Годованец Ю.Д., Агафонова Л.В., Годованец А.С., Бабинцева А.Г
advertisement
Годованец Ю.Д., Агафонова Л.В., Годованец А.С., Бабинцева А.Г., Юркив О.И., Мигалчан А.Б., Дикусаров В.В., Лёхина В.А. ГИПОКСИЯ НОВОРОЖДЁННОГО: АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА С ПОЗИЦИЙ ТЕОРИИ ГОМОТОКСИКОЗОВ Г.-Г.РЕККЕВЕГА, ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ АНТИГОМОТОКСИЧЕСКИМИ ПРЕПАРАТАМИ Системной концепцией клинической медицины XX века с точки зрения философии есть разработка категорий и элементов структуры как единого целого, что позволило утверждать, что в основе всех физиологических процессов в организме лежит представление о единстве формы, функции при их постоянном взаимодействии. Стресс (Г.Селье,1982) - это совокупность филогенетически запрограммированных стереотипных неспецифических реакций организма в результате воздействия сильных, сверхсильных и экстремальных раздражителей, что сопровождаются перестройкой адаптивных сил. Стресс-реакция обеспечивается двумя путями: мобилизацией структурно-энергетических ресурсов организма с соответствующим перераспределением в пользу обеспечения систем, ответственных за адаптацию и путём прямого воздействия стрессорных гормонов и медиаторов на метаболизм и функцию клеток системы или органа-мишени. По мере формирования устойчивой адаптации гомеостатические нарушения, составляющие основу стресс-реакции, постепенно исчезают, как и он сам, сыграв основную роль в становлении адаптации. Это состояние между стресс-синдромом и адаптацией служит доказательством того, что стресс в процессе эволюции возник как необходимое звено сложного целостного механизма ответной реакции организма при изменении факторов внешней среды. Таким образом, компенсаторноприспособительные реакции у ребёнка в момент рождения следует рассматривать как результат закономерной индивидуальной адаптации организма при переходе из внутриутробного к внеутробному существованию. Клинико-параклинический эффект стрессовой реакции обусловлен соответствующей реакцией основных регулирующих систем организма, в том числе, гипоталамуса, ретикулярной формации, лимбической системы, неокортекса, гипофиза и надпочечников. При формировании стойкой адаптации изменения гомеостаза, составляющие основу стресссиндрома, постепенно нивелируются, как и он сам, сыграв свою важную роль в становлении адаптации. Неадекватность компенсаторно-приспособительных реакций организма в условиях чрезмерного стрессового напряжения от общего неспецифического звена адаптации может перейти в неспецифическое звено патогенеза развития заболеваний. В основе классификации функциональных состояний организма (Р.М.Баевский, 1986) рассматриваются четыре возможные уровня адаптации: Состояние удовлетворительной адаптации к внешним условиям. Функциональные возможности организма в пределах нормы адаптации. Гомеостаз сохраняется при минимальном напряжении регуляторных систем. Состояние умеренного напряжения адаптационных механизмов. Функциональные возможности организма снижены. Гомеостаз поддерживается при определённом напряжении регуляторных систем. Состояние сниженной адаптации. Функциональные возможности организма недостаточны. Гомеостаз сохраняется благодаря значительному напряжению регуляторных систем с включением механизмов компенсации. Срыв компенсаторных механизмов. Значительное снижение функциональных возможностей организма. Существенные гомеостатические нарушения. Сохранение в новых условиях существования оптимального физиологического равновесия жизнеобеспечивающих функций организма свидетельствует о развитии адаптации, нарушения компенсаторно-приспособительных механизмов приводят к развитию патологии процессов адаптации (дизадаптации). Таким образом, качество механизмов адаптации организма к новым условиям существования является комплексной проблемой нормы и патологии. Применительно к перинатальному периоду – это время активного формирования возможностей для жизнедеятельности человеческого организма в новых условиях существования, что является крайне важным с точки зрения формирования качественного уровня жизни на долгие годы. Цель работы. Изучить возможность применения антигомотоксического препарата Traumeel S у новорождённых в комплексе лечения гипоксического поражения организма при перинатальной патологии. Материалы и методы исследования. Основные группы наблюдения составили 56 новорождённых с клиническими проявлениями перинатальной патологии различной степени тяжести. Из них 28 детей получали