå
ëàêòàòäåãèäðîãåíàçàìè ýíàíòèîñåëåêòèâíîå
âîññòàíîâëåíèå ñîåäèíåíèé II ïðèâîäèò ê
R'
ВЕСТНИК ОГУ №4/АПРЕЛЬ`2007
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Åñòåñòâåííûå íàóêè
íûõ ñ àöèëïèðóâàòàìè III (R’ = H) è ñòðóêòóðíî ðîäñòâåííûìè ýôèðàìè ùàâåëåâîóêñóñíîé êèñëîòû 3-(2-îêñîèëèäåí)-3,4-äèãèäðî-2H-1,4-áåíçîêñàçèí-2-îíû (X) è 3-(2-îêñîèëèäåí)-3,4-äèãèäðîõèíîêñàëèí-2(1H)-îíû
(XI) îáëàäàþò çàìåòíîé áàêòåðèîñòàòè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ [99, 100] (ñõåìà 3).
Òàêèì îáðàçîì, ÀÏÊ è èõ ïðîèçâîäíûå, îáðàçóþùèåñÿ â ðåçóëüòàòå ñëîæíîý-
ôèðíîé êîíäåíñàöèè Êëàéçåíà, à òàêæå
ïðîäóêòû èõ õèìè÷åñêèõ ïðåâðàùåíèé ÿâëÿþòñÿ ïåðñïåêòèâíûìè è äîñòóïíûìè
îáúåêòàìè äëÿ èçó÷åíèÿ ôèçèêî-õèìè÷åñêèõ ñâîéñòâ è áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè.
Èññëåäîâàíèå ýòèõ îáúåêòîâ ïðîäîëæàåòñÿ, è ìû íàäååìñÿ, ÷òî íàñòîÿùèé îáçîð
ïîñëóæèò ñòèìóëîì äëÿ ðàçâèòèÿ äàííîé
îáëàñòè õèìèè è ìåäèöèíû.
Ñïèñîê èñïîëüçîâàííîé ëèòåðàòóðû:
1. Êîçüìèíûõ Â.Î., Ãîí÷àðîâ Â.È., Êîçüìèíûõ Å.Í., Íîçäðèí È.Í. Êîíäåíñàöèÿ Êëàéçåíà ìåòèëêåòîíîâ ñ äèàëêèëîêñàëàòàìè â ñèíòåçå áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ êàðáîíèëüíûõ ñîåäèíåíèé (Îáçîð. ×àñòü 1) // Âåñòíèê Îðåíáóðãñêîãî
ãîñ. óí-òà. – Îðåíáóðã. – 2007. – ¹3. Ñ. 112 – 122.
2. Ïåðåâàëîâ Ñ.Ã., Áóðãàðò ß.Â., Ñàëîóòèí Â.È., ×óïàõèí Î.Í. (Ãåò)àðîèëïèðîâèíîãðàäíûå êèñëîòû è èõ ïðîèçâîäíûå
êàê ïåðñïåêòèâíûå «ñòðîèòåëüíûå áëîêè» äëÿ îðãàíè÷åñêîãî ñèíòåçà // Óñïåõè õèìèè. 2001. Ò. 70. ¹11. Ñ. 1039-1058.
3. Êîçüìèíûõ Â.Î., Êîçüìèíûõ Å.Í. Ñèíòåç, ñòðîåíèå è áèîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò è èõ
2-èìèíîïðîèçâîäíûõ (îáçîð) // Õèì.-ôàðì. æóðíàë. 2004. Ò. 38. ¹2. Ñ. 10-20.
4. Àíäðåé÷èêîâ Þ.Ñ., Ãåéí Â.Ë., Çàëåñîâ Â.Â., Êîçëîâ À.Ï., Êîëëåíö Ã., Ìàñëèâåö À.Í., Ïèìåíîâà Å.Â., Øóðîâ Ñ.Í.
Õèìèÿ ïÿòè÷ëåííûõ 2,3-äèîêñîãåòåðîöèêëîâ. Ïîä ðåä. ïðîô. Þ.Ñ. Àíäðåé÷èêîâà. Ïåðìü: èçä-âî Ïåðìñêîãî ãîñ. óíòà, 1994. 211 ñ.
5. Êîçüìèíûõ Â.Î., Êîçüìèíûõ Å.Í. Àöèëïèðîâèíîãðàäíûå êèñëîòû â ñèíòåçå àçîòñîäåðæàùèõ ãåòåðîöèêëè÷åñêèõ
ñîåäèíåíèé // Èçáðàííûå ìåòîäû ñèíòåçà è ìîäèôèêàöèè ãåòåðîöèêëîâ. Ïîä ðåä. Â.Ã. Êàðöåâà. Ìîñêâà: èçä-âî IBS
PRESS, 2003. Ò. 1. Ñ. 255-278.
