Лечение больных ограниченной склеродермией

СПЕЦИАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Лечение больных ограниченной склеродермией комбинированным
ферментативным препаратом пролонгированного действия методом
ультрафонофореза
Л.С. КРУГЛОВА1, И.В. ХАМАГАНОВА2, Д.М. ГЮЛЬАЛИЕВ2, Н.И. ТУПИЧЕНКОВ1
1
Московский научно-практический Центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения Москвы,
119071, Москва, Российская Федерация; 2ФУВ ГБОУ ВПО «Российский научно-исследовательский медицинский университет
им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России, 117997, Москва, Российская Федерация
Treatment of patients with circumscribed scleroderma with combination enzymatic slow-release
drug using sonophoresis
L.S. KRUGLOVA, I.V. KHAMAGANOVA, D.M. GYUL’ALIYEV, N.I. TUPICHENKOV
Moscow Sientific and Practical Center of Dermatovenereology and Cosmetology, Moscow, 119071, Russian Federation; N.I. Pirogov Russian
Research Medical University, Ministry of Healthcare and Social Development of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
Основная цель терапии склеродермии — замедлить прогрессирование болезни, достичь стабилизации процесса, а затем
и регресса клинической картины. Поэтому лечение должно быть своевременным, многокомпонентным и патогенетически
обоснованным. Материал и методы. Под нашим амбулаторным наблюдением находились 38 больных с различными
клиническими формами ОС: атрофодермия Пазини—Пьерини — 6 (15,8%) пациентов, склероатрофический лихен —
7 (18,4%), бляшечная склеродермия — 25 (65,8%) человек. Возраст больных варьировал от 16 до 54 лет (средний возраст
составил 48,1±2,3 года), длительность заболевания — от нескольких месяцев до 3 лет (в среднем 11,1±2,4 мес).
Прогрессирующая стадия констатирована у подавляющего числа пациентов — у 29 (76,3%) человек, стадия стабилизации
— у 9 (23,7%). Всем пациентам было назначено комплексное медикаментозное лечение, соответствующее стандартам при
данной патологии, и ультрафонофорез с помощью сочетанного применения Лонгидазы 3000 МЕ и ультразвуковых
колебаний в непрерывном или импульсном режиме с частотой от 880 кГц до 1мГц. Результаты и обсуждение. Комплексное
лечение, включающее применение комбинированного препарата Лонгидаза 3000 МЕ в методе ультрафонофореза является
высокоэффективным патогенетическим методом терапии больных с различными клиническими формами ОС, что
подтверждается улучшением индекса дерматологического статуса, данными лазерной допплеровской флоуметрии и
ультрасонографии. Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости включения препарата
Лонгидаза в терапевтический комплекс больных ограниченной склеродермией.
Ключевые слова: ограниченная склеродермия, патогенез, аутоиммунные болезни, Лонгидаза 3000 МЕ, ультрафонофорез.
The main goals of scleroderma treatment include slowing up the progression of the disease, stabilization of the process, and
regression of the clinical presentation. Therefore, the treatment should be well-timed, multi-component and pathogenetically
justified. Material and methods. A total of 38 ambulant cases with different clinical forms of CS were observed, including PasiniPierini atrophoderma — 6 (15.8%) patients, lichen sclerosus — 7 (18.4%) and morphea guttata — 25 (65.8%) patients. The
patients aged 16 to 54 years (mean age 48.1±2.3 years); disease duration ranged from several months to 3 years (mean, 11.1±2.4
months). The progressive stage was diagnosed in most patients, i.e. 29 (76.3%) patients, and the stabilization stage was found in
9 (23.7%) patients. All patients were prescribed with complex pharmacotherapy according to the standards for this pathology, and
phonophoresis using combined administration of Longidaza 3000 IU and ultrasonic vibrations using a continuous or pulsed mode
with a frequency of 880 kHz to 1 MHz. Results and discussion. Comprehensive treatment that includes administration of
coformulated drug Longidaza 3000 IU in sonophoresis method is a high-efficiency pathogenic therapy of patients with different
clinical forms of CS, as evidenced by the improvement in the dermatological status, laser Doppler flowmetry and ultrasonography
data. Conclusion. The results show that Longidaza needs to be included to the complex therapy of patients with circumscribed
scleroderma.
Key words: circumscribed scleroderma, pathogenesis, autoimmune diseases, Longidaza 3000 IU, phonophoresis.
