МІЖДИСЦИПЛІНАРНІ ПРОБЛЕМИ • ДУМКА ФАХІВЦЯ
advertisement
ZU_2013_Nevro_1_finish.qxd 15.04.2013 20:51 Page 25 МІЖДИСЦИПЛІНАРНІ ПРОБЛЕМИ • ДУМКА ФАХІВЦЯ www.healthua.com И.Ю. Головач, д.м.н., профессор, клиническая больница «Феофания» Государственного управления делами, г. Киев Инновационные подходы к лечению вертебральных переломов у пациентов с остеопорозом: ингибитор RANKL деносумаб Остеопороз (ОП) – системное заболе вание скелета, которое характеризуется снижением массы кости в единице объе ма и нарушениями микроархитектоники костной ткани, которая приводит к по вышению хрупкости костей и риска их переломов. ОП, как известно, является «молчаливой болезнью» и развивается асимптомно до тех пор, пока не появля ются переломы. Частота переломов поз вонков повышается вскоре после мено паузы и продолжает нарастать с возрас том. Если диагностика переломов предп лечья, шейки бедра или другого участка периферического скелета затруднений не вызывает, то переломы позвонков, вызванные остеопорозом, часто вовремя не диагностируются, а следовательно, и не лечатся [5]. Остеопоротические пере ломы чаще наблюдаются в костях с низ кой минеральной плотностью и случают ся при минимальном уровне травмы [12]. Понятие «перелом минимальной трав мы» включает перелом, который возник спонтанно или во время кашля, чихании, резком движении или при падении с вы соты не выше собственного роста, а так же компрессионные переломы позвон ков, выявленные на рентгенограмме не зависимо от клинических проявлений [15]. То есть, энергия нанесенной или вызванной травмы не отвечает уровню клинических последствий, в данном слу чае – перелому. Клиническая и социаль ная значимость ОП определяется пере ломами костей скелета, в том числе поз вонков. Известно, что у каждой второй женщины в возрасте 50 лет и старше в ее дальнейшей жизни может случиться ка койлибо перелом, и его риск увеличива ется с возрастом. Вероятность перелома позвонков у женщины 50 лет составляет 25% [15]. Эпидемиологические исследо вания продемонстрировали, что при пе реломах позвонков риск дальнейших пе реломов костей любых локализаций по вышается в 2,8 раза [12, 18], а риск пере ломов позвонков – в 5,4 раза [15]. Сле довательно, каждый перелом ассоцииру ется с существенным повышением рис ка возникновения новых переломов, СВОЙСТВА КОСТИ а переломы шейки бедренной кости по вышают вероятность летальных послед ствий в 2 раза [11]. Главной целью при лечении ОП является предупреждение образования переломов, которое обеспе чивается с помощью улучшения качества костной ткани, повышения минераль ной плотности костной ткани (МПКТ) и профилактики падений [3, 4]. В этом контексте важной целью ранней диа гностики и лечения ОП является предуп реждение первого остеопоротического перелома и, таким образом, профилак тики «остеопоротического каскада» [11, 18]. На рисунке схематически представ лены факторы, которые определяют кас кад позвоночных переломов. Состояние костной ткани, ее прочность и качество выступают при этом важными и незави симыми факторами. Тела позвонков способны постепен но накапливать микропереломы в виде так называемых «ползучих деформа ций», что обычно не проявляется яркой клинической симптоматикой. Это свя зано с центральным (аксиальным) рас положением позвоночного столба, осо бенностями костной структуры тел поз вонков, постоянной и разнообразной по характеру функциональной нагруз кой на позвоночник. При этом тела позвонков поддаются характерным де формациям, объем которых при сниже нии минеральной плотности кости уве личивается. Поэтому именно позвоноч ник при ОП является одним из самых частых объектов патологических изме нений [9]. Ведущим симптомом в клинике ОП позвоночника является боль в спине, вы званная компрессией позвонка или по вторными микропереломами. Боль как у женщин, так и у мужчин сопровождается уменьшением физической активности, социальными ограничениями, эмоцио нальными нарушениями, что значительно снижает качество жизни пациентов и их работоспособность [7, 14]. В отличие от остеопоротических пере ломов других локализаций большинство