общепринятую терапию (I группа), 28 новорождённым в комплексе лечения использовали АГТП Traumeel S /Регистрационное удостоверение № UA /5934/03/01 от 15.01.2008 г./ (II группа) [5]. Направления действия АГТП Traumeel S обусловлены наличием в его составе низких потенций D1-D6, способных вызывать гипомолекулярные эффекты вследствие биохимического и иммуномодулирующего действия (вспомогательной иммунологической реакции). АГТП Traumeel S характеризуется противоотёчным эффектом, способствует повышению тонуса сосудов и снижению их проницаемости, устраняет венозный застой, улучшает процессы клеточного метаболизма и окислительно-восстановительной реакции. Препарат владеет противовоспальным, обезболиваюшим действием, способствует остановке кровотечений. По гестационному возрасту, данным физического развития при рождении, а также перечню нозологических форм патологии у новорождённых группы сравнения были сопоставимыми. Гестационный возраст детей при рождении составлял 37-40 недель. Масса новорождённых I группы в среднем была 3569,675,1г, II группы – 3478,659,90г. Соответственно мальчиков в группах сравнения было 20 ч. и 19 ч.(68,8% и 65,7%), девочек - 8 и 9 ч. (31,29% и 34,3%). Группу сравнения для оценки параклинических показателей составили 65 здоровых новорождённых детей. Эффективность лечения оценивалась по следующим показателям: динамика клинико параклинического состояния детей за время пребывания в неонатальном отделении родильного дома; длительность и активность терапии (перечень фармакологических препаратов, продолжительность инфузионной терапии, ИВЛ и оксигенотерапии); необходимость соблюдения режима кувезного выхаживания; среднее количество койко-дней. В качестве специальных методов исследования использованы показатели свободнорадикального окисления (СРО) и антиоксидантной системы защиты (АОСЗ) организма: окислительная модификация белков (ОМБ) плазмы крови, уровень HS-групп и церулоплазмина (ЦП), активность каталази (КТ) еритроцитов [7,8,11,12]. Анализы выполнены в лаборатории кафедры медицинской химии Буковинского государственного медицинского университета. При проведении исследований использовались специальные микрометодики, позволяющие проводить анализы при небольших объёмах крови. Забор крови осуществлялся в количестве 1 мл из периферической вены с добавлением 0,1мл (500 Од) гепарина, разведенного 0,4 мл 0,9% NaCl (в соотношении 1:4). Путём центрифугирования гепаринизированой крови при 3000 об./мин. отделяли плазму, которую замораживали в пластмассовых пробирках при температуре 120С. Исследование по организации методологии соответствовало положениям Консенсуса по биомедицинской этике, проведено с соблюдением принципов доказательной медицины. Анализ полученых результатов проведен на основе пакета прикладных программ «STATGRAPHICS Plus 5.1» с использованием общепринятых методов статистики. Результаты исследования и их обсуждение. Адаптация ребёнка при рождении проходит в условиях «оксидативного стресса» (ОС), что является вариантом физиологической нормы. При этом в организме отмечается повышенная активность процессов СРО при адекватном ответе звеньев АОСЗ. При физиологических родах формирование функциональной адаптации у новорождённого сопровождается адекватной реакцией стресслимитирующих систем, в т.ч. эндокринной, нервной, иммунной, что позволяет сохранить стабильность гомеостаза. Существенной проблемой неонатологии до сегодняшнего дня остаётся рождение детей в условиях гипоксии, что с точки зрения адаптации может быть сопряжено с неадекватной ответной реакцией организма в условиях родового стресса. Принимая во внимание основные типы гипоксии (гипоксический, циркуляторный, гемический и гистотоксический) можно говорить о том, что именно она лежит в основе патогенеза многих патологических состояний периода новорождённости [1, 2, 3, 9, 13, 17, 18]. Гипоксическое поражение характеризуют как фазный процесс, зависящий от тяжести и длительности снижения поставки кислорода. При этом имеет место снижение кислородного обеспечения тканей до уровня, недостаточного для обеспечения полноценного метаболизма и структуры клеток, изменяются гомеостатические показатели организма. Патогенез гипоксии многогранный, характеризуется сложной динамикой, широким спектром функционально-метаболических нарушений, контролирующих его на молекулярном, клеточном, органном и системном уровнях. В условиях значительного гипоксического воздействия развивается генерализованное сочетанное повреждение систем органов, что проявляется полиорганной недостаточностью (ПОН), что позволяет расценивать данное состояние как «общий иммунобиологический дистресс-синдром» периода новорождённости. Ведущие звенья патогенеза гипоксии имеют объяснение с учётом основных принципов теории гомотоксикозов Г.