Ограниченная склеродермия (ОС) относится к
хроническим аутоиммунным дерматозам и характеризуется локализованными воспалительными фиброзно-атрофическими очагами на коже, реже — на
слизистых оболочках, при этом, в отличие от системной склеродермии, патологический процесс не
затрагивает внутренние органы [1, 2].
1
e-mail: [email protected]
© Коллектив авторов, 2014
30
2
e-mail: [email protected]
КЛИНИЧЕСКАЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ И ВЕНЕРОЛОГИЯ 4, 2014
Рис. 1. Этиология и патогенез ОС.
Примечание. ГАГ — гликозаминогликаны.
На сегодняшний день этиология ОС до конца не
изучена, несмотря на многочисленные исследования, в которых отражены такие аспекты, как полигенный характер наследования и мультифакториальность в реализации процесса (различные экзо- и
эндогенные пусковые факторы: инфекционные, эндокринные, физические и химические) [2, 3]. Заболевание может возникнуть в любом возрасте — имеются данные о развитии ОС даже у новорожденных
[2, 4]. Как правило, склеродермия характеризуется
длительным хроническим прогредиентным течением с периодами ремиссий и обострений [5].
В патогенезе ОС основная роль принадлежит
иммунологическим, сосудистым, обменным нарушениям с различной степенью выраженности [3, 6],
результатом которых является нарушение метаболизма в соединительной ткани (рис. 1).
Клинические исследования последних лет позволили с достаточной степенью достоверности
установить аутоиммунный механизм развития склеродермии, в основе которого лежат иммуноопосредованные воспалительные реакции на различные
антигены, в результате чего активированные
Т-лимфоциты вырабатывают лимфокины, стимулирующие фибробласты [1, 3, 7]. Хотя провоцирующие антигены доподлинно неизвестны, по мнению
ряда авторов, именно повышенный уровень коллаКЛИНИЧЕСКАЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ И ВЕНЕРОЛОГИЯ 4, 2014
геновых белков является источником антигенной
стимуляции, которая при генетической предрасположенности вызывает аутоиммунные реакции [4, 8].
Возникающий порочный круг взаимовлияния лимфоидных и коллагенсинтезирующих клеток ведет к
прогрессированию фиброзного процесса [9]. Для
ОС характерны нарушения иммунологической реактивности как в клеточном звене иммунитета, так
и в гуморальном. Важное значение в патогенезе ОС
отводится дисбалансу в Т-клеточном звене иммунитета с преимущественной активацией хелперной
субпопуляции, угнетением супрессорной субпопуляции Т-лимфоцитов и снижением функциональной активности естественных киллерных клеток.
В отношении гуморального иммунитета в ряде случаев наблюдается повышение уровня сывороточных
глобулинов класса IgG, IgM, IGA на фоне нормального или повышенного содержания В-лимфоцитов.
При этом наиболее часто обнаруживают антинуклеарные и антигистоновые антитела, антитела к циркулирующему рецептору Fcγ, митохондриальной
оксиациддегидрогеназе [3, 4].
Особое патогенетическое значение при склеродермии отводится сосудистым нарушениям с преимущественным поражением стенок мелких артерий, артериол, капилляров и характерным воспалением сосудистой стенки, обусловленным пролифе31
СПЕЦИАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
рацией и деструкцией эндотелия, гиперплазией интимы, склерозом [6]. Все эти изменения провоцируются вырабатываемыми перицитами и гладкомышечными клетками васкулярными медиаторами
(эндотелины, оксид азота, цитокины, хемокины и
факторы роста) на фоне специфического эндоваскулярного фенотипа сосудов и реализуются в сложном взаимодействии эндотелиальных клеток, лимфоцитов, макрофагов, фибробластов. Характерное
для ОС повреждение сосудов обусловлено увеличением накопления экстацеллюлярных белков матрикса с избыточным отложением коллагена, фибронектина, гликозаминогликанов и протеогликанов в стенках сосудов и формированием периваскулярной инфильтрации [6, 10].
Нарушения метаболизма соединительной ткани
проявляются гиперпродукцией коллагена (I, III, IV,
и VII типов) и других составляющих экстрацеллюлярного матрикса фибробластами, которые откладываются в коже и подлежащих тканях [8]. На активацию фибробластов влияют цитокины и различные
факторы роста (трансформирующий фактор
роста-β, фактор роста фибробластов, инсулиноподобные факторы, факторы роста соединительной
ткани), ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 [4, 8]. Действие этих медиаторов приводит к формированию специфического фиброгенного фенотипа фибробластов, синтезирующих повышенное количество коллагена [2,
9]. Вместе с этим при склеродермии отмечается и
нарушение процессов деградации коллагена за счет
недостаточного синтеза и сниженной активности
интерстициальной коллагеназы — фермента деструкции коллагена.