переломов позвоночника происходит ВЕРТЕБРАЛЬНЫЙ ПЕРЕЛОМ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА • Мышечный контроль • Баланс • Страх и боль • Функциональная способность • Минеральная плотность кости • Качество кости • Микроархитектурные нарушения • Внутрикостное распределение костной массы СВОЙСТВА позвоночника ЛОКАЛЬНЫЕ СИСТЕМНЫЕ • Позвоночная макроструктура • Целостность между позвоночными дисками • Наличие предыдущих переломов • Изгибы позвоночника • Нагрузка на позвоночник • Мышечная слабость и функциональная способность мышц Рис. Динамическая система факторов, которые влияют на возникновение каскада вертебральных переломов [11] не при падении, а в результате компресси онной нагрузки, которая возникает, на пример, при поднятии груза, изменении положения тела или случайно. Вместе с тем микропереломы могут происходить и при обычной ежедневной активности. Интересно, что переломы позвонков, ко торые возникают в первые 1520 лет после наступления менопаузы, часто представ ляют собой компрессию высокой степени или коллапс с сильным болевым синдро мом; в то же время переломы после 75 лет происходят постепенно и не всегда сопро вождаются болью. При этом в процесс мо жет быть вовлечено несколько позвонков – каскад. Этот вариант течения ОП позво ночника проявляется снижением роста и деформацией спины [3, 5]. Хроническая боль при ОП позвоночни ка обусловлена несколькими причинами. Так, одной из них служит постепенное снижение высоты тел позвонков (вертеб ральный коллапс), боль возникает изза компенсаторного увеличения пояснично го лордоза. В то же время множественные деформации позвонков вызывают меха ническое сдавливание связочномышеч ного аппарата. Кроме того, если деформа ция локализуется в области грудного отде ла позвоночника, это ведет к развитию выраженного грудного кифоза, следстви ем которого является увеличение давле ния на ребра и межвертебральные сустав ные поверхности, что обусловливает вто ричные дегенеративные изменения в поз воночнике и боль. Обычно первые деформации и перело мы при ОП развиваются в XXII грудном и III поясничном позвонках. Это связано с тем, что на стыке грудного и пояснично го отделов ход позвоночника имеет угол. Сила притяжения, направленная в верти кальном направлении, в первую очередь именно в этом отделе способствует «сми нанию» тел позвонков, часто приводя к клиновидным деформациям. Со време нем, если костная ткань позвонков не ук репляется, а условия, способствующие де формации, сохраняются, возникают но вые переломы. При этом, как правило, до бавляются переломы вышележащих поз вонков, однако шейный и верхнегрудной отделы позвоночника вовлекаются край не редко. При таких условиях формирует ся типичная остеопоротическая деформа ция позвоночника – «вдовий горб». Если перелом был недавно, может от мечаться локальная болезненность тела позвонка. Очень важным признаком ОП позвоночника, позволяющим отличать его от других заболеваний, является отсут ствие симптомов выпадения: двигатель ных и чувствительных нарушений [7]. Ес ли они регистрируются у пациента с болью в спине и компрессией позвонка, нужно исключить метастазы, опухоль, ту беркулез, остеомиелит и др. Тактика ведения пациентов с ОП поз воночника зависит от стадии заболева ния. Если деформация или переломы позвонков еще не развились, у пациента отсутствуют клинические проявления за болевания, то диагноз можно поставить только при денситометрическом исследо вании позвоночника. Основной целью лечения этого варианта заболевания является предупреждение дальнейшей потери костной ткани и переломов. В слу чае сформированной деформации поз вонков или перелома пациента в первую очередь тревожит боль. При этом иммо билизация, сопровождающая его первые недели после острой компрессии позвон ка, способствует еще большей потере костной ткани и нарушениям микроархи тектоники кости, а следовательно – уве личивает риск повторных переломов [5]. Поэтому лечение острого перелома поз вонка должно быть направлено на снятие боли, повышение мобильности пациента, улучшение осанки и предупреждение дальнейшей