Инновационные лекарственные препараты и проблема оценки сравнительной эффективности терапии

Инновационные лекарственные
препараты и проблема оценки
сравнительной эффективности
терапии
Проблема внедрения инноваций
•
•
•
•
•
Иметь инновации
Иметь инфраструктуру для внедрения
Кадры
Кто платит
Поскольку денег на все не хватит –
этические дебаты о правилах
рационирования
Большие изменения
• Введение в полном объеме стандартов
с 1 января 2013 года
• Разработка концепции лекарственного
обеспечения (к 1 января 2013) года
• Внесение изменений в ФЗ «Об основах
охраны здоровья…» в области
инновационной медицины
• Учет биоподобных средств в законе об
обращении лекарственных средств
Создание инновационных
продуктов
• В прошлом
– Случайные находки (обратил внимание на
подавление роста – открыл антибиотики) с
различными (слепыми) модификациями молекул
– Аналоги собственных продуктов организма и их
модификации (лекарство в поисках болезни)
• Сейчас и в будущем
– Базовые дисциплины
– Молекулы-мишени (таргет)
– Дизайн или отбор молекул, взаимодейтсвиующих
с мишенью
История одной инновации
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Открытие src онкогена
Выявление того, что это тирозинкиназа
Обнаружение, что филадельфийская хромосома является следствием
перемещения abl онкогена к точке bcr с формированием нового продукта
Продукт – активированная тирозинкиназа без возможности ее нормального
подавления
Поиск веществ, взаимодействующих с тирозинкиназой
Поиск среди взаимодействующих кандидатных веществ
Проведение клинических испытаний
Иматиниб
Мутации в bcr-abl
Резистентность к иматинибу
Модификация молекулы иматиниба – нилотиниб
Поиск других веществ, связывающихся с bcr-abl тирозинкиназой – дазатиниб
Нилотиниб и иматиниб – только bcr-abl, дазатиниб, другие киназы семейства src
Количество новых препаратов
Количество разрешений на новые препараты, а также биологические
препараты, выданные FDA в 1993-2011 годах (в 2012 году ожидается
меньшее число новых препаратов)
Nature Review Drug Discovery, 2012, v. 11, February, p. 92
Эффективность исследований
Стоимость вывода препарата на
рынок
Стоимость в млн. долл.
Снижение эффективности
научных исследований
•
Постоянное снижение числа лекарственных средств на каждый миллиард
долларов, затраченных на научный поиск. Связано со снижением частоты
вывода препаратов на рынок. Возможные причины:
–
–
–
–
Для вывода на рынок лекарство должно быть значительно лучше имеющихся и
действовать у большой группы пациентов (наличие эффективных препаратов для
лечения ХНИЗ блокирует вывод новых препаратов)
Усиление жесткости контроля со стороны разрешительных органов
Экстенсивный путь развития научных подразделений компаний
Поиск лекарств путем «грубого скрининга» (скрининг библиотек химических
соединений по способности связываться с целевыми молекулами)
Scannell J., Blanckley A., Boldon H., Warrington, B. Diagnosing the decline in pharmaceutical
R&D efficiency//Nature Reviews Drug Discovery.- 2012.- v. 11.- p. 191-200
Снижение эффективности
научных исследований
• Неадекватное качество университетских
преклинических исследований (определение
мишеней), на которых базируется поиск
лекарств
– Amgen попытался повторить результаты 53
наиболее значимых исследований в онкологии.