На сегодняшний день единой общепринятой
классификации ОС не существует. Наиболее приемлемой в клинической практике по-прежнему
остается классификация, предложенная С.И. Овжанским (1979), в которой представлены все клинические формы ОС:
— бляшечная;
— линейная;
— склероатрофический лихен;
— идиопатическая атрофодермия Пазини—Пьерини.
Наиболее часто встречается бляшечная склеродермия, характеризующаяся появлением одного
или нескольких сиренево-розовых округлых пятен
различных размеров, которые в своем развитии проходят три стадии: пятно — бляшка — атрофия. Более
редкой разновидностью ОС является полосовидная
(линейная), при которой очаги имеют вид полос и
располагаются обычно на конечностях или по сагиттальной линии лба («удар саблей»). Линейная
ОС встречается преимущественно у детей. Еще одна
клиническая форма ОС — склероатрофический лихен (синонимы: склеродермия каплевидная, болезнь белых пятен, лишай белый Цумбуша) — вы32
сыпания при котором представлены мелкими рассеянными или сгруппированными белесоватыми
пятнами, иногда с ливидным оттенком. Нередко
заболевание развивается у девочек и молодых женщин в области половых органов. Встречаются распространенные формы склероатрофического лихена и атипичные варианты; буллезная и телеангиоэктатическая. Часто наблюдается сочетание бляшечной склеродермии и склероатрофического лихена,
что говорит о патогенетическом единстве этих форм.
Атрофодермия Пазини—Пьерини характеризуется
немногочисленными
коричневато-фиолетовыми
пятнами, которые располагаются преимущественно
на спине, обычно имеют большие размеры (более 10
см) и неправильные очертания, и, как правило, наблюдается у молодых женщин. Характерным признаком этой формы ОС является длительное отсутствие уплотнения в очагах. Может протекать одновременно с бляшечной склеродермией.
Основная цель терапии склеродермии — замедлить прогрессирование болезни, достичь стабилизации процесса, а затем и регресса клинической картины, поэтому лечение должно быть своевременным, многокомпонентным и патогенетически обоснованным. При этом важен этапно-курсовой
принцип ведения данной категории пациентов. Так,
при активном процессе терапевтические мероприятия включают противовоспалительные, антифиброзные, вазоактивные, иммуномодулирующие
препараты. При стабилизации процесса и в целях
активной профилактики в основном назначают
препараты, улучшающие микроциркуляцию и трофические процессы в коже, показаны курсы ферментативных средств. Закрепляет и усиливает лечебный эффект, а также оказывает реабилитационное воздействие санаторно-курортное лечение с использованием естественных и преформированных
физических факторов.
Материал и методы
Один из важных моментов терапии ОС — воздействие на фиброзный процесс в соединительной
ткани [11]. Наиболее универсальным и мощным
средством является оригинальный ферментный
препарат Лонгидаза, который представляет собой
коньюгат гиалуронидазы (3000 МЕ) с высокомолекулярным носителем азоксимером бромида (активированным производным N-окиси полиэтиленпиперазина). Терапевтическое действие Лонгидазы
(гиалуронидаза 3000 МЕ + азоксимер бромид), прежде всего, обусловлено выраженной противофиброзной активностью, поскольку деполимеризация
гликозаминогликанов и протеогликанов — основного вещества соединительной ткани, способствует
деструкции избыточной фиброзной ткани и препятствует образованию коллагеновых волокон. Это доКЛИНИЧЕСКАЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ И ВЕНЕРОЛОГИЯ 4, 2014
стигается благодаря конъюгации (ковалентное связывание) гиалуронидазы с высокомолекулярным
носителем — азоксимера бромидом — хелатирующим агентом, который защищает молекулу гиалуронидазы от действия ингибиторов в организме, повышает устойчивость к денатурации и термостабильность фермента. Важная особенность механизма действия Лонгидазы при склеродермии — нормализация синтеза и катаболической активности металлопротеиназы 1 (фермент, разрушающий коллаген), за счет нейтрализации протеогликанов. Стабилизация гиалуронидазы увеличивает время циркуляции единого макромолекулярного комплекса с
сохранением фармакологической активности препарата в организме; период полувыведения составляет 42—84 ч, что проявляется в пролонгированном
действии Лонгидазы (до 7 сут). Помимо этого, Лонгидаза обладает доказанными в клинических и экспериментальных исследованиях противовоспалительными, антиоксидантными, детоксицирующими
свойствами. В развитии воспаления и фиброза при
склеродермии основную роль отводят повышенной
стимуляции фибробластов и клеток эндотелия макрофагальными цитокинами, продуктами деструкции соединительной ткани, свободными радикалами и активными формами кислорода, каталитически активными ионами железа. Активация эндотелиальных клеток, в свою очередь, вызывает микроциркуляторные нарушения в сосудах и выделение
медиаторов фиброгенеза (цитокины и факторы роста), которые стимулируют фибробласты и вызывают дисрегуляцию коллагена III (сосудистого) типа
[12—14].