потери костной ткани и по вторных переломов. Эффективное медикаментозное лече ние ОП и предупреждение переломов соз вучно с доказательной медициной и охва тывает применение препаратов первой и второй линии. Патогенетическая терапия ОП включает как препараты, замедляю щие костную резорбцию (бисфосфонаты), так и преимущественно усиливающие кос теобразование (паратиреоидный гормон), и средства с многоплановым влиянием на костную ткань (стронция ранелат, вита мин D и его активные метаболиты). В кли нических исследованиях было показано, что все эти препараты в той или иной сте пени уменьшают выраженность боли в спине при ОП, однако этот патогенетичес кий эффект у большинства препаратов проявляется при длительном лечении [9]. В 2012 году на рынке Украины появился препарат для лечения ОП с уникальным, таргетным механизмом действия. Деносу маб является принципиально новым анти резорбтивным лекарственным средством, которое обладает прямым влиянием на ключевую систему RANK/RANKL/OPG, регулирующую костное ремоделирование [1, 10]. Деносумаб – это полностью чело веческое моноклональное антитело (изо типы иммуноглобулина IgG) к RANKL, механизм действия которого заключается в связывании с RANKL и предотвращении взаимодействия RANK/RANKL [2, 8]. Цитокиновая система RANK/ RANKL/OPG играет важную роль в регу ляции процессов костного ремоделиро вания. Открытие этой системы стало кра еугольным камнем для понимания пато генеза ОП: остекластогенеза и регуляции костной резорбции, а также других про цессов, вовлеченных в локальное ремоде лирование кости [6]. Регуляция остео кластогенеза осуществляется в основном с помощью двух цитокинов: лиганда ре цептора активатора ядерного фактора каппа В (NFκB) – RANKL и остеопроте герина (ОPG). Повышение экспрессии RANKL прямо ведет к повышению резо рбции и потере костной ткани. RANKL продуцируют клетки остеобластического ряда и активированные Тлимфоциты. Его специфический рецептор RANK рас положен на поверхности мембраны остео класта, дендритных, гладкомышечных и эндотелиальных клеток. Увеличение кон центрации RANKL и его взаимодействие с RANK приводит к каскадным геном ным трансформациям в костномозговых Продолжение на стр. 26. 25 ZU_2013_Nevro_1_finish.qxd 15.04.2013 20:51 Page 26 МІЖДИСЦИПЛІНАРНІ ПРОБЛЕМИ • ДУМКА ФАХІВЦЯ И.Ю. Головач, д.м.н., профессор, клиническая больница «Феофания» Государственного управления делами, г. Киев Инновационные подходы к лечению вертебральных переломов у пациентов с остеопорозом: ингибитор RANKL деносумаб Продолжение. Начало на стр. 25. предшественниках остеокласта, которые превращаются последовательно в преос теокласты, потом в зрелый активный многоядерный остеокласт, который осу ществляет резорбцию костной ткани. Ре зультатом взаимодействия OPGRANKL в костной ткани является блокада диф ференцирования остеокласта из их пред шественников и, таким образом, тормо жения костной резорбции [1, 21]. Результатом разработки новой концеп ции – синтеза таргетного препарата для лечения постменопаузального ОП – стал синтез специфического, высокоаффин ного человеческого моноклонального ан титела с высокой степенью аффинности к лигандам рецептора активатора NFκB (RANKL). Деносумаб – эффективный ингибитор костной резорбции. Связывая RANKL подобно OPG, деносумаб пред отвращает взаимодействие RANK и RANKL, снижая, таким образом, актив ность, жизнеспособность остеокластов и их дифференцировку, подавляя в целом костную резорбцию [2]. Наиболее крупное международное ран домизированное плацебоконтролируе мое исследование III фазы, получившее название FREEDOM, было направлено на оценку эффективности и безопасности деносумаба для предотвращения перело мов у 7868 женщин с постменопаузаль ным ОП. Пациентки получали 60 мг де носумаба (3933 чел.) или плацебо (3935 чел.) подкожно каждые 6 мес на протяжении трех лет. В исследовании участвовали женщины в возрасте 6090 лет с Тпоказателем поясничного отдела или бедра, составляющим от 2,5 до 4,0. Средний возраст женщин составил 72,3 года. Средняя МПКТ поясничного отдела отвечала ОП и представляла 2,8 (Ткри терий). 