tyrosine metabolism, antioxidant status and some parameters of free
advertisement
142 Ýêñïåðèìåíòàëüíàÿ îíêîëîãèÿ 22, 142-147, 2000 (ñåíòÿáðü) TYROSINE METABOLISM, ANTIOXIDANT STATUS AND SOME PARAMETERS OF FREE-RADICAL LIPID PEROXIDATION IN CHILDREN SUFFERING FROM MELANOMA AND PIGMENTED NEVI V.N. Baykova*, L.A. Durnov, N.V. Chernova, G.E. Zaeva, L.A. Zaitseva, K.O. Dumbrais, N.V. Zakharova, I.V. Gracheva, Yu.A. Leonidova, V.I. Lebedev, E.I. Moiseenko Institute of Pediatric Oncology and Haematology, N.N. Blokhin Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow 115478, Russia ÌÅÒÀÁÎËÈÇÌ ÒÈÐÎÇÈÍÀ, ÑÎÑÒÎßÍÈÅ ÀÍÒÈÎÊÑÈÄÀÍÒÍÎÉ ÑÈÑÒÅÌÛ È ÏÐÎÖÅÑÑΠÑÂÎÁÎÄÍÎÐÀÄÈÊÀËÜÍÎÃÎ ÏÅÐÅÊÈÑÍÎÃÎ ÎÊÈÑËÅÍÈß ËÈÏÈÄΠÏÐÈ ÏÈÃÌÅÍÒÍÎÌ ÍÅÂÓÑÅ È ÌÅËÀÍÎÌÅ Ó ÄÅÒÅÉ Â.Í. Áàéêîâà*, Ë.À. Äóðíîâ, Í.Â. ×åðíîâà, Ã.Å. Çàåâà, Ë.À. Çàéöåâà, Ê.Î. Äóìáðàéñ, Í.Â. Çàõàðîâà, È.Â. Ãðà÷åâà, Þ.À. Ëåîíèäîâà, Â.È. Ëåáåäåâ, Å.È. Ìîèñååíêî ÍÈÈ äåòñêîé îíêîëîãèè è ãåìàòîëîãèè Ðîññèéñêîãî îíêîëîãè÷åñêîãî íàó÷íîãî öåíòðà èì. Í.Í. Áëîõèíà ÐÀÌÍ, Ìîñêâà, Ðîññèÿ Blood plasma content of tyrosine and malonic dialdehyde (MDA), the product of lipid peroxidation was measured in children with pigmented nevi and melanoma as well as in healthy children. Antioxidant status was estimated by measuring the glutathione level as well as the activity of catalase, superoxide dismutase (SOD), glutathione peroxidase (GP), and glutathione reductase (GR) in erythrocytes. Excretion of tyrosine and its metabolites was also analysed. Significant deficiency of antioxidant status was found out in children with melanoma and pigmented nevi. Pigmented nevi seem to predetermine the pathological deviations of tyrosine metabolism towards oxidative pathway of tyrosine breakdown. At the same time, the usual correlations between the parameters of tyrosine metabolism, antioxidant status and free-radical lipid peroxidation turned out to be damaged in this group of children. The results obtained suggest that the children with pigmented nevi are therefore to be considered as the group at high oncological risk. Following the above-stated parameters could be useful in long-term monitoring of children with marginal nevi. Key Words: pigmented nevi and melanoma in children, tyrosine metabolism, free-radical lipid peroxidation, antioxidant status, vitamin A, vitamin E. Ñîäåðæàíèå â ïëàçìå êðîâè òèðîçèíà è âòîðè÷íîãî ïðîäóêòà ïåðåêèñíîãî îêèñëåíèÿ ëèïèäîâ ìàëîíîâîãî äèàëüäåãèäà îïðåäåëÿëè â ïëàçìå êðîâè ó äåòåé ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì, ìåëàíîìîé, à òàêæå ó çäîðîâûõ äåòåé (êîíòðîëüíàÿ ãðóïïà). Ñîñòîÿíèå àíòèîêñèäàíòíîé ñèñòåìû (ÀÎÑ) îöåíèâàëè ïî ñîäåðæàíèþ ãëóòàòèîíà, óðîâíþ àêòèâíîñòè êàòàëàçû, ñóïåðîêñèääèñìóòàçû, ãëóòàòèîíïåðîêñèäàçû è ãëóòàòèîíðåäóêòàçû ýðèòðîöèòîâ. Îïðåäåëÿëè ýêñêðåöèþ ñ ìî÷îé òèðîçèíà è åãî ìåòàáîëèòîâ: ï-îêñèôåíèëìîëî÷íîé, ï-îêñèôåíèëïèðîâèíîãðàäíîé, ãîìîãåíòèçèíîâîé, ãîìîâàíèëèíîâîé, âàíèëìèíäàëüíîé è âàíèëìîëî÷íîé êèñëîò. Ó äåòåé ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì è ìåëàíîìîé âûÿâëåíà íåäîñòàòî÷íîñòü ÀÎÑ. Îòìå÷åíî, ÷òî íàëè÷èå ïèãìåíòíîãî íåâóñà ïðåäîïðåäåëÿåò âûñîêóþ ÷àñòîòó ïàòîëîãè÷åñêèõ îòêëîíåíèé â ìåòàáîëèçìå òèðîçèíà ïî îêèñëèòåëüíîìó ïóòè åãî ðàñïàäà. Ïðè íàëè÷èè ïèãìåíòíîãî íåâóñà è ìåëàíîìû èçìåíÿþòñÿ êîððåëÿöèîííûå ñâÿçè ìåæäó ïîêàçàòåëÿìè ìåòàáîëèçìà òèðîçèíà, èíòåíñèâíîñòü ïðîöåññîâ ñâîáîäíîðàäèêàëüíîãî ïåðåêèñíîãî îêèñëåíèÿ ëèïèäîâ è ñîñòîÿíèå ÀÎÑ. Íà îñíîâàíèè ðåçóëüòàòîâ èññëåäîâàíèÿ ìîæíî ñäåëàòü âûâîä, ÷òî äåòè ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì îòíîñÿòñÿ ê ãðóïïå ïîâûøåííîãî ðèñêà âîçíèêíîâåíèÿ îíêîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé, â ñâÿçè ñ ÷åì öåëåñîîáðàçíî ïðîâåäåíèå äèíàìè÷åñêîãî ìîíèòîðèíãà óêàçàííûõ ïàðàìåòðîâ ïðè íàëè÷èè ïîãðàíè÷íûõ íåâóñîâ. Êëþ÷åâûå ñëîâà: ïèãìåíòíûé íåâóñ, ìåëàíîìà ó äåòåé, òèðîçèí, ñâîáîäíîðàäèêàëüíîå ïåðåêèñíîå îêèñëåíèå ëèïèäîâ, àíòèîêñèäàíòíàÿ ñèñòåìà, âèòàìèíû À, Å. Received: September 13, 1999. * Correspondence. Èñïîëüçóåìûå ñîêðàùåíèÿ: ÀÎÑ àíòèîêñèäàíòíàÿ ñèñòåìà; ÂÌÊ âàíèëìèíäàëüíàÿ êèñëîòà; ÂÌîëÊ âàíèëìîëî÷íàÿ êèñëîòà; ÃÃÊ ãîìîãåíòèçèíîâàÿ êèñëîòà; ÃÏ ãëóòàòèîíïåðîêñèäàçà; ÃÐ ãëóòàòèîíðåäóêòàçà; ÃÂÊ ãîìîâàíèëèíîâàÿ êèñëîòà; ÃSH ãëóòàòèîí âîññòàíîâëåííûé; ÃSSà ãëóòàòèîí îêèñëåííûé; D-ÏÎÔÓÊ äåéòåðèðîâàííàÿ ï-îêñèôåíèëóêñóñíàÿ êèñëîòà; ÄÎÔÀ 3,4-äèîêñèôåíèëàëàíèí; ÌÄÀ ìàëîíîâûé äèàëüäåãèä; ÏÎÔÌÊ ï-îêñèôåíèëìîëî÷íàÿ êèñëîòà; ÏÎÔÏÊ ï-îêñèôåíèëïèðîâèíîãðàäíàÿ êèñëîòà; ÑÎÄ ñóïåðîêñèääèñìóòàçà; ÑÏÎË ñâîáîäíîðàäèêàëüíîå ïåðåêèñíîå îêèñëåíèå ëèïèäîâ. Ïîâûøåíèå çàáîëåâàåìîñòè äåòåé ìåëàíîìîé âûçûâàåò îáîñíîâàííîå áåñïîêîéñòâî îíêîëîãîâ, òåì áîëåå, ÷òî äî íàñòîÿùåãî âðåìåíè íåò íàó÷íîãî îáúÿñíåíèÿ òàêîé òåíäåíöèè [3, 19]. Êàê èçâåñòíî, íàèáîëåå ýôôåêòèâíûé ìåòîä áîðüáû ñî çëîêà÷åñòâåííûìè íîâîîáðàçîâàíèÿìè èõ ïåðâè÷íàÿ ïðîôèëàêòèêà, óñïåøíîå ïðîâåäåíèå êîòîðîé âîçìîæíî ïðè çíàíèè ôàêòîðîâ ðèñêà âîçíèêíîâåíèÿ òîãî èëè èíîãî âèäà îïóõîëè [5, 8]. Ïîíÿòèå ïåðâè÷íàÿ ïðîôèëàêòèêà â çíà÷èòåëüíî áîëüøåé ñòåïåíè ïðèìåíèìî ê ìåëàíîìå, ÷åì ê ëþáîìó äðóãîìó îíêîëîãè÷åñêîìó çàáîëåâàíèþ ó Experimental Oncology 22, 142-147, 2000 (September) äåòåé. Ïðè ýòîì âàæíî òî, ÷òî ìåëàíîìà ÷ðåçâû÷àéíî ÷àñòî ðàçâèâàåòñÿ íà ðàíåå ïîðàæåííîì ó÷àñòêå êîæè, â îñíîâíîì, â ìåñòå ëîêàëèçàöèè ïèãìåíòíîãî íåâóñà. Ïî äàííûì Í.Â. ×åðíîâîé [11], äî 70% ñëó÷àåâ ñîñòàâëÿþò ìåëàíîìû, ðàçâèâøèåñÿ ó äåòåé íà ôîíå ïèãìåíòíûõ íåâóñîâ, ñîîòíîøåíèå ïèãìåíòíûé íåâóñ/ìåëàíîìà ñîñòàâëÿåò 38 : 6.  6,2% ñëó÷àåâ çàáîëåâàíèå ÿâëÿåòñÿ ñåìåéíûì [3, 19]. Ìåõàíèçì îçëîêà÷åñòâëåíèÿ ïèãìåíòíîãî íåâóñà îêîí÷àòåëüíî íå èçó÷åí. Íå èñêëþ÷åíî, ÷òî ìàðêåðû ìàëèãíèçàöèè ìîãóò áûòü îáíàðóæåíû â ðåçóëüòàòå èçó÷åíèÿ ìåõàíèçìîâ íàðóøåíèÿ ìåòàáîëèçìà òèðîçèíà, ñîñòîÿíèÿ àíòèîêñèäàíòíîé ñèñòåìû (ÀÎÑ) è ïðîöåññîâ ñâîáîäíîðàäèêàëüíîãî ïåðåêèñíîãî îêèñëåíèÿ ëèïèäîâ (ÑÏÎË). Öåëü èññëåäîâàíèÿ àíàëèç ñîñòîÿíèÿ ìåòàáîëèçìà òèðîçèíà, èíòåíñèâíîñòè ïðîöåññîâ ÑÏÎË è àêòèâíîñòè ÀÎÑ ó äåòåé ñ ïèãìåíòíûìè íåâóñàìè è ìåëàíîìîé, à òàêæå âûÿâëåíèå ôàêòîðîâ ðèñêà âîçíèêíîâåíèÿ ìåëàíîìû è âûðàáîòêà ðåêîìåíäàöèé ïî ôîðìèðîâàíèþ ãðóïï âûñîêîãî ðèñêà ðàçâèòèÿ ìåëàíîìû ó äåòåé â âîçðàñòå äî 15 ëåò. ÌÅÒÎÄÈÊÀ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈÉ Îáñëåäîâàíû 38 ïàöèåíòîâ (24 ìàëü÷èêà è 14 äåâî÷åê) ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì è 41 (20 ìàëü÷èêîâ è 21 äåâî÷êà) ñ ìåëàíîìîé. Âîçðàñò äåòåé îò 1 ãîäà äî 14 ëåò, ñðåäíèé âîçðàñò 8,66 ± 0,73 è 8,19 ± 0,51 ãîäà ñîîòâåòñòâåííî. Êîíòðîëüíàÿ ãðóïïà ñîñòîÿëà èç 48 ïðàêòè÷åñêè çäîðîâûõ äåòåé. Õðîìàòîìàññ-ñïåêòðîìåòðè÷åñêîå îïðåäåëåíèå ôåíîëüíûõ êèñëîò n-îêñèôåíèëìîëî÷íîé (ÏÎÔÌÊ), n-îêñèôåíèëïèðîâèíîãðàäíîé (ÏÎÔÏÊ), ãîìîãåíòèçèíîâîé (ÃÃÊ), ãîìîâàíèëèíîâîé (ÃÂÊ), âàíèëìèíäàëüíîé (ÂÌÊ), âàíèëìîëî÷íîé (ÂÌîëÊ) â ñóòî÷íîé ìî÷å ïðîâîäèëè â ëàáîðàòîðèè ìîëåêóëÿðíî-áèîëîãè÷åñêèõ ìåòîäîâ èññëåäîâàíèÿ ÐÎÍÖ ÐÀÌÍ ñîâìåñòíî ñ ä-ðîì áèîë. íàóê Â.Å. Øåâ÷åíêî. Äëÿ àíàëèçà ìåòàáîëèòîâ òèðîçèíà ñ ïîìîùüþ õðîìàòîìàññ-ñïåêòðîìåòðà ïîëó÷àëè èõ ñëîæíûå ìåòèë-ñèëèëîâûå ýôèðû ïî îáùåïðèíÿòîé ìåòîäèêå [2]. Çàïèñü ñïåêòðîâ îñóùåñòâëÿëè íà õðîìàòîìàñññïåêòðîìåòðå ÌÀÒ-311À, ñîåäèíåííîì êàïèëëÿðíûì èíòåðôåéñîì ñ ãàçîâûì õðîìàòîãðàôîì 3700, ñíàáæåííûì êàïèëëÿðíîé êîëîíêîé WCOT c SE-30 íà Ãàçõðîì Q.  