ВЗАИМОСВЯЗЬ НОСИТЕЛЬСТВА АЛЛЕЛЕЙ ГЕНОВ

ВЗАИМОСВЯЗЬ
ТРАНСПОРТЕРОВ
НОСИТЕЛЬСТВА
СТАТИНОВ
АЛЛЕЛЕЙ
РАЗЛИЧНЫХ
ГЕНОВ-
ПОКОЛЕНИЙ
И
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ
Кувшинова Ю.А.
Курский государственный медицинский университет
Курск, Россия
RELATIONSHIP OF CARRIAGE ALLELES - TRANSPORTER STATINS
OF
FROM
DIFFERENT
GENERATIONS
AND
HYPOLIPIDEMIC
ACTIVITY PATIENTS WITH ISHAEMIC HEART DISEASE
Kuvshinovа J.А.
Kursk State Medical University
Kursk. Russia
Сердечно-сосудистые
заболевания
(ССЗ)
лидируют
среди
причин
смертности и инвалидности взрослого населения экономически развитых стран
мира и имеют тенденцию к прогрессированию [1,2,5].
К настоящему времени уже формируется подход о необходимости строгой
индивидуализации лечения заболевания у каждого конкретного больного [4,5].
Известно, что генетические особенности пациента более чем на половину
могут определять неадекватный фармакологический ответ (неэффективность
или развитие нежелательных лекарственных реакции (НЛР)) [8]. Учитывая, что
метаболизм всех лекарственных средств в организме человека генетически
детерминирован, то применение современных фармакогенетических тестов для
подбора индивидуальной дозы гиполипидемического препарата приобретает
все
большую
актуальность
для
персонализированной
медицины
[5,7].
Необходимо учесть, что проведение фармакологического вмешательства с
целью коррекции нарушений липидного обмена характеризуется длительным
или пожизненным использованием, поэтому одной из наиболее важных
современных тенденций является обоснование экономических аспектов
стратегии и тактики лечения наряду с клиническими и социальными факторами
[3,6].
С
этих позиций
требует
своего
решения
задача
комплексной
интегральной
оценки
оптимального
соотношения
цены
лекарственных
препаратов и их эффективности, что позволит снизить затраты на приобретение
неэффективных лекарств и коррекцию нежелательных лекарственных реакций.
Цель
работы:
изучить
влияние
индивидуальных
особенностей
генетических факторов на эффект гиполипидемической терапии у больных
ишемической
болезнью
сердца
с
изолированной
и
сочетанной
гиперлипидемией.
Материалы и методы: Под наблюдением находились 118 больных ИБС с
первичной изолированной гиперхолестеринемией (ГХС) или сочетанной
гиперлипидемии (ГЛП) в возрасте от 41 до 60 лет, из них 38 пациентов
составили контрольную группу. Средний возраст в исследуемой и контрольной
группах был сопоставим: 55,7±2,9 и 56,2±3,1 лет.
В нашем исследовании с целью индивидуализации гиполипидемической
фармакотерапии у больных ИБС с различными типами ГЛП была изучена
генотипическая
гетерогенности
субпопуляции,
определяющая
различия
эффекта лечения. Для этого было проанализированы частоты генотипов по
полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 в группах больных ИБС,
принимавших статины II и IV поколений. Результаты приведены в таблице 1.
Все больные ИБС с изолированной ГХС и сочетанной ГЛП распределились
следующим образом (табл. 1).
Таблица 1
Распределение частот генотипов полиморфного маркера С3435Т гена
MDR1 в группах больных ИБС с изолированной ГХС и сочетанной ГЛП,
принимавших симвастатин и розувастатин
Генотип
Симвастатин (n=40)
Розувастатин (n=40)
Абс.
Абс.
Доля, %
значение
Доля, %
значение
ТТ
11
27,5
10
25,0
СТ
17
42,5
19
47,5
СС
12
30,0
11
27,5
Результаты изучения частот генотипов полиморфного маркера С3435Т
гена MDR1 в изученной нами субпопуляции больных ИБС с изолированной
ГХС и сочетанной ГЛП, показали, что распределение произошло следующим
образом: генотип ТТ был зарегистрирован у 27,5%, СС у 30,0% и
превалирующим оказался СТ, характерный для 42,5% больных. Такая частота
встречаемости
генотипа
была
свойственна
пациентам,
которые
после
отсутствия достижения целевых уровней липидов в результате диетической
коррекции,
получали
фармакотерапию
статином
II
поколения
–
симвастатином. Наряду с этим представляло интерес определить частоту
встречаемости генотипа у пациентов с ИБС, получающих фармакотерапию
статином
IV
поколения
–
розувастатином.
Показано,
что
тенденция
превалирования генотипа СТ сохранилась (47,5%), а распределение частот
генотипов ТТ и СТ было 25,0% и 27,5% соответственно. Выявленные
особенности генетической гетерогенности генотипов полиморфного маркера
С3435Т
гена
MDR1,
обусловили
целесообразность
изучения
наличия
возможной взаимосвязи носительства определенных аллельных вариантов гена
MDR1 и степени выраженности гиполипидемического эффекта статинов
различных поколений.