Воспроизвести удалось только 6 (11%)
– Bayer Health Care обнаружил, что подтверждены
могут быть только 25% исследований
Begley C.G., Ellis L. M. Raise standards
for preclinical cancer research//Nature.2012.- v. 483.- p. 531-533
Ситуация меняется
• Найти эффективное лекарство для большой
группы пациентов сложно
• Большая часть «неудовлетворенных
потребностей» находится в небольших
группах пациентов с редкими заболеваниями
• А для них искать лекарство сложно
– Мало пациентов – дорога разработка на одного
– Мало пациентов – сложно проводить
исследования (большие группы пациентов
набрать сложно)
Возможные решения
• Изменения в области научного поиска
– Изменение акцента в поиске лекарств с ХНИЗ на
редкие заболевания, ревматологию и онкологию
• “Время «блокбастеров» прошло” (T. Strüngmann, FAZ,
11/04/2012)
– Изменения акцента с малых молекул на
биологические препараты (в частности,
моноклональные антитела)
• «Дизайнерские лекарства»
– Уход от препаратов рассчитанных на всех
пациентов с данной нозологией к персонализации
(одновременная разработка ЛС и теста на его
активность)
Изменения в распределении ведущих
классов препаратов
Предполагается наибольший рост для лекарств в области онкологии, астмы/ХОБЛ, антидиабетических
препаратов, ингибиторов ингиотензина, препаратов для лечения ВИЧ, рассеянного склероза,
аутоиммунных заболеваний
Биологические препараты
Нынешняя ситуация
Рост рынка
IMS Health, 2011
Нозологический подход
•
•
•
•
Есть стандарт лечения
Построен по МКБ-10
Разработали новый препарат
Проверили на группе людей с этим
кодом МКБ
• Все хорошо?
Проблема классификации
•
Амплификация и гиперэкспрессия ErbB2 (продукт – HER 2) в 30%
случаев рака молочной железы
– Гиперэкспрессия также возникает при ряде раков яичника, желудка, матки
•
•
1 из 500 пациентов с ВИЧ-инфекцией относятся к LTNP (мутации FUT2,
delta32CCR ??)
У 4% пациентов с муковисцедозом имеется мутация (G551D), при
которой трансмембранный белок (CFTCR) синтезируется, но не
функционирует нормально.
– При других мутациях этот белок укорочен (класс I), или не может принять
адекватную конформацию (класс II).
•
•
Возрастная дегенерация сетчатки (возрастная макулярная
дегенерация) в 10 % случаев наблюдается в экссудативногеморрагической форме.
Рак почки – роль гена Хиппеля-Ландау, наопления гипоксийных
факторов и гиперэкспрессия VEGF, IL8 и PDGF
– Кажущийся идентичным рак является гетерогенным заболеванием на
молекулярном уровне и терапия может помогать только небольшой группе
людей, а остальные будут получать побочные эффекты без положительных
(Forner, Bruix, 2012)
В реальности
• Классификация может не только
помогать лечению, но и являться
тормозом на его пути
• Необходимо признать, что
существующие заболевания крайне
гетерогенны
• «Лечить больного, а не болезнь»
– Персонализированная медицина
• Killing average (Scientific American, July 12, 2011)
Персонализированная медицина
• В реальности термин, скорее маркетинговый,
правильнее было бы говорить о
«стратифицированной медицине» (Cohen,
2008)
• Идея заключается в нахождении подгруппы
пациентов, у которых препарат активен и/или
не вызывает побочных эффектов
• Подгруппа выделяется на основании ряда
маркеров
• Источник маркеров может использоваться и
для поиска ЛС
Персонализированная медицина
• В настоящий момент основной акцент
на фармакогенетике и
фармакогеномике
• Очевидную важность будут
приобретать особенности
функционирования белковых
ансамблей (протеомика)
• А также суммарное метаболическое
действие (метаболомика)
Персонализированная терапия
• Осознание того, что люди отличаются
друг от друга генетически значительно
больше, чем думали
• Источники
– SNP (полиморфизм одного нуклеотида)
– Вставки и делеции
– CNV (вариабельность числа повторов)
– Структурная вариабельность генома
– Эпигенетические изменения
Персонализированная медицина
• Различия в ответе на ЛС
– Различия в мишениях и
транспортерах/модификаторах
• CYP2D6 – метаболизм более, чем 60 ЛС
– Различия в заболеваниях
• Апо Е, болезнь Альцгеймера и ответ на такрин
• Наличие определенных мишеней (bcr-abl)
• Большая токсичность препаратов (6-МР,
иринотекан), ответ на терапию
(CYP2C9/VKORC1 и варфарин)
Персонализированная медицина
• Связь между прогрессированием
метастатического рака поджелудочной
железы, метастатического рака почки,
полиморфизмом длины нуклеотидных
фрагментов (SNP) в генах пути VEGF и
терапией бевацизумабом (Lambrechts и
соатв., 2012)
– Выявлен вариант полимофризма в рецепторе
VEGF который ассоциирован с изменением
продолжительности жизни при терапии
бевацизумабом (но не в группе плацебо)
– Интересно, что сам продукт гена не страдал,
замена приводила к активации его синтеза
Персонализированная медицина
• Полиморфизм CYP2C19 и CYP2D6
– Метаболизм 25% лекарств, находящихся на рынке – Amplichip
• Полиморфизм UGT1A1
– Иринотекан и др.
