реакция прямого фенилирования нуклеогенными катионами как

ÂÅÑÒÍ. ÌÎÑÊ. ÓÍ-ÒÀ. ÑÅÐ. 2. ÕÈÌÈß. 2009. Ò. 50. ¹ 5
311
ÓÄÊ 541.29:547.821.1’3
ÐÅÀÊÖÈß ÏÐßÌÎÃÎ ÔÅÍÈËÈÐÎÂÀÍÈß ÍÓÊËÅÎÃÅÍÍÛÌÈ
ÊÀÒÈÎÍÀÌÈ ÊÀÊ ÌÅÒÎÄ ÑÈÍÒÅÇÀ ÍÅÈÇÂÅÑÒÍÛÕ È
ÒÐÓÄÍÎÄÎÑÒÓÏÍÛÕ ÑÎÅÄÈÍÅÍÈÉ, ÌÅ×ÅÍÍÛÕ ÒÐÈÒÈÅÌ
1
2
3
Í.Å. Ùåïèíà , Â.Â. Àâðîðèí , Ã.À. Áàäóí, Ñ.Á. Ëüþèñ , Â.Ì. Ôåäîñååâ,
Ñ.Å. Óõàíîâ4
(êàôåäðà ðàäèîõèìèè; e-mail: neshchepina@mail.ru)
 ðåçóëüòàòå èîí-ìîëåêóëÿðíûõ ðåàêöèé íóêëåîãåííûõ ôåíèë-êàòèîíîâ, ãåíåðèðóåìûõ ïðè
β -ðàñïàäå òðèòèÿ â ñîñòàâå ìíîãîêðàòíî ìå÷åííîãî òðèòèåì áåíçîëà, ñ íóêëåîôèëüíûìè
öåíòðàìè èññëåäóåìûõ ñóáñòðàòîâ âïåðâûå îñóùåñòâëåíî ïðÿìîå ôåíèëèðîâàíèå è ïîëó÷åíû íåèçâåñòíûå ðàíåå àðîìàòè÷åñêèå ïðîèçâîäíûå ïîëèâàëåíòíîãî ôòîðà, à òàêæå ðàçëè÷íûå ìå÷åííûå òðèòèåì N-ôåíèëçàìåùåííûå ïèðèäèíèåâûå ñîåäèíåíèÿ, êîòîðûå ÿâëÿþòñÿ âàæíûìè ñèíòîíàìè ïðè áèîëîãè÷åñêèõ è ìåäèöèíñêèõ èññëåäîâàíèÿõ.
Êëþ÷åâûå ñëîâà: òðèòèé, áåòà-ðàñïàä, íóêëåîãåííûå ôåíèë-êàòèîíû, ôòîðîíèåâûå ñîåäèíåíèÿ, ïèðèäèíèåâûå ñîåäèíåíèÿ.
Ìíîãèå õèìè÷åñêèå ðåàêöèè cîïðîâîæäàþòñÿ îáðàçîâàíèåì êàðáåíèåâûõ èîíîâ. Äîëãîå âðåìÿ êàðáåíèåâûå èîíû ìîãëè áûòü ïîëó÷åíû òîëüêî êëàññè÷åñêèìè ìåòîäàìè, îñíîâàííûìè íà ãåòåðîëèçå ñâÿçè
ñèëüíûìè àêöåïòîðàìè èëè â ïðèñóòñòâèå îêèñëèòåëåé [1]. Óäèâèòåëüíûå âîçìîæíîñòè ãåíåðèðîâàíèÿ
ñâîáîäíûõ êàðáåíèåâûõ èîíîâ ïðèíåñ ðàçðàáîòàííûé
âî âòîðîé ïîëîâèíå XX â. ÿäåðíî-õèìè÷åñêèé ìåòîä,
îñíîâàííûé íà ïðîöåññàõ β-ðàñïàäà òðèòèÿ â ñîñòàâå
ðàçëè÷íûõ óãëåâîäîðîäîâ [2-4]. Ïðîöåññ β-ðàñïàäà
òðèòèÿ â óãëåâîäîðîäàõ ïðåäñòàâëåí íà ñõåìå 1.
Ïðè óõîäå β-÷àñòèöû çà ïðåäåëû ìîëåêóëÿðíîé ñèñòåìû âîçíèêàåò ïîëîæèòåëüíî çàðÿæåííûé èîí, â êîòîðîì çàðÿä ïåðâîíà÷àëüíî ëîêàëèçîâàí íà àòîìå ãåëèÿ. Îäíàêî äîñòàòî÷íî áûñòðî ïðîèñõîäèò ïåðåðàñïðåäåëåíèå ýëåêòðîííîé ïëîòíîñòè, è ðåçóëüòàòîì ýòî-
ãî ÿâëÿåòñÿ îáîñîáëåíèå âíóòðè ìîëåêóëÿðíîãî èîíà
äâóõ ÷àñòåé – íåéòðàëüíîãî àòîìà ãåëèÿ è çàðÿæåííîãî óãëåâîäîðîäíîãî ôðàãìåíòà. Ïðîñòðàíñòâåííîå ðàçäåëåíèå èõ âñëåäñòâèå ðàäèîàêòèâíîé îòäà÷è è ïðèâîäèò ê îáðàçîâàíèþ ñâîáîäíîãî êàðáåíèåâîãî èîíà. Íåñìîòðÿ íà òî, ÷òî íåêîòîðûå ïåðâè÷íûå ìîëåêóëÿðíûå
èîíû íåñòàáèëüíû è ìîãóò ôðàãìåíòèðîâàòü, âûõîäû
êàðáåíèåâûõ èîíîâ äîñòàòî÷íî âûñîêè (òàáë. 1).