êà÷åñòâå âíóòðåííåãî ñòàíäàðòà èñïîëüçîâàëè äåéòåðèðîâàííóþ ï-îêñèôåíèëóêñóñíóþ êèñëîòó (D-ÏÎÔÓÊ). Ìàññ-ôðàãìåíòîãðàììû ðåãèñòðèðîâàëè ïî ëèíèÿì ñ m/e 150, 179, 183, 238, 297, 326, 354, 415, 445 äëÿ ÏÎÔÌÊ, D-ÏÎÔÓÊ, ÃÂÊ, ÃÃÊ, ÂÌîëÊ, ÂÌÊ. Ñîäåðæàíèå òèðîçèíà â ïëàçìå 143 êðîâè è ìî÷å îïðåäåëÿëè ñïåêòðîôîòîìåòðè÷åñêèì ìåòîäîì ïî Ñ. Þäåíôðåíäó [13]. Èíòåíñèâíîñòü ïðîöåññîâ ÑÏÎË îöåíèâàëè ïî êîíöåíòðàöèè ìàëîíîâîãî äèàëüäåãèäà (ÌÄÀ) â ïëàçìå êðîâè â ðåàêöèè ïîñëåäíåãî ñ òèîáàðáèòóðîâîé êèñëîòîé (ÒÁÊ) [1]. Îïðåäåëÿëè àêòèâíîñòü êàòàëàçû â ýðèòðîöèòàõ ïî ìåòîäó R.F. Beers, J.W. Sizer [14], ñóïåðîêñèääèñìóòàçû (ÑÎÄ) Ñ. ×åâàðè è ñîàâòîðîâ [10]; ñîäåðæàíèå ãëóòàòèîíà, àêòèâíîñòü ãëóòàòèîíïåðîêñèäàçû (ÃÏ) è ãëóòàòèîíðåäóêòàçû (ÃÐ) Ñ.Í. Âëàñîâîé è ñîàâòîðîâ [4]; âèòàìèíîâ À è Å â ïëàçìå êðîâè ó äåòåé ôëóîðèìåòðè÷åñêèì ìåòîäîì [12]. Ìàòåìàòè÷åñêèé àíàëèç ïîëó÷åííûõ ðåçóëüòàòîâ ïðîâîäèëè ñ èñïîëüçîâàíèåì ïðîãðàìì ñòàòèñòè÷åñêîé îáðàáîòêè äàííûõ ìåäèöèíñêîãî èññëåäîâàíèÿ, à èõ äîñòîâåðíîñòü îöåíèâàëè ïî t-êðèòåðèþ.  öåëÿõ áîëåå äåòàëüíîãî àíàëèçà òàêæå èñïîëüçîâàëè ìåòîä ôàêòîðíîãî (ðåãðåññèîííîãî) àíàëèçà [6]. ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈÉ È ÈÕ ÎÁÑÓÆÄÅÍÈÅ Ñîäåðæàíèå òèðîçèíà â ïëàçìå êðîâè ó äåòåé ñ ìåëàíîìîé áûëî ïîâûøåíî â ñðåäíåì äî 11,64 ìêã/ìë, ýêñêðåöèÿ òèðîçèíà è ÏÎÔÏÊ â ñðåäíåì â 1,31,6 ðàçà (òàáë. 1). Ýêñêðåöèÿ ñ ìî÷îé êàíöåðîãåííîãî ìåòàáîëèòà òèðîçèíà ÏÎÔÌÊ óâåëè÷åíà â 46 ðàç ó äåòåé è ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì, è ñ ìåëàíîìîé. Ýòè äàííûå ñâèäåòåëüñòâóþò î íàëè÷èè ó áîëüíûõ íåäîñòàòî÷íîñòè ÀÎÑ è äîëæíû ó÷èòûâàòüñÿ ñ ïîçèöèé îíêîëîãè÷åñêîé íàñòîðîæåííîñòè. Ó äåòåé ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì ýêñêðåöèÿ ÃÃÊ ñîñòàâèëà 4,57 ± 1,68 ìã/ñóò, ÷òî â 3 ðàçà âûøå ñðåäíèõ ïîêàçàòåëåé ýêñêðåöèè ÃÃÊ ó áîëüíûõ ñ ìåëàíîìîé è â 2,5 ðàçà òàêîâûõ â êîíòðîëå. Ó áîëüíûõ ñ ìåëàíîìîé ýêñêðåöèÿ ìåòàáîëèòîâ êàòåõîëàìèíîâ (ÃÂÊ, ÂÌÊ, ÂÌîëÊ) ïðåâûøàëà òàêîâóþ â êîíòðîëå ïðèáëèçèòåëüíî â 34 ðàçà, ÷òî ñâèäåòåëüñòâóåò î âîçìîæíîì ïðîãðåññèðîâàíèè çàáîëåâàíèÿ [20]. Ó áîëüíûõ ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì ïîâûøåíèå ýòèõ ïîêàçàòåëåé áûëî ìåíåå çíà÷èòåëüíûì. Ñëåäîâàòåëüíî, íàðóøåíèÿ ìåòàáîëèçìà òèðîçèíà âûÿâëåíû ó áîëüíûõ îáåèõ ãðóïï, íî íàèáîëåå âûðàæåííûå ó äåòåé ñ ìåëàíîìîé êîæè. Ïðè àíàëèçå ïîêàçàòåëåé ÑÏÎË è ñîñòîÿíèÿ ÀÎÑ óñòàíîâëåíî ñóùåñòâåííîå ïîâûøåíèå ñîäåðæàíèÿ ÌÄÀ â ïëàçìå êðîâè ó äåòåé ñ ìåëàíîìîé (äî 8,77 ìêìîëü/ë) (òàáë. 2). Ó äåòåé ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì ýòîò ïîêàçàòåëü áûë òàêæå âûøå, ÷åì â êîíòðîëå, íî íåçíà÷èòåëüíî. Íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî ñóùåñòâåííî âîçðàñòàëî ñîäåðæàíèå ÌÄÀ â ïëàçìå êðîâè òîëüêî Òàáëèöà 1. Ïîêàçàòåëè ìåòàáîëèçìà òèðîçèíà ó äåòåé ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì è ìåëàíîìîé Äèàãíîç Ñîäåðæàíèå òè- Ýêñêðåöèÿ òèÝêñêðåöèÿ Ýêñêðåöèÿ Ýêñêðåöèÿ Ýêñêðåöèÿ Ýêñêðåöèÿ Ýêñêðåöèÿ ðîçèíà â ïëàçìå ðîçèíà ñ ìî÷îé, ÏÎÔÏÊ ñ ìî÷îé, ÏÎÔÌÊ ñ ìî- ÃÃÊ ñ ìî÷îé, ÃÂÊ ñ ìî÷îé, ÂÌÊ ñ ìî÷îé, ÂÌîëÊ ñ ìî÷îé, êðîâè, ìêã/ìë ìã/ñóò ìã/ñóò ÷îé, ìã/ñóò ìã/ñóò ìã/ñóò ìã/ñóò ìã/ñóò Êîíòðîëü 7,42 ± 0,31 22,91 ± 0,89 2,33 ± 0,33 0,68 ± 0,06 1,83 ± 0,27 4,16 ± 0,65 4,54 ± 0,57 1,32 ± 0,15 (çäîðîâûå) Ïèãìåíò11,11 ± 0,48 27,18 ± 5,93 3,81 ± 80,61 4,51 ± 50,88 4,57 ± 51,68 9,43 ± 42,68 12,03 ± 4,72 1,65 ± 60,36 íûé íåâóñ Ð < 0,001 Ð < 0,5 Ð < 0,01 Ð < 0,01 Ð < 0,01 Ð < 0,05 Ð < 0,05 Ð > 0,1 Ìåëàíîìà 11,64 ± 0,34 30,61 ± 1,03 3,86 ± 80,3 3,27 ± 0,27 1,49 ± 0,13 14,42 ± 0,82 15,96 ± 0,72 5,44 ± 40,37 Ð < 0,001 Ð < 0,001 Ð < 0,01 Ð < 0,01 Ð > 0,1 Ð < 0,01 Ð < 0,01 Ð < 0,01 Ïðèìå÷àíèå: Ð ñòàòèñòè÷åñêàÿ äîñòîâåðíîñòü ðàçëè÷èé ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëåì. Òî æå â òàáë. 2. 