-Г.Реккевега, впервые представленной медицинской общественности на первом научном симпозиуме по гомотоксикологии в 1948 году (г. Триберг, Германия). Согласно этой теории, принципиальным подходом к лечению патологических состояний является воздействие на «внеклеточный матрикс» (понятие впервые сформулированно в 50-х годах ХХ века А.Пишингером). «Внеклеточный матрикс» (ВМ) - это пространство, которое находится между клетками и кровеносными сосудами (всего около 25% массы тела человека). Основной функцией ВМ является функция «молекулярной решётки», через которую проникают активные метаболиты. ВМ является зоной, в которой сходятся все регуляторные сигналы (нервные, эндокринные, иммунные и т.д.), тем самым принимая активное участие в процессах саморегуляции и самовосстановления организма. Именно состояние ВМ, его «чистота», «функциональная активность» согласно теории гомотоксикозов, определяет основное направление развития процесса при формировании кратковременной и долгосрочной адаптации организма в условиях стресса - тип прогрессивной или регрессивной викариации (прямого и обратного развития патологических процессов). Энергетические уровни организма в системе 6 фаз по теории гомотоксикозов Г.Г.Реккевега представлены на рис.1. Эффективность применения АГТП в терапии патологических состояний подтверждена комплексными многоцентровыми рандомизированными научными исследованиями, проведенными с учётом критериев доказательной медицины, в том числе отечественных учёных [4, 10, 14, 15]. Следует подчеркнуть и тот факт, что АГТТ не оказывает дополнительной фармакологической нагрузки на организм, результаты исследований свидетельствуют об отсутствии побочного действия препаратов. Согласно теории развития патологических процессов в организме Г.-Г.Реккевега, тяжесть гипоксического поражения у новорождённых средней степени тяжести можно расценить как стадию экскреции и начального воспаления гуморальной фазы гомотоксикоза. Тяжёлая гипоксия, в патогенезе которой существенные гомеостатические нарушения, функциональная недостаточность систем органов соответствует стадии воспаления и стадии депонирования матричной фазы гомотоксикоза. В случаях внутриутробного благополучия плода при кратковременной гипоксии в родах восстановление метаболизма у ребёнка проходит быстро, что обусловлено достаточной обратимостью патологических изменений в стадии экскреции гомотоксикоза. Тяжёлое гипоксическое поражение организма сопровождается значительными метаболическими нарушениями на субклеточном, клеточном, органном и системном уровнях в условиях неадекватной реакции систем регуляции, что пределяется как стадия воспаления и депонирования согласно теории гомотоксикозов. Фаза воспаления Фазы матрикса Фаза депониров. Фаза импрегнации Клеточные фазы Фаза дегенерации Фаза дедифференц. БАРЬЕР У Р О В Е Н Ь Гуморальные фазы Фаза экскреции Б ИО ЛО ГИЧ ЕСКИЙ Э Н Е Р Г Е Т И Ч Е С К И Й ОКИСЛЕНИЕ ГЛИКОЛИЗ Энергетические уровни организма в системе 6 фаз по теории гомотоксикозов Г.-Г.Реккевега РИСУНОК 1 Коррекция синдромов дизадаптации в условиях гипоксии у новорождённых должна учитывать их физиологические особенности при определённой степени морфофункциональной незрелости организма и незавершённости систем регуляции; особенности обмена веществ с преобладанием катаболизма с повышенной потребностью в нутриентах при относительной недостаточности их запасов, недостаточный уровень системы антиоксидантной защиты при повышенной активации процессов свободнорадикального окисления и т.д.. Патологические состояния/заболевания, которые часто сочетаются у одного и того же ребёнка, с точки зрения теории адаптации при подходе к лечению нецелесообразно рассматривать как отдельные нозологические формы. Более правильным является поход к стратегии терапии с учётом единых механизмов развития дисфункции систем органов, в основе которых лежит мембранная патология. Принципы системного подхода к лечению гипоксического поражения у новорождённых определены в качестве комплекса адекватного обеспечения легочной вентиляции, поддержания стабильности системной и церебральной гемодинамики при постоянном мониторинге и коррекции метаболических нарушений, профилактики отёка мозга и