Íàðÿäó ñ áîëüøèìè âûõîäàìè êàðáåíèåâûõ èîíîâ
ÿäåðíî-õèìè÷åñêèé ìåòîä èìååò ðÿä ñóùåñòâåííûõ
ïðåèìóùåñòâ ïåðåä êëàññè÷åñêèìè ìåòîäàìè: à) ïîëó÷åííûå êàòèîíû ÿâëÿþòñÿ «ñâîáîäíûìè», ò.å. íå
èìåþò ïðîòèâîèîíà è ñîëüâàòíîé îáîëî÷êè; á) ïðè
íèçêèõ òåìïåðàòóðàõ êàðáåíèåâûå èîíû äîñòàòî÷íî
óñòîé÷èâû, ïîñêîëüêó îáðàçóþòñÿ â ìàòðèöàõ àòîìîâ
ãåëèÿ (ïîòåíöèàë èîíèçàöèè áëàãîðîäíîãî ãàçà çíà÷èÑõåìà 1
1
Åñòåñòâåííîíàó÷íûé èíñòèòóò Ïåðìñêîãî ãîñóäàðñòâåííîãî óíèâåðñèòåòà; 2Ñàíêò-Ïåòåðáóðãñêèé ãîñóäàðñòâåííûé óíèâåðñèòåò;
Óíèâåðñèòåò Äæ. Ìýäèñîíà, Õàððèñîíáóðã, ÑØÀ (James Madison University, Harrisonburg, VA, USA); 4Ïåðìñêèé ãîñóäàðñòâåííûé
òåõíè÷åñêèé óíèâåðñèòåò.
3
12 ÂÌÓ, õèìèÿ, ¹ 5
312
ÂÅÑÒÍ. ÌÎÑÊ. ÓÍ-ÒÀ. ÑÅÐ. 2. ÕÈÌÈß. 2009. Ò. 50. ¹ 5
Òàáëèöà 1
Âûõîäû êàðáåíèåâûõ èîíîâ, ãåíåðèðóåìûõ ïðè β-ðàñïàäå
òðèòèÿ â íåêîòîðûõ óãëåâîäîðîäàõ
Ìàòåðèíñêàÿ
ìîëåêóëà
Êàðáåíèåâûé èîí
Âûõîä,%
CH3T
CH3+
83
C2H5T
C2H5+
78
C6H5T
C6H5+
72
òåëüíî âûøå ïîòåíöèàëà èîíèçàöèè óãëåâîäîðîäíûõ
ðàäèêàëîâ); â) èîí-ìîëåêóëÿðíûå ðåàêöèè ïðîòåêàþò
íà ïîâåðõíîñòè ñòàáèëèçèðóþùåé ñîëè â îòñóòñòâèå
ðàñòâîðèòåëÿ; ã) âíåøíèå ôàêòîðû ìàëî âëèÿþò íà
ðåçóëüòàò ðåàêöèè, ïîñêîëüêó ïðîöåññû β-ðàñïàäà íå
çàâèñÿò îò òåìïåðàòóðû, äàâëåíèÿ è ò.ï. Êîëè÷åñòâî
ãåíåðèðóåìûõ êàðáåíèåâûõ èîíîâ ìîæåò áûòü âû÷èñëåíî ïî ôîðìóëå:
.
.
NR+ = k A t,
ãäå k - êîýôôèöèåíò, ïîñòîÿííûé äëÿ äàííîãî óãëåâîäîðîäà è ÷èñëåííî ðàâíûé äîëå β-ðàñïàäîâ, ïðèâîäÿùèõ ê îáðàçîâàíèþ êàðáåíèåâûõ èîíîâ; À – ðàäèîàêòèâíîñòü; t – âðåìÿ íàêîïëåíèÿ.
 êà÷åñòâå èñòî÷íèêîâ êàðáåíèåâûõ èîíîâ èñïîëüçóþò òðèòèðîâàííûå óãëåâîäîðîäû: ïðè β-ðàñïàäå
ìåòàíà îáðàçóåòñÿ ìåòèë-êàòèîí, ïðè β-ðàñïàäå òðèòèÿ â ñîñòàâå áåíçîëà îáðàçóåòñÿ ôåíèë-êàòèîí. Íî
åñëè óãëåâîäîðîäû â ñâîåì ñîñòàâå ñîäåðæàò òîëüêî
îäèí àòîì òðèòèÿ, òî ñëåäèòü çà ïðîäóêòàìè âçàèìîäåéñòâèÿ êàðáåíèåâûõ èîíîâ íå ïðåäñòàâëÿåòñÿ âîçìîæíûì, ïîñêîëüêó èõ êîëè÷åñòâî ÷ðåçâû÷àéíî ìàëî.
 ýòîì ñëó÷àå íàèáîëåå óäîáåí ðàäèîìåòðè÷åñêèé
ìåòîä. Èç âûøåñêàçàííîãî ñëåäóåò, ÷òî äëÿ ïîëó÷åíèÿ ñâîáîäíûõ êàðáåíèåâûõ èîíîâ è èçó÷åíèÿ èõ ðå-
àêöèé íåîáõîäèìî èñïîëüçîâàòü óãëåâîäîðîäû, ñîäåðæàùèå, ïî êðàéíåé ìåðå, äâà àòîìà òðèòèÿ. Ãåíåðèðóåìûå ôåíèë-êàòèîíû ïðåäñòàâëÿþò îñîáûé èíòåðåñ,
ïîñêîëüêó îáëàäàþò áîëüøåé óñòîé÷èâîñòüþ (ïî
ñðàâíåíèþ ñ àëèôàòè÷åñêèìè àíàëîãàìè) è ôèêñèðîâàííîñòüþ ìåòêè, à òàêæå íå ñîçäàþò èçâåñòíûå â
êëàññè÷åñêîé õèìèè òðóäíîïðåîäîëèìûå ñòåðè÷åñêèå
ïðåïÿòñòâèÿ ïðè ìíîãèõ ðåàêöèÿõ ôåíèëèðîâàíèÿ.
Èñòî÷íèê ôåíèë-êàòèîíîâ – ìå÷åííûé òðèòèåì áåíçîë áûë ïåðâîíà÷àëüíî ñèíòåçèðîâàí íàìè èç ìîëåêóëÿðíîãî òðèòèÿ â ðåçóëüòàòå ðåàêöèé, ïðåäñòàâëåííûõ
íà ñõåìàõ 2, 3 [5].
Ïîñêîëüêó äëÿ èçó÷åíèÿ èîí-ìîëåêóëÿðíûõ ðåàêöèé ôåíèë-êàòèîíîâ, ãåíåðèðóåìûõ ÿäåðíî-õèìè÷åñêèì ìåòîäîì, íåîáõîäèìî íàëè÷èå êàê ìèíèìóì
äâîéíîé ìåòêè â ìîëåêóëå áåíçîëà, ìîæíî èñïîëüçîâàòü áîëåå ïðîñòóþ è óäîáíóþ ñõåìó ñèíòåçà äâóêðàòíî ìå÷åíîãî áåíçîëà.  îñíîâó ñèíòåçà äâóêðàòíî ìå÷åíîãî áåíçîëà áûëà ïîëîæåíà ðåàêöèÿ êàòàëèòè÷åñêîé çàìåíû àòîìîâ ãàëîãåíà òðèòèåì â ìîëåêóëå ïàðà-äèáðîìáåíçîëà (ñõåìû 4, 5). Ïðè ãåòåðîëèçå ôåíèëäèàçîíèåâûõ ñîëåé À.Í. Íåñìåÿíîâ ñ
ñîòðóäíèêàìè âïåðâûå ïîëó÷èë íåèçâåñòíûå ðàíåå
ôåíèëüíûå îíèåâûå ïðîèçâîäíûå áðîìà è õëîðà [6,
7]. Óñîâåðøåíñòâîâàâ ìåòîäèêó ñèíòåçà, îíè ñìîãëè
ïîâûñèòü êðàéíå íèçêèé âûõîä ôåíèëáðîìîíèåâûõ
ñîåäèíåíèé ñ 0,6 äî 12% [8, 9]. Ê ñîæàëåíèþ, âñå
ïîïûòêè ðàñïðîñòðàíèòü äàííûé ìåòîä íà ïîëó÷åíèå
ñîåäèíåíèé ïîëèâàëåíòíîãî ôòîðà îêîí÷èëèñü íåóäà÷åé. Ëèøü ïðèìåíåíèå ðàçðàáîòàííîãî íàìè ÿäåðíîõèìè÷åñêîãî ìåòîäà ïîçâîëèëî óñïåøíî îñóùåñòâèòü íå òîëüêî îäíîñòàäèéíûé ñèíòåç òðóäíîäîñòóïíûõ îíèåâûõ ïðîèçâîäíûõ V−VIIa ãðóïï, ìå÷åííûõ òðèòèåì, íî è ïîëó÷èòü íåèçâåñòíûå ðàíåå òåòðàôåíèëàììîíèåâûå è äèôåíèëôòîðîíèåâûå ïðîèçâîäíûå [10]. Íà ñõåìå 6 ïðåäñòàâëåí ÿäåðíî-õèìè÷åñêèé ñèíòåç îíèåâûõ ïðîèçâîäíûõ ïîëèâàëåíòíîãî
ôòîðà.
Ñõåìà 2
Ñõåìà 3
ÂÅÑÒÍ. ÌÎÑÊ. ÓÍ-ÒÀ. ÑÅÐ. 2. ÕÈÌÈß. 2009. Ò. 50. ¹ 5
313
Ñõåìà 4
Ñõåìà 5
 ñëó÷àå ôòîðáåíçîëà âûõîä äèôåíèëôòîðîíèåâîé
ñîëè ñîñòàâëÿë íå áîëåå 6−7%. Ñòðóêòóðà ïîëó÷åííûõ ôòîðîíèåâûõ ïðîèçâîäíûõ äîêàçàíà ñ ïîìîùüþ
ðàäèîõèìè÷åñêèõ ìåòîäîâ: ïî àíàëîãèè õðîìàòîãðàôè÷åñêîãî ïîâåäåíèÿ ñ èçâåñòíûìè äèôåíèëáðîìîíèåâûìè ñîåäèíåíèÿìè, à òàêæå ìåòîäîì èçîìîðôíîé
ñîêðèñòàëëèçàöèè. Ïðè èñïîëüçîâàíèè â êà÷åñòâå ñóáñòðàòà ï-ôòîðòîëóîëà âûõîä ñîîòâåòñòâóþùåãî ï-òîëèëôåíèëôòîðîíèÿ óâåëè÷èâàëñÿ áîëåå ÷åì â äâà
ðàçà (16%) [11−13]. Ïîäîáíîãî ðåçóëüòàòà ñëåäîâàëî
îæèäàòü. Èçâåñòíî, ÷òî ôòîð ïî ñâîèì õèìè÷åñêèì
ñâîéñòâàì çíà÷èòåëüíî îòëè÷àåòñÿ îò äðóãèõ ãàëîãåíîâ [14]. Ñâÿçûâàþùèå ýëåêòðîíû àòîìà ôòîðà íàõîäÿòñÿ çíà÷èòåëüíî áëèæå ê ÿäðó, âñëåäñòâèå ÷åãî
ïîëÿðèçàöèÿ ñâÿçè óìåíüøàåòñÿ, ôòîð ïðè ýòîì ÿâëÿåòñÿ íàèáîëåå ýëåêòðîîòðèöàòåëüíûì èç âñåõ ýëåìåíòîâ. Ýëåêòðîíîàêöåïòîðíûé ýôôåêò ãàëîãåíà çàìåòíî
ïàäàåò îò F ê I, ïðè÷åì íàèáîëüøåå èçìåíåíèå íàáëþäàåòñÿ ïðè ïåðåõîäå îò ôòîðà ê õëîðó. Òàêèì
îáðàçîì, ïîëó÷åíèå ÿäåðíî-õèìè÷åñêèì ìåòîäîì íåèçâåñòíûõ ôòîðîíèåâûõ ñîåäèíåíèé âîçìîæíî ëèøü â
ñëó÷àå èñïîëüçîâàíèÿ ôòîðáåíçîëîâ ñ ñèëüíûìè ýëåêòðîíîäîíîðíûìè çàìåñòèòåëÿìè â ïàðà-ïîëîæåíèè
àðîìàòè÷åñêîãî êîëüöà.