Под нашим наблюдением в амбулаторных условиях находились 38 больных с различными клиническими формами ОС: атрофодермия Пазини—
Пьерини — 6 (15,8%) пациентов, склероатрофический лихен — 7 (18,4%), бляшечная склеродермия
— 25 (65,8%). Возраст больных варьировал от 16 до
54 лет (средний возраст составил 48,1±2,3 года),
длительность заболевания — от нескольких месяцев
до 3 лет (в среднем 11,1±2,4 мес). Прогрессирующая
стадия констатирована у подавляющего числа пациентов — у 29 (76,3%) человек, стадия стабилизации
— у 9 (23,7%).
Критерии исключения: гиперчувствительность к
препаратам на основе гиалуронидазы, острые инфекционные заболевания, легочное кровотечение и
кровохарканье, свежее кровоизлияние в стекловидное тело, злокачественные новообразования, почечная недостаточность, возраст до 18 лет, беременные
и женщины в период грудного вскармливания.
Всем пациентам было назначено комплексное
медикаментозное лечение, соответствующее отраслевым стандартам при данной патологии, и ультрафонофорез с помощью сочетанного применения
Лонгидазы (3000 МЕ) и ультразвуковых колебаний в
КЛИНИЧЕСКАЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ И ВЕНЕРОЛОГИЯ 4, 2014
непрерывном или импульсном режиме с частотой от
880 кГц до 1 мГц [12, 13]. Перед озвучиванием Лонгидазу, разведенную в 1—2 мл воды для инъекций
или 5 мл геля для ультразвукового воздействия, наносили на очаги поражения; затем без временного
интервала по контактной методике проводили воздействие ультразвуком, интенсивность которого составляла при локализации процесса на лице 0,2 Вт/
см2, при локализации на других участках тела —
0,4—0,8 Вт/см². В курс входило до 20 процедур, проводимых ежедневно или через день. Общая продолжительность одной процедуры не превышала
15 мин.
Всем больным проводили клинические методы
обследования: изучение анамнеза, осмотр с оценкой
дерматологического статуса с учетом Индекса Активности и Распространенности у больных ОС (ИАР
ОС) кожного процесса. В соответствии с динамикой
индекса тяжести кожного процесса при ОС эффективность проводимого лечения оценивали следующим образом.
Значительное улучшение — снижение индекса
более чем на 75%: полное исчезновение венчика периферического роста, уменьшение размеров очагов,
восстановление эластичности кожи, уменьшение
плотности, отсутствие субъективных ощущений.
Улучшение — снижение индекса на 50—74%: исчезновение венчика периферического роста, частичное восстановление эластичности кожи, некоторое уменьшение плотности, отсутствие субъективных ощущений.
Стабилизация процесса — снижение индекса на
25—49%: побледнение венчика периферического
роста, отсутствие новых очагов поражения, уменьшение субъективных ощущений.
Без эффекта — отсутствие положительной или
отрицательной динамики.
Ухудшение — сохранение отрицательной динамики или дальнейшее прогрессирование процесса.
Оценку структуры кожи в области патологического процесса проводили с помощью ультразвукового сканирования от аппарата IU 22 («Philips», Германия), с расчетом в режиме А эпидермально-дермальной толщины исследуемого участка, в режиме
В — с оценкой эхогенности. Исследование микроциркуляции проводили с помощью лазерного анализатора капиллярного кровотока ЛАКК-01 (НПП
«ЛАЗМА», Россия) с изучением показателей пассивных и активных механизмов кровотока. Высокочастотное цифровое ультразвуковое сканирование c
частотой 22 МГц и глубиной проникновения до
10 мм (DUB TPM GmbH, Германия) проводили до
лечения и через 1—1,5 мес после окончания лечения.
