ЭТИОПАТОГЕНЕЗ СОВРЕМЕННЫХ ИНФЕКЦИЙ

ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ
ЭТИОПАТОГЕНЕЗ
СОВРЕМЕННЫХ
ИНФЕКЦИЙ
Часть 1. Оппортунистические возбудители.
Межклеточная коммуникация. Образование биопленок
Р.С. Овчинников, Roman S. Ovchinnikov,
к.б.н., Phd,
Федеральный научно-исследовательский
центр эпидемиологии и микробиологии имени
Н.Ф. Гамалеи («ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи»),
Москва, РФ
ключевые слова
ИНФЕКЦИОННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ • ЭТИОЛОГИЯ
• ПАТОГЕНЕЗ • ОППОРТУНИСТИЧЕСКИЕ ПАТОГЕНЫ
• ОСТРОВА ПАТОГЕННОСТИ • МЕЖКЛЕТОЧНАЯ
КОММУНИКАЦИЯ • БИОПЛЕНКИ
Federal Research Centre for
Microbiology and Epidemiology
n.a. N.F. Gamaleya,
Moscow, Russia
key words
INFECTIOUS DISEASES • ETIOLOGY •
PATHOGENESIS • OPPORTUNISTIC PATHOGENS •
PATHOGENICITY ISLANDS • INTERCELLULAR
COMMUNICATION • BIOFILM
аннотация
В настоящее время практикующие врачи все чаще сталкиваются с инфекционными заболеваниями, с трудом
поддающимися традиционной терапии. Для успешной борьбы с современными инфекциями необходимо иметь
представление об их этиологической структуре и патогенетических особенностях. Подавляющее большинство
современных возбудителей относится к оппортунистическим патогенам, характеризующимся широким видовым
разнообразием. Активизация патогенных свойств во многом обусловлена «островами патогенности» – мобильными генетическими элементами. В патогенезе инфекций большую роль играет межклеточная коммуникация
микроорганизмов, которая лежит в основе «чувства кворума» и биопленкообразования – феноменов, являющихся
ключевыми в развитии инфекционного процесса.
summary
At the present time, physicians are increasingly faced with infectious diseases resistant to conventional therapy. To fight
modern infections one should have an idea of ​​their etiological structure and pathogenic features. The vast majority of
modern pathogens refers to opportunistic pathogens, characterized by a wide diversity of species. Expression of pathogenic
properties is largely due to «pathogenicity islands» – mobile genetic elements. In the pathogenesis of infection intercellular
communication of microbes plays an important role. It lays in the basis of «quorum sensing» and biofilm formation –
phenomena that are key in the development of an infectious process.
62
ПОМНИ О ЖИЗНИ | MEMENTO VIVERE
VetPharma №2 | АПРЕЛЬ 2015
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ
В настоящее время как в гуманной, так и в ветеринарной медицине отмечается значительный рост инфекционных заболеваний, которые в большинстве
случаев развиваются как вторичная отягощающая патология на фоне первичного патологического процесса
неинфекционной природы. Инфекции характеризуются многообразием клинических форм, отсутствием характерных клинических предикторов, что затрудняет
их диагностику в рутинной практике. Современные
инфекции представляют трудности как для диагностики, так и для терапии, что обусловлено целым рядом
факторов, которые будут рассмотрены в данной статье.
Важная черта современных инфекций – это разно­
образие и изменчивость видового состава возбудителей.
Подавляющее большинство из них относятся к оппортунистическим патогенам. Многие виды современных
возбудителей являются комменсалами, т.е. видами, обитающими в биотопах организма-хозяина (в частности, на
кожном покрове) без причинения ему ощутимого вреда.
Наличие в организме данных видов обычно не требует
терапевтического вмешательства, однако само их присутствие создает предпосылки для возможной инвазии
и развития инфекционного заболевания. К таким потенциальным возбудителям относятся коагулазо-негативные стафилококки (S. epidermidis, S. haemolyticus, бактерии родов Corynebacterium, Enterococcus, Serratia, Klebsiella,
Pseudomonas, Acinetobacter, Bacillus, грибы родов Candida,
Malassezia, Aspergillus, Alternaria и целый ряд других бактериальных и грибковых патогенов (Рис. 1-6).
В норме здоровый организм животного с успехом противостоит не только оппортунистическим (условно-патогенным), но и большинству истинно патогенных микроорганизмов. Развитие патологического процесса связано
с нарушением баланса сил между возбудителем и организмом-хозяином. Это может произойти за счет усиления
патогенности возбудителя, с одной стороны, и ослабления защитных факторов организма-хозяина, с другой.
На сегодня установлено, что степень патогенности –
величина непостоянная, и в популяции микроорга-
Оппортунистический патоген
Acinetobacter baumanni
Рис. 1
ПОМНИ О ЖИЗНИ | MEMENTO VIVERE
низмов она может как усиливаться, так и ослабляться.