Äðóãîå íàïðàâëåíèå íàøèõ èññëåäîâàíèé çàêëþ÷àëîñü â èçó÷åíèè èîí-ìîëåêóëÿðíûõ ðåàêöèé íóêëåîãåííûõ ôåíèë-êàòèîíîâ ñ ïîëèäåíòíûìè íóêëåîôèëà-
ìè – øåñòè÷ëåííûìè ãåòåðîöèêëè÷åñêèìè ïðîèçâîäíûìè àçîòà. Øèðîêî èçâåñòíî, ÷òî øåñòè÷ëåííûå
àçîòñîäåðæàùèå ãåòåðîöèêëè÷åñêèå ñîåäèíåíèÿ −
êðàéíå âàæíûå îáúåêòû áèîëîãè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé.
Ýòî èçâåñòíûå â ïðèðîäå ïðîèçâîäíûå íèêîòèíîâîé
êèñëîòû (êîìïîíåíòû êîôåðìåíòîâ, âèòàìèíà Â2 è
Â6), à òàêæå ëåêàðñòâåííûå ïðåïàðàòû, ñîäåðæàùèå
â ñâîåì ñîñòàâå ãåòåðîöèêëè÷åñêîå ïèðèäèíîâîå
êîëüöî (ïèðîêñèêàì, îáëàäàþùèé ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîé àêòèâíîñòüþ, íèôåäèïèí è àìëîäèïèí, ïðèìåíÿåìûå äëÿ ëå÷åíèÿ ñòåíîêàðäèè, à òàêæå ïèíàöèäèë –
ïðåïàðàò äëÿ ëå÷åíèÿ ãèïåðòîíè÷åñêîé áîëåçíè) [15–
17]. Ñîåäèíåíèÿ áåíçîïèðèäèíà (õèíîëèíà) îòêðûëè
íîâûå ãîðèçîíòû â õèìèè ëåêàðñòâåííûõ ïðåïàðàòîâ
[18–21], è îñîáåííî ýòî êàñàåòñÿ ïðèíöèïèàëüíî íîâîãî êëàññà ñèëüíîäåéñòâóþùèõ àíòèáàêòåðèàëüíûõ
ïðåïàðàòîâ õèíîëîíîâîãî è ôòîðõèíîëîíîâîãî ðÿäà,
áåç êîòîðûõ ñåãîäíÿ òðóäíî ïðåäñòàâèòü ñîâðåìåííûé àðñåíàë àíòèáàêòåðèàëüíûõ õèìèîòåðàïåâòè÷åñêèõ ñðåäñòâ [22, 23]. Ïðè èçó÷åíèè áèîëîãè÷åñêèõ
ïðîöåññîâ, ïðîòåêàþùèõ ñ ó÷àñòèåì ïèðèäèíîâîãî
êîëüöà è ìåòàáîëèçìà ëåêàðñòâåííûõ âåùåñòâ â
îðãàíèçìå âåñüìà ïåðñïåêòèâíûì ïðåäñòàâëÿåòñÿ
èñïîëüçîâàíèå ìå÷åíûõ ñîåäèíåíèé.  íàñòîÿùåå
âðåìÿ ðàçðàáîòêà íîâîãî ñïîñîáà ââåäåíèÿ òðèòèåâîé
ìåòêè â îðãàíè÷åñêèå ìîëåêóëû, à òàêæå ñîçäàíèå
ïðîñòîãî è ýôôåêòèâíîãî ñèíòåçà ìå÷åííûõ òðèòèåì
Ñõåìà 6
13 ÂÌÓ, õèìèÿ, ¹ 5
314
ÂÅÑÒÍ. ÌÎÑÊ. ÓÍ-ÒÀ. ÑÅÐ. 2. ÕÈÌÈß. 2009. Ò. 50. ¹ 5
Ñõåìà 7
áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ ñîåäèíåíèé – âàæíàÿ è àêòóàëüíàÿ çàäà÷à, ñòîÿùàÿ ïåðåä ðàäèîõèìèêàìè [24,
25]. Ê ñîæàëåíèþ, âî ìíîãèõ ñëó÷àÿõ ñèíòåç ñëîæíûõ áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ îáúåêòîâ ñ ôèêñèðîâàííîé òðèòèåâîé ìåòêîé ÿâëÿåòñÿ êðàéíå ñëîæíûì è
òðóäîåìêèì. Ïðÿìûå ìåòîäû ôåíèëèðîâàíèÿ àçîòà
â ïðîèçâîäíûõ ïèðèäèíà îòñóòñòâóþò [26], ëèøü äëÿ
ñàìîãî ïèðèäèíà âîçìîæíî ââåäåíèå ôåíèë-êàòèîíà
ïî ðåàêöèè À.Í. Íåñìåÿíîâà ÷åðåç äèôåíèëéîäîíèåâûå ñîëè [27]. Ïðèìåíåíèå ÿäåðíî-õèìè÷åñêîãî ìåòîäà
ñèíòåçà ïîçâîëèëî íàðóøèòü êëàññè÷åñêèå ïðåäñòàâëåíèÿ è îñóùåñòâèòü ïðÿìîå ôåíèëèðîâàíèå àòîìà àçîòà
â ïðîèçâîäíûõ ïèðèäèíà íóêëåîãåííûìè ôåíèë-êàòèîíàìè è ñîîòâåòñòâåííî ïðîâåñòè îäíîñòàäèéíûé ñèíòåç
ìå÷åííûõ òðèòèåì íåèçâåñòíûõ è òðóäíîäîñòóïíûõ Nôåíèëçàìåùåííûõ îíèåâûõ ñîåäèíåíèé (ñõåìà 7) [28–
30]. Ñõåìà ñèíòåçà ìîæåò áûòü ïðåäñòàâëåíà ñëåäóþùèì îáðàçîì (ñì. ñõåìà 7).  ðåçóëüòàòå èîí-ìîëåêóëÿðíûõ ðåàêöèé ñâîáîäíûõ ôåíèë-êàòèîíîâ ñ çàìåùåííûìè ïèðèäèíàìè è õèíîëèíàìè âïåðâûå áûë ñèíòåçèðîâàí ðÿä òðóäíîäîñòóïíûõ ñòåðè÷åñêè çàòðóäíåííûõ ïèðèäèíèåâûõ è õèíîëèíèåâûõ ñîëåé ñ ôèêñèðîâàííîé òðèòèåâîé ìåòêîé.  òàáë. 2 ïðåäñòàâëåíû
âûõîäû ìå÷åííûõ òðèòèåì N-ôåíèëüíûõ ÷åòâåðòè÷íûõ ïèðèäèíèåâûõ ïðîèçâîäíûõ.
