ВЗАИМОСВЯЗЬ ТРАНСПОРТЕРОВ НОСИТЕЛЬСТВА СТАТИНОВ АЛЛЕЛЕЙ РАЗЛИЧНЫХ ГЕНОВ- ПОКОЛЕНИЙ И ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ Кувшинова Ю.А. Курский государственный медицинский университет Курск, Россия RELATIONSHIP OF CARRIAGE ALLELES - TRANSPORTER STATINS OF FROM DIFFERENT GENERATIONS AND HYPOLIPIDEMIC ACTIVITY PATIENTS WITH ISHAEMIC HEART DISEASE Kuvshinovа J.А. Kursk State Medical University Kursk. Russia Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) лидируют среди причин смертности и инвалидности взрослого населения экономически развитых стран мира и имеют тенденцию к прогрессированию [1,2,5]. К настоящему времени уже формируется подход о необходимости строгой индивидуализации лечения заболевания у каждого конкретного больного [4,5]. Известно, что генетические особенности пациента более чем на половину могут определять неадекватный фармакологический ответ (неэффективность или развитие нежелательных лекарственных реакции (НЛР)) [8]. Учитывая, что метаболизм всех лекарственных средств в организме человека генетически детерминирован, то применение современных фармакогенетических тестов для подбора индивидуальной дозы гиполипидемического препарата приобретает все большую актуальность для персонализированной медицины [5,7]. Необходимо учесть, что проведение фармакологического вмешательства с целью коррекции нарушений липидного обмена характеризуется длительным или пожизненным использованием, поэтому одной из наиболее важных современных тенденций является обоснование экономических аспектов стратегии и тактики лечения наряду с клиническими и социальными факторами [3,6]. С этих позиций требует своего решения задача комплексной интегральной оценки оптимального соотношения цены лекарственных препаратов и их эффективности, что позволит снизить затраты на приобретение неэффективных лекарств и коррекцию нежелательных лекарственных реакций. Цель работы: изучить влияние индивидуальных особенностей генетических факторов на эффект гиполипидемической терапии у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гиперлипидемией. Материалы и методы: Под наблюдением находились 118 больных ИБС с первичной изолированной гиперхолестеринемией (ГХС) или сочетанной гиперлипидемии (ГЛП) в возрасте от 41 до 60 лет, из них 38 пациентов составили контрольную группу. Средний возраст в исследуемой и контрольной группах был сопоставим: 55,7±2,9 и 56,2±3,1 лет. В нашем исследовании с целью индивидуализации гиполипидемической фармакотерапии у больных ИБС с различными типами ГЛП была изучена генотипическая гетерогенности субпопуляции, определяющая различия эффекта лечения. Для этого было проанализированы частоты генотипов по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 в группах больных ИБС, принимавших статины II и IV поколений. Результаты приведены в таблице 1. Все больные ИБС с изолированной ГХС и сочетанной ГЛП распределились следующим образом (табл. 1). Таблица 1 Распределение частот генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 в группах больных ИБС с изолированной ГХС и сочетанной ГЛП, принимавших симвастатин и розувастатин Генотип Симвастатин (n=40) Розувастатин (n=40) Абс. Абс. Доля, % значение Доля, % значение ТТ 11 27,5 10 25,0 СТ 17 42,5 19 47,5 СС 12 30,0 11 27,5 Результаты изучения частот генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1 в изученной нами субпопуляции больных ИБС с изолированной ГХС и сочетанной ГЛП, показали, что распределение произошло следующим образом: генотип ТТ был зарегистрирован у 27,5%, СС у 30,0% и превалирующим оказался СТ, характерный для 42,5% больных. Такая частота встречаемости генотипа была свойственна пациентам, которые после отсутствия достижения целевых уровней липидов в результате диетической коррекции, получали фармакотерапию статином II поколения – симвастатином. Наряду с этим представляло интерес определить частоту встречаемости генотипа у пациентов с ИБС, получающих фармакотерапию статином IV поколения – розувастатином. Показано, что тенденция превалирования генотипа СТ сохранилась (47,5%), а распределение частот генотипов ТТ и СТ было 25,0% и 27,5% соответственно. Выявленные особенности генетической гетерогенности генотипов полиморфного маркера С3435Т гена MDR1, обусловили целесообразность изучения наличия возможной взаимосвязи носительства определенных аллельных вариантов гена MDR1 и степени выраженности гиполипидемического эффекта статинов различных поколений. Взаимосвязь носительства определенных аллельных вариантов гена MDR1 и гиполипидемического эффекта симвастатина у больных ИБС с изолированной и сочетанной ГХС представлена в таблице 2. Таблица 2. Зависимость гиполипидемичекого эффекта симвастатина от носительства алельных вариантов гена MDR1 у пациентов с ИБС и ГЛП (М±m, n=40) Достоверность Генотип различий между Показате ль группами 1.ТТ 2.СТ 3.СС р р р (n=11) ∆ ХС, % 30,9±2,2* ∆ ТГ, % ∆ ХС ∆ ХС ЛВП, % ∆ АИ, % 20,0±1,9* 14,2±3,5* 16,2±7 9,4±4, ,4* 5* - 47,8±4,9* - 0,05 < 30,9±5,0* 13,8±6 ,49* 33,0±3,9* 0,05 0,05 < 0,05 - < 36,2±5,6* 0,05 2-3 < 0,05 < 11,5±4,7* - 1-3 < 20,4±2,2* 29,5±3,9* 1-2 - - 44,0±3,7* (n=12) - 12,7±2,5* ЛНП, % (n=17) н .д. н .д. < 0,05 < 0,05 < 0,05 < 0,05 н .д. < 0,05 < 0,05 В результате нашего исследования, была определена степень изменения показателей липидного спектра у больных, принимавших симвастатин. Из них генотип СС имели 12 пациентов, СТ – 17 пациентов, ТТ –11 пациентов. Наиболее выраженный гиполипидемический эффект наблюдался у пациентов с генотипом ТТ по сравнению с пациентами, имеющими генотипы СС и СТ. Можно сказать, что значительное снижение всех показателей липидного спектра у пациентов с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 было главной причиной, способствующей большей эффективности симвастатина. У пациентов с генотипами СС и СТ эффективность симвастатина по всем показателям липидного спектра была достоверно ниже. Это свидетельствовало об ассоциации между полиморфным маркером С3435Т MDR1 и развитием более выраженного гиполипидемического эффекта в группе больных с генотипом ТТ, по сравнению с генотипами СТ и СС. Таким образом, генотип ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 явился генетическим фактором, предрасполагающим к выраженной гиполипидемической активности симвастатина у больных ИБС. Особый интерес представляло изучение взаимосвязи носительства определенных аллельных вариантов гена MDR1 и степени выраженности гиполипидемического эффекта розувастатина у больных ИБС, что представлено в таблице 3. В работе были определены степень снижения всех показателей липидного спектра, а также аллельные варианты гена MDR1 у больных, принимавших розувастатин: генотип СС имели 11 пациентов, СТ – 19 пациентов, ТТ –10 пациентов. Не было обнаружено связи между полиморфным маркером С3435Т гена MDR1 и развитием бо́льшего гиполипидемического эффекта розувастатина у пациентов с генотипом ТТ, чем с генотипами СТ и СС. Аллельный вариант ТТ гена MDR1 у больных ИБС не явилился генетическим фактором предрасполагающим к выраженной эффективности розувастатина. Таблица 3 Зависимость гиполипидемичеcкого эффекта розувастатина от носительства алельных вариантов гена MDR1 у пациентов с ИБС и ГЛП (М±m, n=40) Достоверност Генотип ь различий между Показате ль группами 1.ТТ (n=19) (n=11) - - - 34,1±4,5* ∆ ТГ, % ∆ ХС ЛВП, % ∆ АИ, % 32,6±2,5* 18,8±3,5* ∆ ХС 3.СС (n=10) ∆ ХС, % ЛНП, % 2.СТ 17,4±3,3* 46,9±7,6* 34,6±2,5* 19,7±3,9* 44,0±4,9* 9,8±3, 9,2±3,5 * 8* * 48,3±5,9* 44,3±3,0* 1-3 .д. 46,0±4,8* н н .д. н н < 0,05 н .д. н н .д. н .д. < 0,05 н .д. .д. .д. р 2-3 .д. .д. - р н - 8,6±3,6 - 1-2 - 45,2±4,0* р н .д. н .д. н .д. Примечание: *– p < 0,05 Полученные результаты описанной взаимосвязи генотипа по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 и гиполипидемического эффекта у больных ИБС с различными типами ГЛП показали неоспоримый вклад знаний о генетической гетерогенности субпопуляции в целях индивидуализации фармакотерапии.