Механизмы, обуславливающие усиление патогенных
свойств микроорганизмов, были открыты относительно недавно и в настоящее время являются объектом
интенсивного научного изучения. Часть этих механизмов связана с изменчивостью, пластичностью генома
микроорганизмов, которые обусловлены мобильными генетическими элементами, в первую очередь –
«островами патогенности». Они представляют собой
фрагменты нуклеиновых кислот, кодирующие синтез
того или иного фактора патогенности. «Острова патогенности» обнаруживаются в геноме патогенных штаммов, в то время как у непатогенных штаммов того же
вида микроорганизмов они отсутствуют.
Такие «острова патогенности» могут внедряться
в клетку непатогенного микроорганизма, встраиваться
в его геном и запускать синтез веществ, обуславливающих развитие инфекций – адгезины, перфорины, различные токсины и др. [1]. Например, бактерия Escherichia
coli, занимающая обычно нишу комменсала, благодаря
внедрению в геном тех или иных «островов патогеннос­
ти», может трансформироваться в различные патотипы:
энтеротоксигенный, энтеропатогенный, энтерогеморрагический, энтероинвазивный, уропатогенный [2]. При
этом «острова патогенности» циркулируют как в популяции какого-то одного вида, так и между микробами
различных видов, и соответственно могут передаваться
от патогенов к комменсалам, что обуславливает расширение круга потенциальных возбудителей инфекций.
Еще одним важным фактором, обуславливающим
проявление патогенных свойств, является социальное
поведение микроорганизмов – предмет пристального
научного изучения последних лет. Было установлено,
что микроорганизмы способны к скоординированному
взаимодействию, основанному на межклеточной коммуникации. Общение микроорганизмов между собой
осуществляется посредством сигнальных молекул (феромоны и др.), которые делают возможным совместные
организованные действия микробных популяций [3].
Оппортунистический патоген
Bacillus cereus
Рис. 2
Оппортунистический патоген
Candida glabrata
Рис. 3
63
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ
Рис. 4 Оппортунистический
Escherichia coli
VetPharma №2 | АПРЕЛЬ 2015
патоген
Оппортунистический патоген
Klebsiella pneumoniae
Рис. 5
Вещества, нарушающие микробную коммуникацию,
в настоящее время рассматриваются как потенциальное
средство борьбы с инфекционными заболеваниями.
На механизмах социального взаимодействия основано «чувство кворума» (quorum sensing), играющее
важнейшую роль в активизации факторов патогенности и развитии инфекционного процесса. Смысл этого
механизма заключается в том, что возбудитель проявляет свою патогенность только тогда, когда его численность в организме достигнет определенного порогового значения, что сделает атаку патогена максимально
эффективной. Если микробная популяция в биотопе
организма-хозяина малочисленна, то ее члены не проявляют патогенных свойств, играя роль комменсалов.
По мере роста численности популяции характер поведения микроорганизмов меняется. Когда количество
микроорганизмов достигает определенного порогового значения, срабатывает «чувство кворума», запуская
экспрессию специфических генов, кодирующих факторы патогенности. Микроорганизмы в массовом порядке начинают синтезировать агрессивные вещества,
и начинается активная стадия инфекционного процесса. Благодаря массовости и согласованности действий
возбудители эффективно преодолевают защитные механизмы организма-хозяина [4].
Еще одной формой социального поведения микроорганизмов, имеющей исключительно важное значение в патогенезе инфекций, является образование биопленок. В механизме образования биопленок большую
роль играет рассмотренное выше «чувство кворума».
Знания о биопленках, полученные в последние годы,
позволили по-новому оценить и глубже понять механизм развития инфекций, а также открыли новые подходы к терапии инфекционных заболеваний.
Биопленки представляют собой социально-организованное сообщество микроорганизмов, прикрепленных
к какому-либо субстрату. Этот субстрат может быть как
абиотическим (например камень, металл или пластик),
64
Оппортунистический патоген
Pseudomonas aeruginosa
Рис. 6
так и биотическим, то есть живой тканью организма животного или человека. Прикрепившись к субстрату, клетки образуют общий защитный слой – биопленочный
матрикс, состоящий из различных биополимеров. Также
внутри биопленок происходит определенная специализация функции клеток, что напоминает дифференциацию тканей в многоклеточных организмах. Биопленкам
присущ целый набор функций, таких как трофические,
метаболические функции, регуляция газообмена, защита от неблагоприятных внешних воздействий. При этом
физиология и поведение микробных клеток в составе биопленок очень сильно изменяется по сравнению
с планктонным (свободным) состоянием.
Такая форма существования, как было установлено,
является естественной для микроорганизмов в природных условиях. К формированию биопленок способны большинство бактерий, мицелиальные и дрожжевые грибы, а также водоросли [5].
С точки зрения инфекционного процесса, благодаря
биопленкам происходит прикрепление патогена к тканям хозяина, его закрепление и дальнейшая колонизация макроорганизма. По мере созревания из биопленок высвобождаются дочерние клетки, которые дают
начало новым колониям, тем самым распространяясь
в тканях и органах.