144 Ýêñïåðèìåíòàëüíàÿ îíêîëîãèÿ 22, 142-147, 2000 (ñåíòÿáðü) Òàáëèöà 2. Ïîêàçàòåëè ÑÏÎË è ÀÎÑ ó äåòåé ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì è ìåëàíîìîé Äèàãíîç Êîíöåíòðàöèÿ ÌÄÀ Àêòèâíîñòü Àêòèâíîñòü Êîíöåíòðàöèÿ Àêòèâíîñòü ÃÐ, â ïëàçìå êðîâè, ÑÎÄ, êàòàëàçû, ãëóòàòèîíà, ìêìîëü/ìë ýð. ìêìîëü/ë ìêã/ìë ýð. åä/ìë ýð. ìêìîëü/ë Êîíòðîëü 4,6 ± 0,26 45,41 ± 1,7 36,55 ± 1,41 1,48 ± 0,04 1,33 ± 0,07 Ïèãìåíòíûé íåâóñ Ìåëàíîìà 4,95 ± 0,43 Ð > 0,1 8,77 ± 0,34 Ð < 0,001 49,83 ± 1,09 Ð < 0,1 64,51 ± 1,74 Ð < 0,001 42,05 ± 1,62 Ð < 0,02 50,43 ± 1,44 Ð < 0,001 1,08 ± 0,04 Ð < 0,01 1,05 ± 0,09 Ð < 0,01 â íà÷àëå ìàëèãíèçàöèè íåâóñà èëè ïðè íàëè÷èè ó äåòåé áîëüøèõ ó÷àñòêîâ êîæè, ïîðàæåííûõ íåâóñîì. Àêòèâíîñòü êàòàëàçû â ýðèòðîöèòàõ áûëà ïîâûøåíà ó äåòåé ñ ìåëàíîìîé äî 50,43 åä/ìë ýð., à ó äåòåé ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì îíà çàâèñåëà îò àêòèâíîñòè ïðîöåññà ïðè ïèãìåíòíîì íåâóñå áåç ïðèçíàêîâ çëîêà÷åñòâåííîãî ðîñòà àêòèâíîñòü êàòàëàçû íå ïîâûøàëàñü. Íåñìîòðÿ íà îòñóòñòâèå ñóùåñòâåííûõ ðàçëè÷èé ñðåäíèõ çíà÷åíèé êîíöåíòðàöèè ÌÄÀ â ïëàçìå êðîâè è àêòèâíîñòè êàòàëàçû â ýðèòðîöèòàõ ó äåòåé ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì è ó çäîðîâûõ ëèö, èõ èíäèâèäóàëüíîå çíà÷åíèå ñëåäóåò ó÷èòûâàòü ïðè îòáîðå ãðóïï ðèñêà âîçíèêíîâåíèÿ îíêîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé ïî ñòåïåíè ìàëèãíèçàöèè ïðîöåññà. Àíàëîãè÷íàÿ òåíäåíöèÿ âûÿâëåíà ïðè îïðåäåëåíèè àêòèâíîñòè ÑÎÄ â ýðèòðîöèòàõ ó áîëüíûõ ñ ìåëàíîìîé îíà çíà÷èòåëüíî âûøå, ÷åì â êîíòðîëå è ó äåòåé ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì, íî âûñîêèå çíà÷åíèÿ ýòîãî ïîêàçàòåëÿ ó ïîñëåäíèõ áûëè õàðàêòåðíû ïðè ïîãðàíè÷íîì íåâóñå. Ñîäåðæàíèå ãëóòàòèîíà â ïëàçìå êðîâè áûëî ñíèæåíî ïðèáëèçèòåëüíî íà 50% ó áîëüíûõ îáåèõ ãðóïï. Ó áîëüíûõ ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì àêòèâíîñòü ãëóòàòèîíðåäóêòàçû (ÃÐ) è ãëóòàòèîíïåðîêñèäàçû (ÃÏ) áûëà âûøå â 1,3 è 1,5 ðàçà ñîîòâåòñòâåííî ïî ñðàâíåíèþ ñ òàêîâîé â êîíòðîëå. Ó áîëüíûõ ñ ìåëàíîìîé àêòèâíîñòü ÃÐ â ýðèòðîöèòàõ íå îòëè÷àëàñü îò òàêîâîé â êîíòðîëå, ÃÏ áûëà â 1,7 ðàçà íèæå, ÷åì â êîíòðîëå, è â 2,6 ðàçà íèæå, ÷åì ó äåòåé ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì. Òàêèì îáðàçîì, íàèáîëåå õàðàêòåðíûì íàðóøåíèåì ó äåòåé ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì áûëî ñíèæåíèå ñîäåð- 1,75 ± 0,07 Ð < 0,01 1,31 ± 0,17 Ð > 0,1 Òèðîçèí â ìî÷å Âèòàìèí Å 4 16,58 ± 0,27 Ð < 0,01 19,68 ± 0,61 Ð < 0,01 1,5 ÑÎÄ 1 3 0,5 2 1 0 ÂÌÊ 2,41 ± 0,08 Ð < 0,1 2,05 ± 0,08 Ð < 0,05 ÌÄÀ 2 6 5 1,33 ± 0,13 Ð < 0,001 0,51 ± 0,05 Ð < 0,01 æàíèÿ ãëóòàòèîíà â ïëàçìå êðîâè è ïîâûøåíèå àêòèâíîñòè ãëóòàòèîíçàâèñèìûõ ôåðìåíòîâ (ÃÐ è ÃÏ â ýðèòðîöèòàõ), ïðè ýòîì ó äåòåé ñ âûñîêîé ñòåïåíüþ ðèñêà ìàëèãíèçàöèè íåâóñà àêòèâíîñòü ÃÐ áûëà â 4,5 ðàçà âûøå åå ñðåäíåãî çíà÷åíèÿ. Ñîäåðæàíèå âèòàìèíîâ À è Å â ïëàçìå êðîâè ó áîëüíûõ îáåèõ ãðóïï áûëî ñíèæåíî. Ó áîëüíûõ ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì ñîäåðæàíèå âèòàìèíà Å áûëî áîëåå íèçêèì, âèòàìèíà À áîëåå âûñîêèì, ÷åì ó äåòåé ñ ìåëàíîìîé. Ñðåäíåå ñîäåðæàíèå òèðîçèíà, ãëóòàòèîíà, âèòàìèíîâ À è Å ó äåòåé ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì è ìåëàíîìîé ôàêòè÷åñêè áûëî îäèíàêîâûì, íî ñóùåñòâåííî îòëè÷àëîñü îò ïîêàçàòåëåé â êîíòðîëå (ðèñ. 1). Ñëåäîâàòåëüíî, ïðè îáñëåäîâàíèè äåòåé ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì, öåëåñîîáðàçíî îöåíèâàòü óðîâåíü âñåõ ïîêàçàòåëåé, õàðàêòåðèçóþùèõ ñîñòîÿíèå ÀÎÑ. Ïðåâûøåíèå óðîâíÿ êîíòðîëÿ õîòÿ áû îäíîãî èç íèõ îáíàðóæåíî ó 75,6% áîëüíûõ è òîëüêî ó 7,8% çäîðîâûõ äåòåé (Ð < 0,001). Êðîìå òîãî, ñëåäóåò