23,4% женщин имели переломы позвонков к началу исследования [13, 19]. Первичной конечной точкой исследова ния была частота возникновения нового перелома позвонка. Вторичной конечной точкой считались вероятности переломов костей периферического скелета и пере лом бедра. Данные относительно перело мов позвонков верифицировали с учетом рентгенограмм, сделанных в начале ис следования и хотя бы один раз после. Вве дение деносумаба подкожно дважды в год на протяжении трех лет значительно сни жало риск позвоночных, невертебраль ных переломов и переломов бедра. Сни жение риска позвоночных переломов бы ло приблизительно равным в первый и следующие годы применения препарата, который указывает на наличие антифрак турного эффекта. В целом за три года де носумаб снизил относительный риск пе реломов позвонков на 68%, невертебраль ных – на 20%, переломов бедра – на 40% по сравнению с группой плацебо. Терапия деносумабом на протяжении 36 мес соп ровождалась увеличением минеральной плотности позвонков поясничного отдела на 9,2%, минеральной плотности бедренной кости – на 6,0%. В сравнении с группой плацебо на фоне лечения деносумабом отмечено 26 существенное снижение уровня маркера костной резорбции СТХ (Стелопепти да) на 86% через месяц после инъекции и на 72% – перед повторной инъекцией (через 6 мес лечения). Уровень маркера костного формирования Р1NP (Nтер минальный пропептид проколлагена І типа) снизился на 18, 50 и 76% соотве тственно относительно показателей группы плацебо. В целом у пациентов, которые прини мали деносумаб и плацебо, количество нежелательных побочных реакций, а так же случаев прекращения исследования изза нежелательных реакций было приблизительно равным. Также не наб людалась существенная разница в коли честве случаев онкологических и сердеч нососудистых заболеваний. Не было за регистрировано ни одного случая остео некроза нижней челюсти. По завершении основной фазы иссле дования FREEDOM в следующей фазе, запланировано оценить эффективность и переносимость деносумаба при его ис пользовании в течение 10 лет. Уже опубли кованы результаты непрерывного 5летне го применения деносумаба у 2343 и 2207 женщин, которые после трех лет приема плацебо получали терапию деносумабом на протяжении двух лет [20]. Показано, что применение деносумаба способствова ло дальнейшему повышению МПКТ, ко торая через пять лет увеличилась в пояс ничном отделе позвоночника на 13,7%, а в общем показателе бедра на 7,0%. У паци енток, переведенных на исследуемый пре парат, через два года лечения МПКТ в поз воночнике увеличилась на 7,7%, в бедре – на 4,0%, и эти показатели не отличались от таковых в базовом трехлетнем исследова нии. Также отмечено, что при длительной пятилетней терапии сохраняется выра женный антирезорбтивный эффект дено сумаба благодаря стойкому угнетению маркеров костной резорбции. Частота но вых переломов (1,4 и 1,1% для первого и второго года продленной фазы соответ ственно на четвертом и пятом году лече ния деносумабом) ежегодно была ниже, чем в основной фазе данного исследова ния в группе плацебо (2,6, 2,1 и 2,2% для каждого года), а также ниже рассчитанной для нелеченых больных, если бы они про должали участие в исследовании, прини мая плацебо (2,6%). В 2012 г. появились первые результаты шестилетнего применения деносумаба у женщин с постменопаузальным ОП. Ак цент был сделан на дальнейшем повыше нии МПКТ как в позвоночнике, так и бедре – на 15,2 и 7,5% соответственно. Аналогичная ситуация наблюдалась и у пациенток, которые начали прием дено сумаба после трех лет лечения плацебо, в этой группе также за три года терапии по лучено достоверное повышение МПКТ как в позвоночнике (на 9,4%), так и в об щем показателе бедра (на 4,8%). Сохраня лось достоверное снижение костной резо рбции и у женщин, которые продолжили лечение до 6 лет, и у тех, которые перешли на лечение деносумабом после трех лет приема плацебо. Частота нежелательных реакций при шестилетнем использовании деносумаба не увеличилась по сравнению с результатами трехлетнего изучения пре парата. За все шесть лет наблюдения ни