Анализ и обработку статистических данных выполняли c использованием пакета программ
Statistica 6.0 и применением методов математической статистики.
33
СПЕЦИАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Рис. 2. Динамика индекса ИАР ОС (баллы) до лечения и после начала терапии препаратом Лонгидаза (3000 МЕ).
Рис. 3. Общая терапевтическая эффективность применения ультрафонофореза Лонгидазы у пациентов с различными клиническими формами очаговой склеродермии.
Результаты и обсуждение
Эффективность применения Лонгидазы в соответствии с дерматологическим индексом ИАР ОС
составила в среднем 89% (рис. 2).
Положительная динамика отмечалась как в отношении объективных симптомов заболевания (исчезновение или уменьшение венчика периферического роста, изменение цвета, уменьшение площади, количества и глубины участков поражения,
уменьшение атрофии, индурации), так и субъективных симптомов (чувство покалывания, жжения,
дискомфорта в очагах поражения).
34
В результате комплексного лечения общая терапевтическая эффективность составила 73,4%. При
этом значительное улучшение отмечалось у 17
(56,7%) больных, улучшение — у 5 (16,7%), стабилизация процесса — у 8 (26,6%). Отсутствие эффекта
или ухудшение процесса не было отмечено ни в одном случае (рис. 3).
Положительное влияние метода ультрафонофореза с препаратом Лонгидаза на процессы микроциркуляции (пассивный и активный кровоток) в
области патологических очагов подтверждалось
данными ЛДФ (лазерная доплеровская флоуметрия). Основной показатель артериолярного кровоКЛИНИЧЕСКАЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ И ВЕНЕРОЛОГИЯ 4, 2014
СПЕЦИАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Таблица 1. Оценка состояния микроциркуляции у пациентов с очаговой склеродермией после применения ультрафонофореза Лонгидазы (3000 МЕ) по данным ЛДФ, %
Измерение
параметра
ALF/CKO х 100%
До лечения
162,8±3,16
p1**
После лечения
133,12 ±3,23
p1*, p2**
Нормальные
показатели
136,2±3,68
ALF/М х 100%
17,4±3,18
p1**
39,5±3,23
p2**
55,3±2,77
Параметры ЛДФ
AHF/CKO х 100% AHF/М х 100%
104,2±3,5
11,9±1,66
p1***
p1***
62,3±2,28
25,3±2,04
p2**
p1*, p2**
61,4±3,2
31,4±2,7
ACF/CKO х 100%
49,24±2,44
p1***
31,24±4,15
p 2*
ACF/М х 100%
2,9±0,22
p1***
9,7±0,31
p1*, p2**
28,85±1,9
14,4±1,5
Примечание. p1 — сравнение с нормальными величинами, p2 — сравнение с показателями до лечения; * — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001.
Таблица 2. Результаты ультразвукового сканирования при очаговой склеродермии под влиянием ультрафонофореза Лонгидазы
Изучаемая область
Нормальная кожа
Центр бляшки
Периферическая часть бляшки
Центр бляшки
Периферическая часть бляшки
толщина
125,0±4,7
148,1±2,8
p1*
141,2±3,6
p1**
127,2±2,3
p2**
117,4±4,2
p2**
Эпидермис
эхогенность
107,7±4,6
До лечения
64,8±2,9
p1**
86,9±2,5
р1**
После лечения
104,0±3,3
p2**
105,2±3,9
p2*
Дерма
толщина
1258,0±35,1
эхогенность
24,4±0,9
1266±94,3
p1**
1523,1±72,7
p1*
14,3±1,28
p1*
16,3±0,9
p1*
1270,0±66,2
25,3±0,9
p2*
26,5±0,4
p2*
1350,0±22,3
p2*
Примечание. p1 — достоверность отличий показателей от нормальных величин; p2 — достоверность отличий показателей до и после лечения; * — p<0,05,**
— p<0,01.
тока ALF/CKO снизился на 20,1%; общий показатель венулярного кровотока AHF/CKO снизился на
40,4%. Отношение ACF/CKO, отражающее состояние микроциркуляторного русла на уровне капилляров, снизилось на 36,5% (табл. 1).
Кроме того, отмечалось улучшение показателей,
отражающих базальный кровоток: так, ALF/М ×
100% увеличился в 2,3 раза, AHF/М×100% — в 2,1
раза, ACF/М×100% — в 3,2 раза по сравнению с показателями до лечения.
Противофиброзный и противовоспалительный
эффекты после курса терапии ультрафонофореза с
препаратом Лонгидаза были подтверждены данными ультразвуковой сонографии (табл. 2).