судорожного синдрома. Коррекция обменных нарушений предполагает в основном принцип «заместительной терапии», что до определённой степени оправдано, однако не позволяет во всех случаях достигнуть полного восстановления гомеостаза и стабилизации функциональных норм организма. Видимо это объясняется тем, что сам принцип «заместительной терапии» не может быть достаточным с точки зрения эффективности влияния на звенья патогенеза гипоксии, что при тяжёлых формах поражения приводит к развитию у новорождённых ПОН. Основанием для использования антигомотоксической терапии (АГТТ) при перинатальной патологии является глубокое понимание патогенетических звеньев гипоксии и необходимости целостного подхода к лечению. С этой точки зрения выбор наиболее физиологичных, действующих в соответствии с биологическими законами, направлений метаболической коррекции позволяет направить усилия организма на восстановление функций основных регулирующих систем в условиях патологического родового стресса. Благодаря многокомпонентному составу АГТП имеют разнонаправленный механизм действия, благодаря чему одновременно достигается антиоксидантный, иммуномодулирующий, мембраностабилизирующий и детоксикационный эффект. Именно это механизм даёт возможность целевого воздействия для активации процессов саморегуляции и самовосстановления организма, повышая тем самым резервы срочной и долговременной адаптации новорождённых в условиях гипоксии. Для оценки эффективности действия АГТП Traumeel S у новорождённых с перинатальной патологией была изучена динамика течения заболевания на протяжении раннего ненатального периода в сравнении с детьми, получавшими общепринятый комплекс лечения. Препарат применялся внутривенно струйно на 1,0 мл 0,9% растворе хлорида натрия по следующей схеме: 0,2-0,3 мл для недоношенных и 0,6 мл для доношенных детей 1 раз в сутки ежедневно на протяжении 5 суток, затем 1 раз в 3 дня. Длительность курса индивидуальна и зависит от конкретной клинической ситуации, обычно на протяжении 2 недель. При назначении препарата в виде «питьевых ампул» суточная доза разводится на 2,05,0мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводится per os /открытые ампулы хранятся в шприце в тёмном месте при комнатной температуре/. Тяжесть состояния новорождённых групп сравнения была обусловлена соответственно асфиксией тяжёлой и средней степени тяжести - 14 случаев в каждой группе (соответственно 50,0 и 50,0 %); гемолитической болезнью новорождённых - 6 случаев в I группе (21,4 %) и 5 случаев во II группе (17,9%). Клинические проявления неонатальной энцефалопатии имели место у 3 детей (10,7%) I группы и 2 детей II группы (7,1%); реализация внутриутробного инфицирования была в группах сравнения соответственно в 5 и 7 случаях (17,9% и 25,0%). Общее состояние детей при рождении было расценено как тяжёлое в 16 случаях в I группе и в 13 случаях во II группе наблюдения (56,3% и 46,9%); средней степени тяжести соответственно у 12 и 15 новорождённых (43,7% и 53,1%). Динамическое наблюдение за детьми групп сравнения показало, что у новорождённых, получавших антигомотоксическую терапию, на 2-3 дня раньше стабилизировалось общее состояние в сравнении с детьми, получавшими общепринятую схему лечения. В связи с этим, в более ранние сроки отменялась инфузионная терапия, была снижена общая фармакологическая нагрузка на организм. У новорождённых отмечено уменьшение продолжительности пребывания на ИВЛ и длительности оксигенотерапии. В результате в более ранние сроки была достигнута возможность перевода детей на последующие этапы наблюдения. Изучение процессов СРО в группах сравнения свидетельствует о более высокой активации показателей у новорождённых, имеющих клинические проявления гипоксического поражения организма на фоне перинатальной патологии при определённой недостаточности АОСЗ. По мере улучшения состояния новорождённых на фоне лечения указанные показатели приходят в норму, длительно некупирующиеся клинические проявления дизадаптации на фоне тяжёлой перинатальной патологии сопровождаются нарушением балланса показателей СРО/АОСЗ. Поэтому одним из направлений метаболической коррекции должно быть достижение равновесия вышеуказанных систем, что позволяет улучшить внутриклеточный обмен, сохранить фосфолипидную структуру клеточной мембраны и тем самым предупредить развитие цитолитического синдрома. Полученные результаты показателей СРО и АОСЗ у новорождённых групп сравнения представлены в табл.1. Таблица 1 Показатели СРО и АОСЗ у детей групп сравнения в первые сутки жизни Контрольная I группа II группа Показатели группа Рst n n n Mm Mm Mm ОМБ (Е/г белка) 30 28 28 P>0,05 73,42,86 82,62,18* 82,50,43* HS группы плазмы 30 28 28 P>0,05 1,90,13 1,30,03* 0,70.04* (мкмоль/1г белка) Каталаза (Е/мин.1г 30 28 28 P>0,05 1,50,17 4,40,04* 4,50,08* белка) Церулоплазмин 30 28 28 P>0,05 43,63,64 35,30,06* 35,80,25* (Е/1г белка) Примечание *Достоверные отличия в сравнении с контролем Результаты исследования показывают, что сразу после рождения у детей существенно по сравнению с контролем, повышен уровень ПОБ. Принимая во внимание разнообразие функций белка в организме, следует обратить внимание на то, что при влиянии гипоксии на организм отмечается снижение активности ферментов, гормонов, биогенных аминов, страдает каталитическая, транспортная функции белка, снижается онкотическое давление плазмы, снижаются процессы инактивации эндотоксинов. Введение препаратов крови не даёт гарантии быстрого восстановления белкового обмена в организме, кроме того имеет риск передачи трансмиссивных инфекций. Следует отметить, что по нашим данным, у новорождённых при перинатальной патологии значительно снижен по сравнению со здоровыми новорождёнными, уровень HSгрупп плазмы крови, которые входят в состав многих биологически активных соединений. Согласно литературным данным, к ним относятся белки, пептиды, восстановленный глутатион, цистеин, липоевая кислота, гомоцистеин и т.д. [16]. Они также важны для проявления функциональной активности белков: каталитической, рецепторной, функционирования мембранных структур, взаимодействия с внутриклеточной средой, различных видов активного транспорта, деятельности цитоскелета и деления клеток. Снижение уровня HS-групп плазмы крови у детей с тяжёлой перинатальной патологией значительно уменьшает резервные возможности организма, в том числе ухудшая защитную функцию системы глютатиона и глютатион-защитных ферментов. В ходе исследований у новорождённых нами также выявлено снижение уровня ЦП и достоверное повышение активности КТ плазмы крови, что также характерно для адаптационной реакции организма новорождённых в условиях родового стресса. Однако значительные изменения данных показателей говорят в пользу срыва адаптационных систем, что требует своевременной медикаментозной коррекции. Динамика показателей СРО и АОСЗ у новорождённых групп сравнения на фоне проведенного лечения представлена в табл. 2. Таблица 2 Показатели СРО и АОСЗ у новорождённых групп сравнения в динамике наблюдения I группа II группа Показатели Рst n n Mm Mm ОМБ (Е/г белка) 28 28 P<0,05 74,50,43 68,10,25* HS группы плазмы 28 28 P>0,05 1,90,01 1,80,01 (мкмоль/1г белка) Каталаза (Е/мин.1г белка) 28 28 P<0,05 1,60,04 1,70,01 Церулоплазмин (Е/1г 28 28 P>0,05 44,30,44 44,10.40 белка) *Достоверные отличия по сравнению с контролем Анализируя динамику показателей СРО следует отметить, что на фоне применения в комплексе лечения АГТП Traumeel S у новорождённых удалось достигнуть более значительного снижения уровня ОМБ в сравнении с детьми, не получавшими препарат. Динамические изменения показателей АОСЗ в группах сравнения имеют схожие тенденции, а именно у новорождённых отмечено повышение уровня HS групп плазмы крови, уровня ЦП при достоверно более значительном снижении в I группе активности КТ. Указанные изменения наряду с улучшением общего состояния детей, указывают на важность нормализации показателей АОСЗ при влиянии гипоксии на фоне перинатальной патологии. Немаловажным, с нашей точки зрения является тот факт, что обнаружена клиническая эффективность применения препаратов в остром периоде заболеваний, что подтверждает включение их в патогенетические звенья патологии раннего неонатального периода. Таким образом, использование АГТП при лечении гипоксического поражения организма у новорождённых является целесообразным с точки зрения коррекции метаболических нарушений. Поскольку механизм действия данной группы препаратов является комплексным, позволяет активно влиять на внутриклеточный обмен, системы регуляции организма, их применение открывает путь к самовосстановлению нарушенных функций систем органов, расширяя резервы адаптации новорождённых групп перинатального риска. Выбор и назначение АГТТ должно проводиться с учётом знаний патогенеза развития патологии раннего неонатального периода, учитывать основные принципы и механизмы действия АГТП. Выводы. 