îáðàòèòü âíèìàíèå íà îöåíêó âçàèìîñâÿçè ïîêàçàòåëåé ìåòàáîëèçìà òèðîçèíà, èíòåíñèâíîñòè ïðîöåññîâ ÑÏÎË è ñîñòîÿíèÿ ÀÎÑ. Êîýôôèöèåíòû ïàðíûõ êîððåëÿöèé âû÷èñëåíû äëÿ äåòåé êàæäîé ãðóïïû (òàáë. 3). Ïîëó÷åííûå äàííûå, êàñàþùèåñÿ ïðàêòè÷åñêè çäîðîâûõ ëèö (êîíòðîëü), ñîîòâåòñòâóþò ñîâðåìåííûì ïðåäñòàâëåíèÿì î ïóòÿõ ìåòàáîëèçìà òèðîçèíà, åãî çàâèñèìîñòè îò ñîñòîÿíèÿ ÀÎÑ è èíòåíñèâíîñòè ïðîöåññîâ ÑÏÎË [2, 9, 18]. Ìû ïðîâåðÿëè ãèïîòåçó î òîì, ÷òî ïðè ïèãìåíòíîé ïàòîëîãèè ýòè êîððåëÿöèè Òèðîçèí â ïëàçìå êðîâè 7 ÂÌîëÊ Àêòèâíîñòü ÃÏ, Êîíöåíòðàöèÿ Êîíöåíòðàöèÿ ìêìîëü/ìë ýð. âèòàìèíà À, âèòàìèíà Å, ìêìîëü/ë ìêìîëü/ë 0,87 ± 0,05 2,95 ± 0,189 25,83 ± 0,47 ÏÎÔÏÊ ÃÂÊ ÃÃÊ Âèòàìèí À ÃÏ ÏÎÔÌÊ Êîíòðîëü Áîëüíûå ìåëàíîìîé Áîëüíûå ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì 0 Êàòàëàçà Ãëóòàòèîí ÃÐ Ðèñ. 1. Ïîêàçàòåëè ìåòàáîëèçìà òèðîçèíà, ÑÏÎË è ñîñòîÿíèÿ ÀÎÑ ó äåòåé ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì è ìåëàíîìîé. Âñå ïîêàçàòåëè âûðàæåíû â ïðîöåíòàõ îò íîðìàëüíûõ âåëè÷èí, ïðèíÿòûõ çà 100%, ÷òî ñîîòâåòñòâóåò ïåðèìåòðó âîñüìèóãîëüíèêà Experimental Oncology 22, 142-147, 2000 (September) èçìåíÿþòñÿ. Ïðè àíàëèçå ïàðíûõ êîððåëÿöèé âûÿâëåíà ñëåäóþùàÿ òåíäåíöèÿ: ó äåòåé ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì çíà÷èòåëüíî óìåíüøàëîñü êîëè÷åñòâî çíà÷èìûõ ïàðíûõ êîððåëÿöèé ïî ñðàâíåíèþ ñ òàêîâûìè â êîíòðîëå, ïðè ýòîì íåêîòîðûå èç íèõ áûëè ñíèæåíû, äðóãèå ïîâûøåíû èëè ñ îáðàòíûì çíàêîì. Èç 14 ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíûõ êîððåëÿöèé â ãðóïïå êîíòðîëÿ ó äåòåé ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì áûëî òîëüêî 4, íàèáîëåå ÷åòêèå êîððåëÿöèÿ ïîêàçàòåëåé ÑÎÄ è êàòàëàçû (r = 0,684), ãëóòàòèîíà è ÌÄÀ (r = 0,501), ÃÐ è ÃÏ (r = 0,485), ïðè÷åì ïîñëåäíÿÿ áûëà íå òîëüêî ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíîé, íî è èçìåíèëà ñâîé çíàê. Ó äåòåé ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì âûÿâëåíà ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíàÿ êîððåëÿöèÿ ïîêàçàòåëåé ÌÄÀ è ãëóòàòèîíà (r = 0,501), ó äåòåé ñ ìåëàíîìîé îíà áûëà ñ îáðàòíûì çíàêîì (r = 0,604), à â êîíòðîëå ñîñòàâèëà òîëüêî 0,023. Ïîëó÷åííûå íàìè äàííûå ñîîòâåòñòâóþò ïðèíÿòûì ïðåäñòàâëåíèÿì î ïåðâè÷íîì ïîâðåæäåíèè îêèñëèòåëüíî-âîññòàíîâèòåëüíîé ñèñòåìû ãëóòàòèîíà ïðè íàðóøåíèè ñèíòåçà ìåëàíèíà [18], òîãäà êàê ïðè îòñóòñòâèè íàðóøåíèé àíòèîêñèäàíòíîãî áàëàíñà ñîõðàíÿåòñÿ êëàññè÷åñêèé ïðèíöèï îòðèöàòåëüíîé îáðàòíîé ñâÿçè, ÷òî ïîäòâåðæäàåòñÿ èçìåíåíèåì çíàêà ïàðíîé êîððåëÿöèè ïîêàçàòåëåé ÃÐ è ÃÏ. Ó äåòåé ñ ìåëàíîìîé âûÿâëåíî 7 ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíûõ êîððåëÿöèé. Íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî â ïàðíîé êîððåëÿöèè ïîêàçàòåëåé ÃÏ è êàòàëàçû, à êàê èçâåñòíî ýòè ôåðìåíòû îòâå÷àþò çà ðàçëîæåíèå îáðàçóþùåãîñÿ ïåðîêñèäà âîäîðîäà, Òàáëèöà 3. Êîððåëÿöèîííûå êîýôôèöèåíòû ïîêàçàòåëåé ìåòàáîëèçìà òèðîçèíà, àêòèâíîñòè ÀÎÑ è ïðîöåññîâ â èññëåäóåìûõ ãðóïïàõ Ïàðíûå êîððåëÿöèè Êîððåëÿöèîííûé êîýôôèöèåíò, r Ìàðêåðû Áîëüíûå ñ ïèãÁîëüíûå ñ Êîíòðîëü ìåíòíûì íåâóñîì ìåëàíîìîé Òêð. : âîçðàñò 0,171 0,146 0,447* ÏÎÔÏÊ : âîçðàñò 0,260 0,018 0,329 Òêð. : Òì. 0,357 0,235 0,643* Òêð. : ÃÃÊ 0,274 0,144 0,490* Òêð. : ÃÂÊ 0,771 0,086 0,603* ÌÄÀ : ÃÃÊ 0,203 -0,242 0,490* ÌÄÀ : ÃÂÊ -0,039 -0,200 0,616* ÑÎÄ : ÃÃÊ -0,543 -0,327 -0,117 ÑÎÄ : ÂÌÊ -0,802 -0,154 0,086 Êàòàëàçà : âèòàìèí À 0,208 -0,378 0,138 Êàòàëàçà : ÃÏ -0,039 0,142* -0,148 Âèòàìèí Å : ÃÏ -0,141 0,361 -0,197 Âèòàìèí Å : ãëóòàòèîí 0,243 0,409 0,086 Âèòàìèí Å : ÏÎÔÌÊ -0,128 -0,032 -0,232 Âèòàìèí Å : âèòàìèí À 0,170 -0,186 0,199 Âèòàìèí À : ãëóòàòèîí 0,366 0,568 -0,353 ÃÏ : ÑÎÄ 0,088 0,613* -0,121 ÃÐ : ÃÏ 0.485* 0,157 -0,599 ÃÐ : âèòàìèí Å 0,033 0,558 0,447 ÑÎÄ : êàòàëàçà 0,684* 0.156 0,498* Òì. : ÂÌÊ -0,348 0,453* 0,432* Òì. : ÂÌîëÊ 0,357 -0,037 0,569* ÏÎÔÏÊ : ÂÌÊ 0,699 0,381 0,801 ÃÃÊ : ÂÌÊ -0,612 0,524 0,670* ÏÎÔÌÊ : ÂÌÊ 0,251 0,232 -0,25 ÃÂÊ : ÂÌÊ 0,269 0,757* 0,931* ÏÎÔÌÊ : ÏÎÔÏÊ 0,099 0,589* -0,105 ÃÂÊ : ÂÌîëÊ 0,372 -0,062 0,551* ÃÂÊ : ÃÊ -0,565* 0,5* 0,678* Ãëóòàòèîí : ÌÄÀ 0,501* -0,604* 0,023 * * Ðàçëè÷èÿ ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíû; Òêð. ñîäåðæàíèå òèðîçèíà â ïëàçìå êðîâè; Òì. ñîäåðæàíèå òèðîçèíà â ñóòî÷íîé ìî÷å. 145 îòìå÷åíî èçìåíåíèå çíàêà êîððåëÿöèè, âñëåä çà ýòèì ñîîòâåòñòâåííî èçìåíèëñÿ çíàê êîððåëÿöè ïîêàçàòåëåé ÃÏ è ÑÎÄ: îò îòðèöàòåëüíîãî (r = 0,121) â êîíòðîëå äî àáñîëþòíî ïîëîæèòåëüíîãî (r = 0,613) ó äåòåé ñ ìåëàíîìîé. Êîððåëÿöèÿ ïîêàçàòåëåé ÑÎÄ è êàòàëàçû ñíèçèëàñü îò r = 0,498 â ãðóïïå êîíòðîëÿ äî r = 0,156 ó äåòåé ñ ìåëàíîìîé. Äðóãèìè ñëîâàìè, â ôåðìåíòíîé ñèñòåìå àíòèîêñèäàíòíîé çàùèòû ïðîèçîøåë ñðûâ. Âñå ýòè èçìåíåíèÿ ñâèäåòåëüñòâóþò î ãëóáîêèõ íàðóøåíèÿõ ÀÎÑ ó äåòåé ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì, è î òîì, ÷òî ïðè÷èíîé èõ âîçíèêíîâåíèÿ ÿâëÿåòñÿ èçìåíåíèå îêèñëèòåëüíî-âîññòàíîâèòåëüíûõ ïðîöåññîâ, êîòîðûì ïðèäàþò áîëüøîå çíà÷åíèå ïðè îöåíêå ñòàäèè çàáîëåâàíèÿ [15, 16]. Âîçìîæíî, ýòè íàðóøåíèÿ ïðåæäå âñåãî îáóñëîâëåíû îêèñëèòåëüíî-âîññòàíîâèòåëüíûì ïðåâðàùåíèåì ãëóòàòèîíà, èãðàþùåãî âàæíóþ ðîëü êàê â ñèñòåìå àíòèîêñèäàíòíîé çàùèòû [9], òàê è â ìåòàáîëèçìå òèðîçèíà [2, 9, 18]. Íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî ó äåòåé ñ ìåëàíîìîé ýòè èçìåíåíèÿ áûëè áîëåå âûðàæåíû, ÷åì ó äåòåé ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì. Ïðè ìàòåìàòè÷åñêîé îáðàáîòêå ïîêàçàòåëåé èñïîëüçîâàëè ñèñòåìó «Ôàêòîð» [6], ïîçâîëÿþùóþ èçó÷àòü ñëîæíûå ñèñòåìíûå ïðîöåññû è àíàëèçèðîâàòü âñå ïàðàìåòðû â åäèíîé ñõåìå. Êðîìå 16 èññëåäîâàííûõ àâòîðîì ôàêòîðîâ ìû èçó÷àëè ðîëü òàêèõ âàæíûõ õàðàêòåðèñòèê, êàê âîçðàñò è ïîë ïàöèåíòà, íàëè÷èå çëîêà÷åñòâåííûõ çàáîëåâàíèé ó ÷ëåíîâ ñåìüè. Íà îñíîâàíèè ðåçóëüòàòîâ àíàëèçà îáíàðóæåíû ñóùåñòâåííûå ôàêòîðû, âëèÿþùèå íà ðèñê âîçíèêíîâåíèÿ ìåëàíîìû.  òàáë. 4 ïðèâåäåíû çíà÷åíèÿ èíôîðìàòèâíîñòè (äèàãíîñòè÷åñêîé çíà÷èìîñòè) ïîêàçàòåëåé ìåòàáîëèçìà òèðîçèíà è ÀÎÑ ñ òî÷êè çðåíèÿ èõ âçàèìíîãî âëèÿíèÿ â åäèíîì ïðîöåññå. Ïîêàçàòåëü Ôèøåðà ïîçâîëèë îïðåäåëèòü âåñîâóþ ôóíêöèþ èññëåäóåìûõ ïàðàìåòðîâ ñ âûñîêîé àäåêâàòíîñòüþ ê ðåàëüíîé çàâèñèìîñòè (àäåêâàòíîñòü ðåàëüíîé çàâèñèìîñòè F/Fêð.= 0,383/1,3). Óäàëîñü óïîðÿäî÷èòü âñå ïîêàçàòåëè ïî ñòåïåíè èõ âàæíîñòè äëÿ îöåíêè ñòåïåíè ðèñêà ìàëèãíèçàöèè Òàáëèöà 4. Âåñîâàÿ ôóíêöèÿ èññëåäóåìûõ ïàðàìåòðîâ ïðè óñòàíîâëåíèè ïåðâè÷íîãî äèàãíîçà ïèãìåíòíîãî íåâóñà Ïàðàìåòðû Âåñ (F) K (âåñ) Òèðîçèí â êðîâè 3,7831 0,369 ÌÄÀ 0,9871 0,1959 ÑÎÄ -0,5246 -0,0109 Êàòàëàçà -1,3053 -0,0325 ÀÊ -1,5183 -0,038 Âèòàìèí Å -3,0448 -0,1564 Âèòàìèí À 2,221 0,8978 Ãëóòàòèîí -1,5001 -1,2399 ÃÏ -0,1612 -0,1375 ÃÐ -1,9791 -1,2557 Âîçðàñò -0,3382 -0,0404 Ïîë -0,9437 Çëîêà÷åñòâåííûå îïóõîëè ó ÷ëåíîâ ñåìüè 3,7576 Ïðèìå÷àíèå: Ê (âåñ) íàéäåííûå âåñîâûå êîýôôèöèåíòû ñèñòåìû óðàâíåíèé Õ = Ê1Õ1 + Ê2Õ2 + + KnXn, ãäå Õ1, Õ2 .. Xn â êàæäîì óðàâíåíèè çíà÷åíèå ïàðàìåòðà â îïðåäåëåííîì îïûòå, à êîëè÷åñòâî óðàâíåíèé â ñèñòåìå ñîîòâåòñòâóåò êîëè÷åñòâó îïûòîâ â âûáîðêå; âåñ (F) õàðàêòåðèñòèêà âåñîâîãî âêëàäà ïàðàìåòðà â çíà÷åíèå êðèòåðèÿ. 