После курса ультрафонофореза Лонгидазы отмечалось достоверно значимое уменьшение толщины
эпидермиса как в центральной, так и в периферической части, увеличение эхогенности эпидермиса на
периферии и в центре очага, в дермальной части
проекции склеродермической бляшки отмечались
однонаправленные изменения преимущественно по
периферии очагов.
После применения ультрафонофореза Лонгидазы не было отмечено каких-либо нежелательных явлений ни в одном клиническом случае.
36
Таким образом, Лонгидаза в методе ультрафонофореза оказывает универсальный механизм действия:
— противофиброзное, противовоспалительное,
антиоксидантное, детоксицирующее;
— подавляет развитие продуктивной фазы воспаления и вызывает обратное развитие сформировавшейся патологической соединительной ткани;
— нивелирует расстройства микроциркуляции и
препятствует развитию фиброзирующих процессов
по «сосудистому типу»;
— восстанавливает нормальный метаболизм соединительной ткани — баланс синтеза и деструкции
коллагена;
— оказывает пролонгированное действие, обладает повышенной термостабильностью и устойчивостью к действию ингибиторов;
— метод обеспечивает снижение эффективной
курсовой дозы, сокращение количества инъекций
на курс;
— метод обусловливает снижение сенсибилизирующих (аллергезирующих) свойств фермента.
Перечисленные выше свойства позволяют считать
данную методику высокоэффективной и безопасной в
лечении различных клинических форм ОС.
КЛИНИЧЕСКАЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ И ВЕНЕРОЛОГИЯ 4, 2014
ЛИТЕРАТУРА
1.
Баткаев Э.А., Галямова Ю.А. Склеродермия. Учебное пособие. Российская медицинская академия последипломного образования.
М 2002.
9.
Zancanaro P.C., Isaac A.R., Garcia L.T., et al. Localized scleroderma in
children: clinical, diagnostic and therapeutic aspects. An Bras Dermatol
2009; 19: 2: 86—92.
2.
Pogorzelska-Antkowiak A., Antkowiak R. Diagnostic and therapeutic
problems of scleroderma. Wiad Lek 2007; 34: 7: 73—77.
10.
Bono W., Dupin N. Localized scleroderma (morphea). Presse Med 2007; 19:
Suppl 2: 32—37.
3.
Довжанский С. И. Клинико-иммунологические параллели при ограниченной и системной склеродермии. Рос журн кожн вен бол 2002; 4:
26—29.
11.
Европейское руководство по лечению дерматологических заболеваний. Под ред. А.Д. Кацамбаса, Т.М. Лотти. Пер. с англ. М 2008.
12.
4.
Хамаганова И.В. Клинико-диагностическое значение показателей
обмена соединительной ткани, липидов и иммунного дисбаланса у
больных склеродермией: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М 1987.
5.
Funaro D. Lichen sclerosus: a review and practical approach. Dermatol
Ther 2004; 17: 1: 28—37.
Орехова Э.М., Кончугова Т.В., Лукьянова Т.В., Змазова В.Г., Коновалова
Т.А., Стенько А.Г., Васильева Е.С., Скрипкин Ю.К., Богуш П.К., Дворников А.С., Круглова Л.С. Применение препарата Лонгидаза 3000 МЕ
при заболеваниях, сопровождающихся патологией соединительной
ткани. Пособие для врачей. М 2008.
13.
6.
Fleming J.N., Nash R.A., Mahoney W.M.Jr. et al. Is scleroderma a
vasculopathy? Curr Rheumatol Rep 2009; 11: 2: 103—110.
7.
Юцковский А.Д., Дубняк Н.С., Федорова Е.Б. Дифференциально-диагностические и иммунологические аспекты бляшечной склеродермии. Рос журн кож вен бол 2002; 4: 49—51.
Потекаев Н.Н., Круглова Л.С., Хамаганова И.В., Жукова О.В. Методические рекомендации по применению коньюгата гиалуронидазы
производным N-оксида поли 1,4-этиленпиперазина 3000 МЕ в лечении ОС. М 2012.
14.
Круглова Л.С. Применение препаратов гиалуронидазы методом фореза. Les nouvelles esthetiques 2012; 2: 72: 56—59.
8.
Yamamoto T. Scleroderma — pathophysiology. Eur J Dermatol 2009; 19: 1:
14—24.
КЛИНИЧЕСКАЯ ДЕРМАТОЛОГИЯ И ВЕНЕРОЛОГИЯ 4, 2014
37