1. Использование АГТТ в комплексе коррекции метаболических нарушений у новорождённых при перинатальной патологии является патогенетически оправданным с учётом механизмов гипоксического поражения организма в свете теории гомотоксикозов Г.Г.Реккевега. 2. Применение АГТП Traumeel S при лечении новорождённых позволяет добиться улучшения состояния в более ранние сроки при уменьшении общей фармакологической нагрузки на организм. Уменьшение частоты и длительности применения общепринятых препаратов свидетельствует о более быстрой нормализации метаболических нарушений и стабилизации гомеостаза у детей, родившихся в условиях гипоксии. 3. Выбор АГТП должен зависеть от ведущих патогенетических звеньев перинатальной патологии, обязывает учитывать основные принципы применения антигомотоксической терапии, быть в комплексе с общепринятыми алгоритмами лечения в периоде новорождённости. 4. Использование АГТТ даёт возможность качественно улучшить уровень иммунобиологической адаптации организма новорождённых в условиях патологического родового стресса, снижает риск развития тяжёлых последствий гипоксии. Перспективой дальнейших исследований является необходимость комплексного изучения особенностей схем и длительности применения АГТТ в практике неонатологии. Буковинский государственный медицинский университет (г.Черновцы, Украина) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Литература. Алимов А.В. Характеристика адаптивных реакций у новорождённых с токсикосептическими состояниями, перенесшими перинатальную гипоксию // Педиатрия.-2003.-№4.С.115. Бережанская С.Б., Лукьянова Е.А. Особенности метаболизма биогенных аминов у новорождённых, перенесших перинатальную гипоксию // Российский вестник перинатологии и педиатрии.-2001.-Т.46,№1.-С.62. Вахитова Л.Ф. Влияние перинатальной гипоксии на показатели мембранолиза у новорожденных // Казанский мед.журнал.-2004.-, Т.85,№1.-С.33-35. Волосовець О.П., Кривопустов С.П., Дзюба О.Л. та спів. Досвід внутрішньовенного застосування антигомотоксичного препарату Traumeel S при комплексній патогенетичній терапії гіпоксично-ішемічного ураження головного мозку у відділенні реанімації та інтенсивної терапії новонародженого //Перспективи застосування антигомотоксичних препаратів в клініці нервових хвороб: Тези доп. наук.-практ.симпозіуму.-Київ,2004.-с.14-18. Годованець Ю.Д., Волосовець О.П., Кривопустов С.П. та співавт. Спосіб лікування гіпоксичного ураження центральної нервової системи у новонароджених дітей” // Інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров´я України № 26-2005. Дубинина Е.Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях оксилительного стресса//Вопросы мед.химии,2001.Т.47,№6.-С.561-581. Колб В.Г., Кавышников В.С. Справочник по клинической биохимии. – Минск. 1982. – 311 с. Королюк М.А., Иванова Л.И., Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы // Лабораторное дело. – 1988. - № 1. – С. 16-19. Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии//Вестник РАМН.-2000.-№9.-С.3-11. Максимов С.А., Зубкова Т.В. Опыт применения препарата Traumeel С в комплексном лечении черепно-мозговых травм у детей//Биологическая терапия.-1998.-№1.-С.14-15. Мещишен І.Ф. Метод визначення окислювальної модифікації білків плазми (сироватки) крові // Буковинський медичний вісник. – 1988. – Т. 2, № 1. – С. 156-158. Мещишен І.Ф., Григор’єва Н.П. Метод кількісного визначення HS-груп у крові // Буковинський медичний вісник. – 2002. – Т. 6, № 6. – С. 190-192. Сидорова И.С., Барсель В.А., Эдокова А.Б., Коган И.Г., Башкатова В.Г., Данилова О.С. Выраженность процессов перекисного окисления липидов и состояние механизмов антиоксидантной защиты у новорожденных при различных способах интранатальной 14. 15. 16. 17. 18. коррекции хронической фетоплацентарной недостаточности //Проблемы репродукции.-2001.№5.-С.35-38. Соколова Л.И. Возможности антигомотоксической терапии в лечении болезней нервной системы// Перспективи застосування антигомотоксичних препаратів в клініці нервових хвороб: Тези доп. наук.-практ.симпозіуму.-Київ,2004.-с.7-9. Ценнер Ш., Метельманн Х. Возможности терапии раствором для инъекций ТраумельС – результаты мультицентрического обследования 3241 пациента // Ж-л. Биологическая Медицина.- 1996.- № 1.- С. 38-46. Шпаков А.О. Роль сульфгидрильных групп в функционировании аденилатциклазной сигнальной системы // Ж-л. эвол.биохим. и физиол.-2002.-Т.38, №1.-С.97-107. Berger R., Garnier Y. Perinatal brain injury // Perinat.Med.2000.V.28 (4).-P.261-185. Biochemistry (third edition) /Ed.G.Zubay.-Wm.C.Brown Publishers: England,1993.-1024p.