Ëåãêîñòü ýëåêòðîôèëüíîé àòàêè íà àòîì àçîòà çàâèñèò ïðåèìóùåñòâåííî îò äâóõ îñíîâíûõ ôàêòîðîâ:
íóêëåîôèëüíîñòè àòîìà àçîòà, ÷òî âûðàæàåòñÿ â
ïëîòíîñòè çàðÿäà íà íåì è â ñòåïåíè ñòåðè÷åñêèõ
çàòðóäíåíèé. Ìåòèëüíûå ãðóïïû, áëàãîäàðÿ ãèïåðñîïðÿæåíèþ è èíäóêòèâíîìó ýôôåêòó, ÿâëÿþòñÿ çàìåñòèòåëÿìè, ñëàáî óâåëè÷èâàþùèìè îñíîâíîñòü ãåòå-
ðîöèêëè÷åñêîãî àòîìà àçîòà [31], è ñîîòâåòñòâåííî
ìàëî âëèÿþùèìè íà ýëåêòðîííûé ôàêòîð. Âåðîÿòíî,
â ñëó÷àå ïðèñîåäèíåíèÿ ñâîáîäíûõ ôåíèë-êàòèîíîâ ê
àòîìó àçîòà îïðåäåëåííóþ ðîëü èãðàåò ñòåðè÷åñêèé
ôàêòîð, ÷òî âèäíî èç ñðàâíåíèÿ âûõîäîâ N-ôåíèëïèðèäèíèÿ è ïèêîëèíèåâ (òàáë. 2). Îäíîâðåìåííî ýëåêòðîíîäîíîðíûå çàìåñòèòåëè â ïèðèäèíîâîì êîëüöå îáëåã÷àþò ïðîòåêàíèå äðóãîé êîíêóðåíòíîé ðåàêöèè –
ðåàêöèè ýëåêòðîôèëüíîãî çàìåùåíèÿ, ÷òî òàêæå âåäåò
ê óìåíüøåíèþ âûõîäà îíèåâûõ ïðîèçâîäíûõ â ñëó÷àå èîí-ìîëåêóëÿðíûõ ðåàêöèé ñ ìåòèëïèðèäèíàìè è
ìåòèëõèíîëèíîì ïî ñðàâíåíèþ ñ íåçàìåùåííûìè ñîåäèíåíèÿìè. Îñîáåííî ñèëüíî âëèÿíèå çàìåñòèòåëÿ
ñêàçûâàåòñÿ â ñëó÷àå 4-áåíçèëïèðèäèíà, ïðèâîäÿ ê
óìåíüøåíèþ âûõîäà îíèåâîé ñîëè ïðàêòè÷åñêè â äâà
ðàçà (òàáë. 2). Àòîìû ãàëîãåíîâ ïðîÿâëÿþò ñèëüíûé
èíäóêòèâíûé ýôôåêò è ÿâëÿþòñÿ ñëàáûìè ìåçîìåðíûìè äîíîðàìè; îíè ïðèâîäÿò ê ñóùåñòâåííîìó
óìåíüøåíèþ îñíîâíîñòè, ÷òî ñèëüíåå ñêàçûâàåòñÿ â
α-ïîëîæåíèè (âûõîä â ñëó÷àå 2-áðîìïèðèäèíà çíà÷èòåëüíî íèæå, ÷åì â ñëó÷àå ìåòèëïèðèäèíîâ). Ñíèæåíèå âåëè÷èíû pKa äëÿ ïèðèäèíîâ ñ êîíäåíñèðîâàííûìè áåíçîëüíûìè êîëüöàìè (õèíîëèí è õèíàëüäèí) ïðèâîäèò ê äàëüíåéøåìó ñíèæåíèþ âûõîäà îíèåâûõ ïðîèçâîäíûõ (òàáë. 2). Âëèÿíèå ýëåêòðîíîàêöåïòîðíîãî
ãàëîãåíà â ìîëåêóëå 3-áðîìõèíîëèíà òàêæå ñêàçûâàåòñÿ íà ñíèæåíèè âûõîäà îíèåâîé ñîëè, íî íå òàê
ñèëüíî, êàê â ñëó÷àå ïèðèäèíîâ. Òàêèì îáðàçîì,
ÿäåðíî-õèìè÷åñêèé ìåòîä ñ óñïåõîì ìîæåò áûòü
èñïîëüçîâàí äëÿ îäíîñòàäèéíîãî ïîëó÷åíèÿ ðàçëè÷íûõ
òðóäíîäîñòóïíûõ çàìåùåííûõ N-ôåíèëïèðèäèíèåâûõ
ïðîèçâîäíûõ, ìå÷åííûõ òðèòèåì, ÷òî îñîáåííî âàæíî
ÂÅÑÒÍ. ÌÎÑÊ. ÓÍ-ÒÀ. ÑÅÐ. 2. ÕÈÌÈß. 2009. Ò. 50. ¹ 5
Òàáëèöà 2
Âûõîäû ìå÷åííûõ òðèòèåì ÷åòâåðòè÷íûõ ïèðèäèíèåâûõ
ïðîèçâîäíûõ ïðè ÿäåðíî-õèìè÷åñêîì ñèíòåçå
Ñóáñòðàò
Âûõîä îíèåâîé ñîëè, %
Ïèðèäèí
66±2
2-Ìåòèëïèðèäèí
35±3
3-Ìåòèëïèðèäèí
36±2
4-Ìåòèëïèðèäèí
25±1
2-Áðîìïèðèäèí
25±1
4-Áåíçèëïèðèäèí
12±1
Õèíîëèí
21±3
2-Ìåòèëõèíîëèí
18±3
3-Áðîìõèíîëèí
16±1
ïðè öåëåíàïðàâëåííîì ñèíòåçå áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ ïðåïàðàòîâ. Ïðîâåäåííûå äîïîëíèòåëüíûå èññëåäîâàíèÿ ñ ñèíòåçèðîâàííûìè íåàêòèâíûìè ñâèäåòåëÿìè ïîêàçàëè, ÷òî ïðàêòè÷åñêè âñå N-ôåíèëüíûå îíèåâûå ïðîèçâîäíûå ïèðèäèíà îáëàäàþò ÿðêî
âûðàæåííîé áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ, ïðè÷åì
èíãèáèðóþùèé ýôôåêò ïðîÿâëÿåòñÿ â îòíîøåíèè êàê
ãðàìïîëîæèòåëüíûõ, òàê è ãðàìîòðèöàòåëüíûõ áàêòåðèé. Áèîëîãè÷åñêèé ñêðèíèíã âûÿâèë ïåðñïåêòèâíûå íàïðàâëåíèÿ äëÿ ÿäåðíî-õèìè÷åñêîãî ñèíòåçà
ñèíòîíîâ äëÿ äåòàëüíûõ áèîëîãè÷åñêèõ è ìåäèöèíñêèõ èññëåäîâàíèé.