у одной из пациенток не выявлен атипич ный перелом бедра [19, 20]. На небольшой группе женщин (88) прослежены результаты уже восьмилет него применения деносумаба, которые также продемонстрировали стойкое уве личение МПКТ в позвоночнике (16,5%) и бедре (6,8%), сохранение тенденции к снижению костного обмена после каж дой инъекции препарата [17]. Последствия чередования антирезорб тивных препаратов, особенно принимая во внимание накопление бисфосфонатов в позвоночнике, безопасность и эффектив ность разных антирезорбтивных агентов после терапии алендронатом представля ют особенный клинический интерес. Ис следование III фазы перехода от алендро ната к деносумабу STAND – рандомизи рованное двойное слепое плацебоконтро лируемое исследование с использованием параллельных групп [16]. В исследование были включены 504 женщины в постмено паузе, которые раньше принимали аленд ронат по меньшей мере шесть месяцев. Цель исследования – оценить эффект пе рехода с алендроната на деносумаб. Сред ний возраст женщин составил 67,6 года, а длительность менопаузы 19,3 года. У 50% женщин раньше случались переломы, обусловленные ОП (преимущественно компрессионные переломы позвонков и переломы дистального отдела лучевой кос ти). Переход на деносумаб через 12 мес привел к увеличению МПКТ в пояснич ном отделе позвоночника, общем показа теле бедра и в дистальном отделе лучевой кости, а также к снижению маркеров резо рбции костной ткани в большей степени по сравнению с пациентками, которые продолжали терапию алендронатом. Дено сумаб и алендронат характеризовались схожими профилями безопасности. Пере ход с одного препарата на другой не вызы вал острых проблем. Около 80% пациенток указали на преимущество и большую удов летворенность лечением путем подкожно го введения препарата каждые шесть меся цев в сравнении с еженедельным приемом таблеток. В результате проведенных клиничес ких исследований было доказано, что назначение деносумаба подкожно в дозе 60 мг каждые шесть месяцев эффективно подавляет костную резорбцию у женщин в постменопаузе, увеличивает МПКТ и снижает риск переломов. Деносумаб циркулирует в крови и межклеточной жидкости, не повреждает остеокласты, но уменьшает их количество, функцио нальную способность и выживаемость, в то время как бисфосфонаты выборочно накапливаются в костной ткани, где по глощаются зрелыми остеокластами, по вреждают их цитоскелет, вызывая их функциональную несостоятельность и апоптоз [23]. Ключевое отличие деносу маба от бисфосфонатов заключается в быстрой отмене антирезорбтивного вли яния непосредственно после прекраще ния приема препарата. Это обусловлено тем, что в отличие от бисфосфонатов де носумаб не включается в костный мат рикс. Деносумаб продемонстрировал бо лее мощное и быстрое снижение марке ров костной резорбции по сравнению с алендронатом. Влияние его на костный метаболизм является полностью обрати мым. В данное время доказано, что дено сумаб обладает благоприятным профи лем долгосрочной безопасности. Принимая во внимание важность пре дупреждения первого остеопоротичес кого перелома во избежание развития остеопоротического каскада, примене ние деносумаба является эффективным и безопасным способом решения дан ной проблемы, поскольку в многочис ленных клинических исследованиях бы ло показано, что он способен снижать риск позвоночных и периферических переломов, не уступая в этом алендрона ту, который считается референсстан дартом антиостеопоротической терапии. Будучи препаратом с оригинальным тар гетным механизмом действия, подавля ющим преимущественно костную резо рбцию, деносумаб отличается от бис фосфонатов более значимым повыше нием МПКТ во всех исследованных участках скелета и снижением риска пе реломов. Эти данные позволят позицио нировать деносумаб как препарат пер вой линии в лечении постменопаузаль ного ОП, а также для его профилактики у пациенток с остеопенией и высоким риском переломов. Литература 1. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я. Новые направления в терапии остеопороза – применение человеческих моноклональных антител к RANKL (деносумаб) // Остеопороз и остеопатии. – 2011. – № 2. – С. 14. 