В состав биопленок могут входить микроорганизмы
нескольких различных видов, в совокупности составляющих сложноорганизованное сообщество. Внутри биопленки происходит интенсивный обмен генетическим
материалом между клетками, в т.ч. и островами патогенности, и таким образом растет общий патогенный
потенциал популяции микробов. Все это способствует
очень эффективному функционированию микроорганизмов в биотопах хозяина и создает множество преимуществ с точки зрения инфекционного процесса.
К настоящему времени известно, что порядка 80% всех
инфекционных заболеваний сопровождается образованием биопленок [6].
ПОМНИ О ЖИЗНИ | MEMENTO VIVERE
VetPharma №2 | АПРЕЛЬ 2015
С клинической точки зрения, биопленочные инфекции плохо или совсем не поддаются традиционной антибиотикотерапии. Биопленочный матрикс эффективно препятствует проникновению антибиотиков вглубь
биопленки. Попавшие внутрь чужеродные вещества
исторгаются обратно путем эффелюкса или разрушаются специализированными ферментами. Внедрению
антибиотиков также препятствует замедленный метаболизм клеток.
Эффективные концентрации антибиотиков для уничтожения микробов в составе биопленок должны быть
в десятки и сотни раз выше, нежели для тех же микробов в планктонном состоянии. Даже при длительном
воздействии антибиотика погибают только поверхностные слои биопленки. Однако в глубине биопленок
сохраняются жизнеспособные клетки особого типа –
клетки-персисторы с очень замедленным метаболизмом, способные переживать самые неблагоприятные
условия, но затем дать биопленке новую жизнь [7].
Помимо этого, биопленки надежно защищены от
факторов иммунной защиты макроорганизма, а также
от воздействия различных дезинфектантов. Следует
учитывать, что образование биопленок ведет к хронизации инфекционного процесса. И даже при успешном
лечении при биопленочных инфекциях очень велика
вероятность рецидивов.
Ярким примером инфекций, сопровождающихся
образованием биопленок, могут служить раневые инфекции. Раны представляют собой идеальный субстрат
для микробной контаминации и последующего образования биопленок. Биопленки в ране создают среду
с определенным микроклиматом, для которого характерно низкое содержание кислорода. Биопленки задерживают миграцию и пролиферацию кератиноцитов,
ингибируя тем самым защитные иммунные механизмы,
а снаружи создают защитный слой, непроницаемый
для противомикробных препаратов местного действия.
Если биопленке удалось утвердиться в ране, то процесс
приобретает хронический характер, и медикаментозно вылечить такую рану без иссечения пораженных
тканей обычно не удается.
Характерными биопленочными инфекциями являются также гингивиты (воспаление десен), стоматиты
(воспаление слизистой рта), образование зубного камня
(Рис. 7). Отиты – наиболее часто встречающаяся дерматологическая проблема – также сопровождаются образованием биопленок, причем не только бактериальных, но
и грибковых. Так, способность к биопленкообразованию
недавно была установлена у Malassezia pachydermatis –
основного возбудителя грибковых отитов [8].
Помимо поверхностных инфекций, биопленки
играют роль при инфекциях мочевыделительной сиПОМНИ О ЖИЗНИ | MEMENTO VIVERE
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ
Зубной камень – характерная иллюстрация
образования биопленок в организме
Рис. 7
стемы, катетер-ассоциированных инфекциях, синуситах, эндокардитах, имплантат-ассоциированных
инфекциях и др. Иными словами, биопленки играют
важнейшую роль в патогенезе широкого спектра как
поверхностных, так и глубоких инфекционных заболеваний.
Окончание в следующем номере.
Автор будет рад получить отзывы и ответить на
вопросы читателей на странице в социальной сети
Facebook: www.facebook.com/vetinfections или по почте:
[email protected]
Литература
1. Hacker J., Kaper J. Pathogenicity islands and the evolution
of microbes. Annu Rev Microbiol. 2000; 54: 641-79.
2. Ahmed N., Dobrindt U., Hacker J., Hasnain S. Genomic fluidity and pathogenic bacteria: applications in diagnostics,
epidemiology and intervention. Nature Reviews Microbiology 6, 387-394 (May 2008).
3. Marx V. Cell communication: Stop the microbial chatter. Nature 511, 493–497 (24 July 2014) doi:10.1038/511493a.
4. Rutherford S., Bassler B. Bacterial Quorum Sensing: Its
Role in Virulence and Possibilities for Its Control. Cold
Spring Harb Perspect Med 2012; 2:a012427.
5. Hall-Stoodley L., Costerton J., Stoodley P. Bacterial biofilms: from the natural environment to infectious diseases. Nat Rev Microbiol. 2004; 2(2):95-108.
6. “Research on microbial biofilms (PA-03-047)”. NIH, National Heart, Lung, and Blood Institute. 2002-12-20.
7. Davies D. Understanding biofilm resistance to antibacterial agents. Nature Reviews Drug Discovery 2, 114–122
(1 February 2003) doi:10.1038/nrd1008.
8. Figueredo L., Cafarchia C., Desantis S., Otranto D. Biofilm
formation of Malassezia pachydermatis from dogs.
Veterinary Microbiology 160 (2012); 126–131.
65