Îáùàÿ ìåòîäèêà ÿäåðíî-õèìè÷åñêîãî
ñèíòåçà
Âñå èîí-ìîëåêóëÿðíûå ðåàêöèè ïðîâîäèëè â çàïàÿííûõ ñòåêëÿííûõ àìïóëàõ, ñîäåðæàùèõ èñòî÷íèê ñâîáîäíûõ ôåíèë-êàòèîíîâ – ìíîãîêðàòíî ìå÷åííûé òðèòèåì áåíçîë, èññëåäóåìûå íóêëåîôèëû è êðèñòàëëû
ñòàáèëèçèðóþùåé ñîëè. Äëÿ íàêîïëåíèÿ ïðîäóêòîâ
ðåàêöèè â êîëè÷åñòâå, äîñòàòî÷íîì äëÿ èõ íàäåæíîãî
îïðåäåëåíèÿ, àìïóëû ñ ðåàêöèîííîé ñìåñüþ âûäåðæèâàëè íå ìåíåå 1 ìåñÿöà, íåïðîðåàãèðîâàâøèé áåíçîë îòãîíÿëè, à çàòåì âûäåëÿëè è èäåíòèôèöèðîâàëè
ñèíòåçèðîâàííûå ñîåäèíåíèÿ.
Ñèíòåç ôòîðîíèåâûõ ñîåäèíåíèé
Ïîëíîñòüþ òðèòèðîâàííûé áåíçîë ñèíòåçèðîâàí ïî
ðàçðàáîòàííîé ðàíåå ìåòîäèêå [5] èç ãàçîîáðàçíîãî
14 ÂÌÓ, õèìèÿ, ¹ 5
315
òðèòèÿ ïóòåì åãî ïåðåâîäà ñíà÷àëà â âîäó, çàòåì â
àöåòèëåí ñ ïîñëåäóþùåé òðèìåðèçàöèåé íà àëþìîíèêåëüìîëèáäåíîâîì êàòàëèçàòîðå. Õèìè÷åñêàÿ ÷èñòîòà ïîëó÷åííîãî áåíçîëà ñîñòàâëÿëà 99,8%, à óäåëüíàÿ àêòèâíîñòü – 1 Êè/ìë.  ñòåêëÿííûå àìïóëû ïîìåùàëèñü êðèñòàëëû ñòàáèëèçèðóþùåé ñîëè
(KBF4, KI, KClO4), à çàòåì ýôèðíûé ðàñòâîð ôòîðáåíçîëà èëè ïàðà-ôòîðòîëòîëóîëà. Ýôèð îòãîíÿëè â
âàêóóìå, è â àìïóëó äîáàâëÿëè áåíçîëüíûé ðàñòâîð
òðèòèðîâàííîãî áåíçîëà (â ìîëüíîì ñîîòíîøåíèè
~1:1000). Àìïóëû ñ ðåàêöèîííîé ñìåñüþ âûäåðæèâàëè íå ìåíåå 1 ìåñ ïðè ïîíèæåííîé òåìïåðàòóðå (íå
âûøå 5°Ñ, òâåðäàÿ ôàçà) äëÿ íàêîïëåíèÿ ïðîäóêòîâ
ðåàêöèè â êîëè÷åñòâå, äîñòàòî÷íîì äëÿ èõ íàäåæíîãî
îïðåäåëåíèÿ. Àìïóëû âñêðûâàëè, íåïðîðåàãèðîâàâøèé
áåíçîë îòãîíÿëè è ïðîâîäèëè àíàëèç ñèíòåçèðîâàííûõ
òðèòèðîâàííûõ ïðîäóêòîâ ñ ïîìîùüþ òîíêîñëîéíîé
õðîìàòîãðàôèè ñ ëþìèíåñöåíòíûì èíäèêàòîðîì
(“Silufol UV-254”). Ðàäèîàêòèâíîñòü òðèòèÿ èçìåðÿëè
ñöèíòèëëÿöèîííûì ìåòîäîì â ñöèíòèëëÿòîðå íà îñíîâå äèîêñàíà.
Ñèíòåç ïèðèäèíèåâûõ ïðîèçâîäíûõ
Èñòî÷íèê ñâîáîäíûõ ôåíèë-êàòèîíîâ – äâóêðàòíî
òðèòèðîâàííûé áåíçîë ïîëó÷åí èç ïàðà-äèáðîìáåíçîëà è ãàçîîáðàçíîãî òðèòèÿ â ðåçóëüòàòå ðåàêöèè êàòàëèòè÷åñêîé çàìåíû ãàëîãåíà íà òðèòèé [32].
Îáúåìíàÿ óäåëüíàÿ àêòèâíîñòü ïîëó÷åííîãî ðàñòâîðà
â ãåêñàíå ñîñòàâèëà 4 Êè/ìë, ìàññîâàÿ êîíöåíòðàöèÿ
áåíçîëà â ðàñòâîðå – 7,1.10–2 ìîëü/ë, óäåëüíàÿ àêòèâíîñòü – 56,3 Êè/ììîëü, ÷òî ñîîòâåòñòâóåò êðàòíîñòè
ìåòêè, ïðàêòè÷åñêè ðàâíîé 2 (õèìè÷åñêàÿ ÷èñòîòà
ïîëó÷åííîãî áåíçîëà íå ìåíåå 99%).  êà÷åñòâå ñóáñòðàòîâ èñïîëüçîâàëè êîììåð÷åñêè äîñòóïíûå ïèðèäèí, õèíîëèí, 2-, 3- è 4-ìåòèëïèðèäèíû, 4-áåíçèëïèðèäèí, 2-ìåòèëõèíîëèí, 2-áðîìïèðèäèí è 3-áðîìõèíîëèí.