2. Головач И.Ю. Новая цель таргетной терапии остео пороза – ингибитор RANKL деносумаб // Укр. рев матол. журнал. – 2013. – № 51(1). – С. 1320. 3. Головач І.Ю. Остеопороз хребта: ефективність ібанд ронової кислоти в лікуванні та попередженні вер тебральних переломів // Ліки України. – 2010. – № 9 (145). – С. 7479. 4. Евстигнеева Л.П. Диагностика остеопороза позво ночника (систематический обзор) // Клиницист. – 2007. – № 6. – С. 1320. 5. Лесняк О.М. Остеопороз позвоночника // Сonsilium medicum. – 2004. – Т. 6, № 8. 6. Никитинская О.А., Торопцова Н.В. Деносумаб – первый генноинженерный препарат для лечения остеопороза // Соврем. ревматология. – 2012. – № 3. – С. 6873. 7. Пустозеров В.Г., Меньшикова Л.В., Подашев Б.И., Баженова Ю.В. Боль в спине у лиц пожилого и стар ческого возраста с остеопорозом позвоночника // Сибир. мед. журнал. – 2009. – № 7. – С. 175177. 8. Скрипникова И.А., Косматова О.В., Оганов Р.Г. Ин новационные методы лечения остеопороза: ингиби торы RANKL // Профилакт. медицина. – 2011. – № 2. – С. 2330. 9. Торопцева Н.В., Аникин С.Г. Проблема боли в спине у больных с остеопорозом // Совр. ревматология. – 2012. – № 3. – С. 5660. 10. Anandarajah A.P. Role of RANKL in bone diseases // Trends Epidemiol. Metab. – 2008. – Vol. 20(2). – P. 8894. 11. Briggs A.M., Greig A.M., Wark J.D. The vertebral frac ture cascade in osteoporosis: a review of aetiopathogene sis // Osteoporos Int. – 2007. – Vol. 18 (5). – P. 575584. 12. Brown J.P., Josse R.G. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada // CMAJ. – 2002. – Vol. 167 (10 Suppl). – S134 13. Cummings S.R., San Martin J., McClung M.R., et al. Denosumab for prevention of fractures in post menopausal women with osteoporosis // N. Engl. J. Med. – 2009. – Vol. 361. – P. 756765. 14. Hall S.E., Criddle R.A., Comito T.L., Prince R.L. A casecontol study of quality of life and functional impair ment in women with longstanding vertebral osteoporotic fracture // Osteoporos Int. – 1999. – Vol. 9. – P. 508515. 15. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI) Health Care Guideline: Diagnosis and Treatment of Osteoporosis, 5rd edition, July 2006. Available from: http://www.icsi.org 16. Kendler D.L., Roux C., Benhamou C.L. et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy // J. Bone Miner. Res. – 2010. – Vol. 25. – P. 7281. 17. McClung M.R., Lewiecki E.M., Bolognese M.A. et al. Denosumab continues to affect bone mineral density and biochemical markers of bone turnover for up to 8 years: results of a phase 2 extension trial // Osteopor. Int. – 2012. – Vol. 23 (Suppl. 2). – P. 7475. 18. Melton L.J. 3rd, Atkinson E.J., Cooper C. et al. Vertebral fractures predict subsequent fractures // Osteoporos Int. – 1999. – Vol. 10 (3). – P. 214221. 19. Papapoulos S., Brown J.P., Chapurlat R. et al. Denosumab treatment of postmenopausal women with osteoporosis for 6 years: results from the first 3 years of the FREEDOM Extension // Osteopor. Int. – 2012. – Vol. 23 (Suppl. 2). – P. 76. 20. Papapoulos S., Chapurlat R., Libanati C. et al. Five Years of Denosumab Exposure in Women With Postmenopausal Osteoporosis: Results From the First Two Years of the FREEDOM Extension // J. Bone Miner. Res. – 2012. – Vol. 27 (Suppl. 3). – P. 694701. 21. Vega D., Maalouf N.M., Sakhaee K. (2007) The role of receptor activator of nuclear factor kB (RANK) RANK ligand/osteoprotegerin: clinical implications // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2007. – Vol. 92. – P. 4514. 22. Peris P, Atkinson EJ, Gоssl M. et al. Effects of bisphos phonate treatment on circulating osteogenic endothelial progenitor cells in postmenopausal women//Mayo Clinic Proceedings. – 2013.Vol. 88 (Issue 1) Jan, – P. 4655. 23. Roland Baron, Serge Ferrari . et al. Denosumab and bis phosphonates: Different mechanisms of action and effects// Bone – 2011. Vol. 48. – P. 677692. Статья опубликована при поддержке ООО «ГлаксоСмитКляйнФармасьютикалс Украина». PRLA/10/UA/15.04.2013/7466 З У Тематичний номер • Березень 2013 р.