Взаимосвязь носительства определенных аллельных вариантов гена MDR1
и
гиполипидемического
эффекта
симвастатина
у
больных
ИБС
с
изолированной и сочетанной ГХС представлена в таблице 2.
Таблица 2.
Зависимость гиполипидемичекого эффекта симвастатина от носительства
алельных вариантов гена MDR1 у пациентов
с ИБС и ГЛП (М±m, n=40)
Достоверность
Генотип
различий между
Показате
ль
группами
1.ТТ
2.СТ
3.СС
р
р
р
(n=11)
∆ ХС, %
30,9±2,2*
∆ ТГ, %
∆ ХС
∆ ХС
ЛВП, %
∆ АИ, %
20,0±1,9*
14,2±3,5*
16,2±7
9,4±4,
,4*
5*
-
47,8±4,9*
-
0,05
<
30,9±5,0*
13,8±6
,49*
33,0±3,9*
0,05
0,05
<
0,05
-
<
36,2±5,6*
0,05
2-3
<
0,05
<
11,5±4,7*
-
1-3
<
20,4±2,2*
29,5±3,9*
1-2
-
-
44,0±3,7*
(n=12)
-
12,7±2,5*
ЛНП, %
(n=17)
н
.д.
н
.д.
<
0,05
<
0,05
<
0,05
<
0,05
н
.д.
<
0,05
<
0,05
В результате нашего исследования, была определена степень изменения
показателей липидного спектра у больных, принимавших симвастатин. Из них
генотип СС имели 12 пациентов, СТ – 17 пациентов, ТТ –11 пациентов.
Наиболее выраженный гиполипидемический эффект наблюдался у пациентов с
генотипом ТТ по сравнению с пациентами, имеющими генотипы СС и СТ.
Можно сказать, что значительное снижение всех показателей липидного
спектра у пациентов с генотипом ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена
MDR1
было главной причиной, способствующей большей эффективности
симвастатина. У пациентов с генотипами СС и СТ эффективность симвастатина
по всем показателям липидного спектра была достоверно ниже.
Это свидетельствовало об ассоциации между полиморфным маркером
С3435Т MDR1 и развитием более выраженного гиполипидемического эффекта
в группе больных с генотипом ТТ, по сравнению с генотипами СТ и СС. Таким
образом, генотип ТТ по полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 явился
генетическим
фактором,
предрасполагающим
к
выраженной
гиполипидемической активности симвастатина у больных ИБС.
Особый интерес представляло изучение
взаимосвязи носительства
определенных аллельных вариантов гена MDR1 и степени выраженности
гиполипидемического
эффекта
розувастатина
у
больных
ИБС,
что
представлено в таблице 3.
В работе были определены степень снижения всех показателей липидного
спектра, а также аллельные варианты гена MDR1 у больных, принимавших
розувастатин: генотип СС имели 11 пациентов, СТ – 19 пациентов, ТТ –10
пациентов.
Не было обнаружено связи между полиморфным маркером С3435Т гена
MDR1 и развитием бо́льшего гиполипидемического эффекта розувастатина у
пациентов с генотипом ТТ, чем с генотипами СТ и СС. Аллельный вариант ТТ
гена
MDR1
у
больных
ИБС
не
явилился
генетическим
фактором
предрасполагающим к выраженной эффективности розувастатина.
Таблица 3
Зависимость гиполипидемичеcкого эффекта розувастатина от носительства
алельных вариантов гена MDR1 у пациентов
с ИБС и ГЛП (М±m, n=40)
Достоверност
Генотип
ь различий между
Показате
ль
группами
1.ТТ
(n=19)
(n=11)
-
-
-
34,1±4,5*
∆ ТГ, %
∆ ХС
ЛВП, %
∆ АИ, %
32,6±2,5*
18,8±3,5*
∆ ХС
3.СС
(n=10)
∆ ХС, %
ЛНП, %
2.СТ
17,4±3,3*
46,9±7,6*
34,6±2,5*
19,7±3,9*
44,0±4,9*
9,8±3,
9,2±3,5
*
8*
*
48,3±5,9*
44,3±3,0*
1-3
.д.
46,0±4,8*
н
н
.д.
н
н
<
0,05
н
.д.
н
н
.д.
н
.д.
<
0,05
н
.д.
.д.
.д.
р
2-3
.д.
.д.
-
р
н
-
8,6±3,6
-
1-2
-
45,2±4,0*
р
н
.д.
н
.д.
н
.д.
Примечание: *– p < 0,05
Полученные
результаты
описанной
взаимосвязи
генотипа
по
полиморфному маркеру С3435Т гена MDR1 и гиполипидемического эффекта у
больных ИБС с различными типами ГЛП показали неоспоримый вклад знаний
о генетической гетерогенности субпопуляции в целях индивидуализации
фармакотерапии.