Èîí-ìîëåêóëÿðíûå ðåàêöèè îñóùåñòâëÿëè ïî ñòàíäàðòíîé ìåòîäèêå â çàïàÿííûõ àìïóëàõ, ñîäåðæàùèõ
òðèòèðîâàííûé áåíçîë (èñòî÷íèê ôåíèë-êàòèîíîâ),
ñóáñòðàòû (çàìåùåííûå ïèðèäèíû) â ìîëüíîì ñîîòíîøåíèè ~1:1000, êîòîðûå áûëè íàíåñåíû íà êðèñòàëëû ñòàáèëèçèðóþùåé ñîëè (òåòðàôòîðîáîðàòà êàëèÿ
èëè éîäèäà êàëèÿ). Àìïóëû ñ ðåàêöèîííîé ñìåñüþ
âûäåðæèâàëèñü íå ìåíåå 1 ìåñ äëÿ íàêîïëåíèÿ ïðîäóêòîâ ðåàêöèè â êîëè÷åñòâå, äîñòàòî÷íîì äëÿ èõ
íàäåæíîãî îïðåäåëåíèÿ, íåïðîðåàãèðîâàâøèé áåíçîë
îòãîíÿëè, à çàòåì ïðîâîäèëè âûäåëåíèå è èäåíòèôèêàöèþ ñèíòåçèðîâàííûõ ñîåäèíåíèé. Ðàäèîõðîìàòîãðàôèþ ïîëó÷åííûõ òðèòèðîâàííûõ ïðîäóêòîâ îñóùåñòâëÿëè íà ñòåêëÿííûõ ïëàñòèíêàõ “Reverse Phase
C18 silica gel” (“Fluorescent Indicator”) ñ èñïîëüçî-
316
ÂÅÑÒÍ. ÌÎÑÊ. ÓÍ-ÒÀ. ÑÅÐ. 2. ÕÈÌÈß. 2009. Ò. 50. ¹ 5
âàíèåì â êà÷åñòâå ýëþåíòà àöåòîíèòðèëà. Ó÷àñòêè íîé ïåðåíîñèëè â ñöèíòèëëÿòîð íà îñíîâå äèîêñàíà,
àäñîðáöèîííîãî ñëîÿ õðîìàòîãðàììû ïî 0,5 ñì äëè- è ïðîâîäèëè èçìåðåíèå èõ ðàäèîàêòèâíîñòè.
Ðàáîòà âûïîëíåíà ïðè ïîääåðæêå ÐÔÔÈ (ïðîåêò ¹ 07-03-00881).
ÑÏÈÑÎÊ ËÈÒÅÐÀÒÓÐÛ
1. Rapport Z., Stang P.J. Dicoordinated Carbocations.
Chichester, 1997.
2. Íåôåäîâ Â.Ä., Ñèíîòîâà Å.Í., Òîðîïîâà Ì.À.// Ðàäèîõèìèÿ. 1976. 18. Ñ. 234.
3. Íåôåäîâ Â.Ä., Ñèíîòîâà Å.Í., Òîðîïîâà Ì.À. Õèìè÷åñêèå
ïîñëåäñòâèÿ áåòà-ðàñïàäà. Ì., 1978.
4. Speranza M. // Chem.Rev. 1993. 93. P. 2933.
5. Íåôåäîâ Â.Ä., Ñèíîòîâà Å.Í., Êîðñàêîâ Ì.Â., Àëåêñååâ
Å.Ã.// Ðàäèîõèìèÿ. 1973. 15. Ñ. 635.
6. Íåñìåÿíîâ À.Í., Òîëñòàÿ Ò.Ï., Èñàåâà Ë.Ñ.// ÄÀÍ ÑÑÑÐ.
1955. 104. Ñ. 872.
7. Íåñìåÿíîâ À.Í., Òîëñòàÿ Ò.Ï.// ÄÀÍ ÑÑÑÐ. 1955. 105. Ñ. 95.
8. Íåñìåÿíîâ À.Í., Òîëñòàÿ Ò.Ï., Èñàåâà Ë.Ñ.// ÄÀÍ ÑÑÑÐ.
1957. 117. Ñ. 996.
9. Íåñìåÿíîâ À.Í., Ëèñè÷êèíà È.Í., Âàí÷èêîâ À.Í., Òîëñòàÿ
Ò.Ï.// Èçâ. ÀÍ ÑÑÑÐ. Cåð õèì. 1976.1. Ñ. 228.
10. Shchepina N.E., Nefedov V.D., Toropova M.A., Avrorin V.V.,
Lewis S.B., Mattson B.// Tetrahedron Lett., 2000. 41. P. 5303.
11. Íåôåäîâ Â.Ä., Òîðîïîâà Ì.À., Áàäóí Ã.À., Àâðîðèí Â.Â.,
Ôåäîñååâ Â.Ì.// Ðàäèîõèìèÿ. 2001. 43. Ñ. 461.
12. Shchepina N.E., Badun G.A., Nefedov V.D., Toropova M.A.,
Fedoseev V.M., Avrorin V.V., Lewis S.B. //Terahedron Lett.
2002. 43. P. 4123.
13. Ùåïèíà Í.Å., Íåôåäîâ Â.Ä., Òîðîïîâà Ì.À., Áàäóí Ã.À.,
Àâðîðèí Â.Â., Ôåäîñååâ Â.Ì. //Ðàäèîõèìèÿ. 2002. 44.Ñ. 344.
14. Èñèêàâà Í., Êàáàÿñè Å. Ôòîð. Õèìèÿ è ïðèìåíåíèå. Ì.,
1982. Ñ. 86.
15. Èâàíñêèé Â.È. Õèìèÿ ãåòåðîöèêëè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé. Ì.,
1978.
16. Äæèëêðèñò Ò. Õèìèÿ ãåòåðîöèêëè÷åñêèõ ñîåäèíåíèé. Ì.,
1996.