6. Êîçüìèíûõ Â.Î., Êîçüìèíûõ Å.Í. Àöèëïèðîâèíîãðàäíûå êèñëîòû â ñèíòåçå êèñëîðîä- è ñåðóñîäåðæàùèõ ãåòåðîöèêëè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé // Èçáðàííûå ìåòîäû ñèíòåçà è ìîäèôèêàöèè ãåòåðîöèêëîâ. Ïîä ðåä. Â.Ã. Êàðöåâà. Ìîñêâà: IBS
PRESS, 2003. Ò. 2. Ñ. 241-257.
7. Íåêðàñîâ Ä.Ä., Ìàñëèâåö À.Í., Ëèñîâåíêî Í.Þ., Çàëåñîâ Â.Â., Ïóëèíà Í.À., Ðóáöîâ À.Å. Ïÿòè÷ëåííûå ãåòåðîöèêëû
ñ âèöèíàëüíûìè äèîêñîãðóïïàìè. Ïåðìü: èçä-âî Ïåðìñêîãî ãîñ. óí-òà, 2004. 183 ñ.
8. Êîçüìèíûõ Â.Î., Êîçüìèíûõ Å.Í. Ñèíòåç ãåòåðîöèêëè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé íà îñíîâå àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò //
Ðåãèîíàëüíûé êîìïîíåíò â ïðåïîäàâàíèè áèîëîãèè, âàëåîëîãèè, õèìèè. Ìåæâóçîâñêèé ñáîðíèê íàó÷. è íàó÷.-ìåòîä.
ðàáîò. Âûï. 3. Ïåðìü: Ïåðìñêèé ãîñ. ïåä. óí-ò, 2004. Ñ. 187-192.
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âòîðîé ìåæäóíàðîäíîé êîíô. ÐÀÌÍ, ÌÇ ÐÔ, Ìîñêâà, 20-22 íîÿáðÿ 2002 ã. Ìîñêâà: èçä-âî ÈÏÖ «Ñâÿòèãîð», 2002.
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àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò. Ñîîáùåíèå 9. Ñèíòåç, àíòèìèêðîáíàÿ è àíàëüãåòè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü çàìåùåííûõ àìèäîâ 4-àðèë-3-ãàëîãåí-2,4-äèîêñîáóòàíîâûõ êèñëîò // Õèì.-ôàðì. æóðíàë. 2002. Ò. 36. ¹12. Ñ. 9-11.
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Àìèäû è ãèäðàçèäû àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò. VIII. Ñèíòåç àìèäîâ ïèâàëîèëïèðîâèíîãðàäíîé êèñëîòû è èõ
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ВЕСТНИК ОГУ №4/АПРЕЛЬ`2007
Êîçüìèíûõ Â.Î. è äð.
Êîíäåíñàöèÿ Êëàéçåíà ìåòèëêåòîíîâ ñ äèàëêèëîêñàëàòàìè...
êîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü íåêîòîðûõ àìèäîâ àðîèë– è ïèâàëîèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò // Õèì.-ôàðì. æóðíàë. 1996.
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Ñèíòåç, ñâîéñòâà è áèîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü 3-ïèðèäèëàìèäîâ 4-àðèë-2-ãèäðîêñè-4-îêñî-2-áóòåíîâûõ (àðîèëïèðîâèíîãðàäíûõ) êèñëîò // Õèì.-ôàðì. æóðí. 1997. Ò. 31. ¹1. Ñ. 32-35.
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ïðåäïðèÿòèÿ «Èììóíîïðåïàðàò», 5-7 èþíÿ 2000 ã. ×. 2. Óôà: ÐÈÎ ÃÓÏ «Èììóíîïðåïàðàò», 2000. Ñ. 48-51. – ÐÆ
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àêòèâíîñòü ïðîäóêòîâ âçàèìîäåéñòâèÿ ïèâàëîèëïèðîâèíîãðàäíîé êèñëîòû ñ ãèäðàçîíàìè êåòîíîâ // Àêòóàëüíûå
ïðîáëåìû îðãàíè÷åñêîé õèìèè. Ìîëîäåæíàÿ íàó÷. øêîëà-êîíô. Òåç. äîêë. Íîâîñèáèðñê, 2-6 àïðåëÿ 2001 ã. Åêàòåðèíáóðã: èçä-âî ÓðÎ ÐÀÍ, 2001. Ñ. 327-328.
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áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ // Õèìèÿ è áèîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü ñèíòåòè÷åñêèõ è ïðèðîäíûõ ñîåäèíåíèé. Àçîòèñòûå
ãåòåðîöèêëû è àëêàëîèäû. Ìàòåðèàëû Ïåðâîé Ìåæäóíàðîäíîé êîíô. «Õèìèÿ è áèîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü àçîòèñòûõ
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Ñèíòåç, àíòèòðîìáèíîâàÿ è ïðîòèâîòóáåðêóëåçíàÿ àêòèâíîñòü 2-ãèäðàçèíîïðîèçâîäíûõ ìåòèëîâûõ ýôèðîâ àöèëïèðîâèíîãðàäíûõ êèñëîò // Õèì.-ôàðì. æóðíàë. 2002. Ò. 36. ¹5. Ñ. 10-11.
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