146 Ýêñïåðèìåíòàëüíàÿ îíêîëîãèÿ 22, 142-147, 2000 (ñåíòÿáðü) íåâóñîâ ðàçëè÷íûõ âèäîâ è âûÿâèòü ãðóïïó ðèñêà ðàçâèòèÿ ìåëàíîìû ó äåòåé íà îñíîâàíèè ðåçóëüòàòîâ êëèíè÷åñêîãî íàáëþäåíèÿ è äàííûõ áèîõèìè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ. Ïðèìåíåíèå ýòîãî ìåòîäà ïîçâîëèëî èç 16 îïðåäåëÿåìûõ ïîêàçàòåëåé âûäåëèòü 3 íàèáîëåå âàæíûõ: ñîäåðæàíèå â êðîâè òèðîçèíà è âèòàìèíà Å, à òàêæå íàëè÷èå çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé ó ÷ëåíîâ ñåìüè. Èõ âåñîâàÿ ôóíêöèÿ ñîñòàâèëà 3,7831; 3,0448 è 3,7576 ñîîòâåòñòâåííî. Áîëüøîå èíôîðìàòèâíîå çíà÷åíèå èìååò òðåòèé ôàêòîð, ïîñêîëüêó ñèíòåç ìåëàíèíà íàõîäèòñÿ ïîä æåñòêèì ãåíåòè÷åñêèì êîíòðîëåì [7]. Ñëåäóåò òàêæå îòìåòèòü âûñîêóþ äèàãíîñòè÷åñê óþ çíà÷èìîñòü òðåõ ïîêàçàòåëåé: ñîäåðæàíèÿ âèòàìèíà À, àêòèâíîñòè ÃÐ è ãëóòàòèîíà â êðîâè è ôîðìåííûõ ýëåìåíòàõ.  íàñòîÿùåå âðåìÿ ðàçðàáàòûâàåòñÿ ñåëåêòèâíûé ìåòîä õèìèîòåðàïèè, îñíîâàííûé íà èñïîëüçîâàíèè ïóòåé ñèíòåçà ìåëàíèíà [17]. Îäíàêî íåêîòîðûå èçó÷åííûå íàìè ïàðàìåòðû àêòèâíîñòü ãëóòàòèîíà è ãëóòàòèîíçàâèñèìûõ ôåðìåíòîâ, òðåáóþò áîëåå ãëóáîêîãî èññëåäîâàíèÿ. Ïðè íåêîòîðûõ çàáîëåâàíèÿõ ó äåòåé âàæíî îïðåäåëåíèå ñîäåðæàíèÿ âîññòàíîâëåííîãî ãëóòàòèîíà â îðãàíèçìå. Íàøè äàííûå ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì, ÷òî ó äåòåé ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì èëè ìåëàíîìîé ñîäåðæàíèå âîññòàíîâëåííîãî ãëóòàòèîíà â ïëàçìå êðîâè ñíèæåíî íà 50 %, à ñîäåðæàíèå òèðîçèíà óâåëè÷åíî â 1,5 ðàçà. Ïîêàçàòåëüíî, ÷òî ñíèæåíèå ñîäåðæàíèÿ âîññòàíîâëåííîãî ãëóòàòèîíà ïðîèñõîäèò íà ôîíå ïîâûøåíèÿ àêòèâíîñòè ÃÐ è ÃÏ, ÷òî ìîæåò áûòü îáóñëîâëåíî îñîáåííîñòÿìè ñèíòåçà ìåëàíèíà [18]. Ïîñëåäîâàòåëüíîñòü ñèíòåçà ìåëàíèíîâ ïðåäñòàâëåíà íà ðèñ. 2.  ïðîöåññå ñèíòåçà ãëóòàòèîí âûïîëíÿåò íå òîëüêî îêèñëèòåëüíî-âîññòàíîâèòåëüíóþ, íî è ðåãóëÿòîðíóþ ôóíêöèþ. Âñëåäñòâèå íåäîñòàòî÷íîãî ñîäåðæàíèÿ ãëóòàòèîíà è îòñóòñòâèÿ ñäåðæèâàþùåãî ðåãóëÿòîðíîãî ìåõàíèçìà àóòîêàòàëèòè÷åñêèé ïóòü íàðàáîòêè ïðèâåäåò ê ïîâûøåííîìó ñèíòåçó ÷åðíîãî ýóìåëàíèíà.  áèîëîãèè â ñëó÷àå ïðåèìóùåñòâåííîãî ðàñïðîñòðàíåíèÿ òåìíîîêðàøåííûõ îñîáåé â ïîïóëÿöèè æèâîòíûõ è ãðèáîâ â ðåãèîíàõ, çíà÷èòåëüíî çàãðÿçíåííûõ ïðîìûøëåííûìè îòõîäàìè, ïðèìåíÿþò òåðìèí èíäóñòðèàëüíûé ìåëàíèçì. Ðàñïðåäåëåíèå èíäóñòðèàëüíîãî ìåëàíèçìà ìîæåò áûòü ìåðîé áèîëîãè÷åñêîãî ýôôåêòà çàãðÿçíåíèÿ âîçäóõà. Ìû ñ÷èòàåì, ÷òî ïîÿâëåíèå Ðèñ. 2. Ñõåìà ìåòàáîëèçìà òèðîçèíà â ìåëàíîöèòàõ. GSH ãëóòàòèîí âîññòàíîâëåííûé, GS-SG ãëóòàòèîí îêèñëåííûé, ÃÐ ãëóòàòèîí ðåäóêòàçà ïèãìåíòíûõ íîâîîáðàçîâàíèé ó äåòåé òàêæå ìîæåò áûòü àíàëîãè÷íîé ìåðîé áèîëîãè÷åñêîãî ýôôåêòà çàãðÿçíåíèÿ â ãîðîäàõ. Êîíå÷íî, ýòîò ìåõàíèçì òðåáóåò äàëüíåéøåãî èçó÷åíèÿ. Òàêèì îáðàçîì, âî-ïåðâûõ, ó äåòåé ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì, êàê è ó äåòåé ñ ìåëàíîìîé ôîðìèðóåòñÿ íåäîñòàòî÷íîñòü ÀÎÑ, òî åñòü ñîñòîÿíèå ïåðîêñèäíîãî ñòðåññà. Âî-âòîðûõ, íàëè÷èå ïèãìåíòíîãî íåâóñà ïðåäîïðåäåëÿåò âûñîêóþ ÷àñòîòó ïàòîëîãè÷åñêèõ îòêëîíåíèé â ìåòàáîëèçìå òèðîçèíà ïî âñåì áèîõèìè÷åñêèì ïóòÿì åãî êàòàáîëèçìà. Â-òðåòüèõ, ó äåòåé ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì è ìåëàíîìîé íàðóøåíû êîððåëÿöèîííûå ñâÿçè ìåæäó ïîêàçàòåëÿìè ìåòàáîëèçìà òèðîçèíà, èíòåíñèâíîñòü ïðîöåññîâ ÑÏÎË è ñîñòîÿíèå ÀÎÑ. Âñå ýòî â ñîâîêóïíîñòè ïîçâîëÿåò ñ÷èòàòü äåòåé ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì ãðóïïîé ïîâûøåííîãî ðèñêà ðàçâèòèÿ îíêîëîãè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé è ðåêîìåíäîâàòü ïðîâåäåíèå äèíàìè÷åñêîãî ìîíèòîðèíãà ýòèõ ïàðàìåòðîâ, îñîáåííî ïðè íàëè÷èè ïîãðàíè÷íûõ íåâóñîâ. Ðàññìàòðèâàÿ ïîëó÷åííûå äàííûå âî âçàèìîñâÿçè, ìîæíî ñäåëàòü âûâîä, ÷òî ó áîëüíûõ ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì ñî÷åòàíèå ìèíèìàëüíûõ (ãëóòàòèîí, ãëóòàòèîíçàâèñèìûå ôåðìåíòû) èëè ìàêñèìàëüíûõ (ÌÄÀ, òèðîçèí) çíà÷åíèé ðÿäà ïîêàçàòåëåé íà ôîíå âûðàæåííîãî ñíèæåíèÿ ñîäåðæàíèÿ âèòàìèíîâàíòèîêñèäàíòîâ â êðîâè ñâèäåòåëüñòâóåò îá èñòîùåíèè ôóíêöèîíàëüíûõ ðåçåðâîâ îðãàíèçìà. Ýòè èçìåíåíèÿ â îïðåäåëåííîì êðèòè÷åñêîì ïåðèîäå, ñâÿçàííîì ñ óâåëè÷åíèåì ÓÔ-èíñîëÿöèè èëè âîçðàñòíîãî ãîðìîíàëüíîãî âçðûâà, ìîãóò ïðèâåñòè ê îçëîêà÷åñòâëåíèþ ïèãìåíòíîãî íåâóñà. Êîððåêöèÿ ýòèõ ïîêàçàòåëåé íåîáõîäèìà äî êðèòè÷åñêîãî ïåðèîäà. Òåðàïèÿ äîëæíà áûòü äîñòàòî÷íî äëèòåëüíîé. Ïðåäïî÷òèòåëüíåå ïðîâîäèòü áåçîïàñíóþ àíòèîêñèäàíòíóþ òåðàïèþ êàê íàèáîëåå ïðîñòîå è îòíîñèòåëüíî íåäîðîãîå ëå÷åíèå, êîòîðàÿ äîëæíà ñòàòü îñíîâíûì ìåòîäîì ëå÷åíèÿ è ïðîôèëàêòèêè ó äåòåé ñ ïèãìåíòíûì íåâóñîì. ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ 1. Àíäðååâà ËÈ, Êîæåìÿêèíà ÀÀ, Êèøêóí ÀÀ. Ìîäèôèêàöèÿ ìåòîäà îïðåäåëåíèÿ ïåðåêèñåé ëèïèäîâ â òåñòå ñ òèîáàðáèòóðîâîé êèñëîòîé. Ëàá äåëî 1988; (11): 414. 2. Áàéêîâà ÂÍ. Ìåõàíèçì îáðàçîâàíèÿ êàíöåðîãåííîãî ìåòàáîëèòà òèðîçèíà ï-îêñèôåíèëìîëî÷íîé êèñëîòû ó áîëüíûõ ãåìîáëàñòîçàìè [Äèñ êàíä áèîë íàóê] Ìîñêâà: ÎÍÖ ÐÀÌÍ, 1978. 145 ññ. 3. Áàéêîâà ÂÍ, Ñèòíèêîâà ÒÍ. Ìåòàáîëèçì òèðîçèíà ïðè äèñïëàñòè÷åñêèõ íåâóñàõ. Â: Ìåòàáîëè÷åñêèå íàðóøåíèÿ è èõ êîððåêöèÿ â îíêîëîãèè. Ìîñêâà: ÎÍÖ ÐÀÌÍ, 1992. 174. 4. Âëàñîâà ÑÍ, Øàáóíèíà ÅÈ, Ïåðèàëãèíà ÅÀ. Àêòèâíîñòü ãëóòàòèîíçàâèñèìûõ ôåðìåíòîâ ýðèòðîöèòîâ ïðè õðîíè÷åñêèõ çàáîëåâàíèÿõ ïå÷åíè ó äåòåé. Ëàá äåëî 1990; (8): 1921. 5. Çàðèäçå ÄÃ, Ìóêåðèÿ ÀÔ, Áàñèåâà ÒÕ, Øëåíñêàÿ ÈÍ, Áóêèí ÞÂ. Ðîëü íåêîòîðûõ ýíäîãåííûõ è ýêçîãåííûõ ôàêòîðîâ â ýòèîëîãèè ìåëàíîìû êîæè. Âîïð îíêîëîãèè 1991; (11): 12. Experimental Oncology 22, 142-147, 2000 (September) 6. Êîëîñîâ ÅÀ. Íîâàÿ òåõíîëîãèÿ ðàáîòû ñ áàçàìè äàííûõ. B: Ìàòåðèàëû 1-ãî ñúåçäà îíêîëîãîâ ñòðàí ÑÍÃ. Ìîñêâà: ÎÍÖ ÐÀÌÍ, 1996: 712. 7. Êîíþõîâ ÁÂ. Ãåíåòè÷åñêèé êîíòðîëü ïèãìåíòàöèè âîëîñÿíîãî ïîêðîâà. Óñïåõè ñîâð áèîëîãèè 1990; 110: 319. 8. Ìóêåðèÿ ÀÔ. Ýïèäåìèîëîãèÿ çëîêà÷åñòâåííîé ìåëàíîìû êîæè â Ìîñêâå. [Àâòîðåô äèñ êàíä ìåä íàóê]. Ìîñêâà: ÎÍÖ ÐÀÌÍ, 1991. 30 ññ. 9. Ñïèðèäîíîâà ÈÀ. Îáìåí òèðîçèíà è ìåòèîíèíà ïðè ðàçëè÷íûõ ñîñòîÿíèÿõ ìåëàíîãåíåçà [Àâòîðåô äèñ ... êàíä áèîë íàóê]. Ìîñêâà: Óíèâåðñèòåò Äðóæáû íàðîäîâ èì. Ï. Ëóìóìáû, 1990. 17 ññ. 10. ×åâàðè Ñ, ×àáà È, Ñåêåé È. Ðîëü ñóïåðîêñèääèñìóòàçû â îêèñëèòåëüíûõ ïðîöåññàõ êëåòêè è ìåòîä åå îïðåäåëåíèÿ â áèîëîãè÷åñêèõ ìàòåðèàëàõ. Ëàá äåëî 1985; (11): 67881. 11. ×åðíîâà ÍÂ. Ìåëàíîìà êîæè ó äåòåé (êëèíèêà, äèàãíîñòèêà è âîçìîæíîñòè ëå÷åíèÿ) [Äèñ êàíä ìåä íàóê]. Ìîñêâà: ÎÍÖ ÐÀÌÍ, 1982. 24 ññ. 12. ×åðíÿóñêåíå Ð×, Âàðøàêÿâè÷åíå ÇÇ, Ãðèáàóñêàñ ÏÑ. Îäíîâðåìåííîå ôëóîðèìåòðè÷åñêîå îïðåäåëåíèå êîíöåíòðàöèè âèòàìèíîâ À è Å â ñûâîðîòêå êðîâè. Ëàá äåëî 1984; (6): 3625. 147 13. Þäåíôðåíä Ñ. Ôëóîðåñöåíòíûé àíàëèç â áèîëîãèè è ìåäèöèíå. Ìîñêâà: Ìèð, 1965. 325 ññ. 14. Beers RF, Sizer JW. Spectrofotometric method for measuring the breakdown of hydrogen peroxide by catalasa. J Biochem 1952; 195: 13340 15. Berry RI. Genes, pollutions and monitoring. Rapp et Proc-verb Reun Conc Int Explor Mer 1981; 179: 2537. 16. Oxidant-antioxidant status alterations in cancer patients: relationship to tumor progression. J Nutr 1996; 126: (Suppl 4) S12017. 17. Tumor progression and oxidant-antioxidant status. Cancer Lett 1997; 114: 2114. 18. Exploitation of pigment biosynthesis pathway as a selective chemotherapeutic approach for malignant melanoma. J Invest Dermatol 1993; 100 (Suppl 2): 231S238S 19. Prota G. Recent advances in the chemistry of melanogenesis in mammals. J Invest Dermatol 1980; 75: 1227. 20. Spatz A, Avril M-F. Melanoma in childhood: review and perspectives. Pediatr Dev Pathol 1998; 1: 46374. 21. Trapeznikov N, Raushenbach M, Ivanova V, Yavorsky V. Clinical evalution of a method of quantitative determination of homovanillic acid for the estimation of degree of tumor dissemination process in melanoma of the skin. Cancer 1975; 36: 20648