17. Pozharskii A.F., Soldatenkov A.T., Katritzky A.R.
Heterocycles in Life and Society. N.Y., 1997.
18. Ïèëþãèí Ã.Å. Ãóöóëÿê Á. Ì.// Óñï. õèì. 1963. 32. Ñ. 167.
19. Ñèäîð÷óê È.È., Ñòàäíèé÷óê Ð.Ô., Òèùåíêî Å.Í., Áîðäÿêîâñêàÿ Ë.Ò. // Õèì.-ôàðì. æóðí. 1978.12. ¹ 7. Ñ. 78.
20. Áîåâ Â.È., Ìîñêàëåíêî À.È., Äàåâà Å.Ä. // Õèì.-ôàðì.
æóðí. 1995. 29. ¹ 11. Ñ. 29.
21. Bennett T.N., Paguio M., Gligorijevic B., Seudieu C., Kosar
A.D., Davidson E., Roepe P.D. // Antimicrobial Agents and
Chemotherapy. 2004. 48. P. 1807.
22. Ïàäåéñêàÿ Å.Í., ßêîâëåâ Â.Ï. Ôòîðõèíîëîíû. Ì., 1995.
23. Ôèðñîâ À.À., Âîñòðîâ Ñ.Í., Ëóáåíêî È.Þ., Ïîðòíîé Þ.À./
/ Êëèíè÷åñêàÿ ìèêðîáèîëîãèÿ è àíòèìèêðîáíàÿ õèìèîòåðàïèÿ. 2004. 6. Ñ. 252.
24. Saljoughian M.// Synthesis. 2002. 13. P. 1781.
25. Ñèäîðîâ Ã.Â., Ìÿñîåäîâ Í.Ô. // Óñï. õèì. 1999.13. Ñ. 398.
26. Pausacker K.H. // Austr. J. Chem. 1958.11. P. 200.
27. Ìàêàðîâà Ë.Ã, Íåñìåÿíîâ À.Í. // Èçâ. ÀÍ ÑÑÑÐ. 1945. 6.
Ñ. 617.
28. Ùåïèíà Í.Å., Íåôåäîâ Â.Ä., Òîðîïîâà Ì.À., Àâðîðèí Â.Â.,
Ãåìáèöêèé Ä.Ñ., Ëüþèñ Ñ.Â., Ìýòòñîí Á. // Ðàäèîõèìèÿ.
1999. 41. Ñ. 523.
29. Ùåïèíà Í.Å., Àâðîðèí Â.Â., Áàäóí Ã.À. Ïàòåíò ÐÔ
¹ 2296752 îò 10.04.2007
30. Ùåïèíà Í.Å., Àâðîðèí Â.Â., Àëåêñàíäðîâà Ã.À., Áàäóí Ã.À.
Ïàòåíò ÐÔ ¹ 2320647 îò 27.03.2008.
31. Katritzky A.R. Handbook of Heterocyclic Chemistry.
Oxford.1985.
32. Ùåïèíà Í.Å., Àâðîðèí Â.Â., Áàäóí Ã.À., Ôåäîñååâ Â.Ì.,
Óõàíîâ Ñ.Å., Ëüþèñ Ñ.Á. //Ðàäèîõèìèÿ. 2007. 49. Ñ. 551.
Ïîñòóïèëà â ðåäàêöèþ 19.03.09
REACTION OF DIRECT PHENYLATION BY NUCLEOGENIC CATIONS AS
A METHOD OF SYNTHESIS OF UNKNOWN OR COMPLICATED
COMPOUNDS LABELED WITH TRITIUM
N.Ye. Shchepina, V.V. Avrorin, G.A. Badun, S.B. Lewis, V.M. Fedoseev, S.Ye. Ukhanov
As a result of ion-molecular reactions of nucleogenic phenyl cations, generated by tritium
β -decay in polytritiated benzene, with nucleophilic centers of investigated substrates the direct
phenylation has been realized and unknown tritium labeled aromatic derivatives of polyvalent
fluorine together with the different N-phenyl substituted pyridinium compounds which are
important syntones for biological and medical investigations have been synthesized.
Key words: tritium, β-decay, nucleogenic phenyl cations, fluorine compounds, pyridinium
compounds.
Ñâåäåíèÿ îá àâòîðàõ: Ùåïèíà Íàäåæäà Åâãåíüåâíà – çàâ. ëàáîðàòîðèåé êàôåäðû ðàäèîõèìèè ÅÍÈ ÏÃÓ (Åñòåñòâåííîíàó÷íûé èíñòèòóò Ïåðìñêîãî ãîñóäàðñòâåííîãî óíèâåðñèòåòà), êàíä. õèì. íàóê (neshchepina@mail.ru); Àâðîðèí Âèêòîð Âàëåíòèíîâè÷ – cò. íàó÷. ñîòð. êàôåäðû ðàäèîõèìèè ÑÏáÃÓ, êàíä. õèì. íàóê; Áàäóí Ãåííàäèé Àëåêñàíäðîâè÷ – äîöåíò êàôåäðû
ðàäèîõèìèè õèìè÷åñêîãî ôàêóëüòåòà ÌÃÓ, êàíä. õèì. íàóê (badunga@yandex.ru); Scott B. Lewis – Associated Professor PhD
(Chemistry) James Madison University, Department of Chemistry, Harrisonburg, VA 22807; Ôåäîñååâ Âëàäèìèð Ìèõàéëîâè÷ –
çàâ. êàôåäðîé ðàäèîõèìèè õèìè÷åñêîãî ôàêóëüòåòà ÌÃÓ, äîêò. õèì. íàóê, ïðîôåññîð (939-47-93); Óõàíîâ Ñåðãåé Åâãåíüåâè÷ – äîöåíò êàôåäðû òåõíîëîãèè òîïëèâà è óãëåðîäíûõ ìàòåðèàëîâ õèìèêî-òåõíîëîãè÷åñêîãî ôàêóëüòåòà ÏÃÒÓ (Ïåðìñêèé
ãîñóäàðñòâåííûé òåõíè÷åñêèé óíèâåðñèòåò), êàíä. õèì. íàóê.