• Полиморфизм ВИЧ
• Определение прогноза при раке молочной железы
• Определение подформ рака почки с разным прогноз по
короткому плечу (увеличению) 8 хромосомы (c-myc)
• И т.д.
• Признание гетерогенности пациентов….
• Только в онкологии на 2011 год было более 100 генетических
тестов и 35 из них были введены в практику после 2006 года
(Trosman и соавт., 2011)
Персонализированная медицина
• Все больше компаний одновременно выпускают
препарат и диагностическую систему (рис. а –
процент проектов, полагающихся на биомаркеры,
рис. b – области, где компании считают
персонализацию наиболее важной)
Nature Review Drug Discovery, March 2012, p. 178
Персонализированная медицина
• Появление персонализированной медицины резко
повышает важность оценки эффективности на
основании общего показателя, поскольку
суррогатные маркеры становятся различными для
разных подтипов заболевания
• Группы становятся меньше, что может затруднять
анализ эффективность (но зато гомогеннее, общий
эффект неизвестен)
• Люди отличаются по оценке согласия тратить
средства на терапию
– Многие согласны оплачивать терапию рака, которая продлит
предстоящую жизнь с четырех до пяти месяцев.
Оценка сравнительной
эффективности
• Необходимо иметь показатели
эффективности, которые позволяют
сравнивать эффект лечения разных
заболеваний
– Особенно, если платит третья сторона
• Наиболее распространенным методом
является суммарная оценка качества и
количества жизни с помощью таких
показателей, как года жизни
откорректированные на качество и/или на
инвалидность.
Оценка технологий в
здравоохранении
• Предпосылки
– Стоимость разработки лекарственного средства
высока (высока вероятность провала, длительный
срок разработки)
• Инновационные препараты (первый в классе)
• Аналоги (me-too)
• Воспроизведенные препараты
– Надо поощрять инновации (иначе новые
препараты никто не будет разрабатывать) –
патентное право
– Более аккуратное отношение к me-too
Оценка технологий в
здравоохранении
• Установить цель (какие технологии сравниваются)
• Описать задачи (конкретный исход, конкретная
технология)
• С чем сравнивается (наилучшая альтернатива на
сегодняшний день)
• Кто платит (чьи представления)
– в Великобритании NICE не рекомендовала ряд
противоопухолевых препаратов для использования в NHS,
но они финансируются из специального фонда CDF
• Оценка эффективности всех технологий
• Оценка стоимости всех технологий
• Расчет стоимости прироста эффекта (инкрементный
коэффициент стоимости-эффективности)
QALY
• Quality-adjusted life years – года жизни,
откорректированные на качество
QALY
• Для расчета QALY надо располагать
данными о количестве и качестве жизни
– Количество жизни – таблицы дожития или
иные методы
– Качество жизни – специальные
инструменты (опросы)
Весовые коэффициенты
QALY
• Изучение на группе больных
(населении)
– SG
– TTO
– WP
• Опубликованные данные
• Стандартизованные инструменты
Весовые коэффициенты QALY
Полное здоровье
Менопаузальные сиптомы
Побочные эффекты гипотезивной терапии
Стенокардия легкой степени тяжести
Пересадка почки
Стенокардия умеренной степени тяжести
Кровоизлияние в следствие терапии, в т.ч.
Тяжелое в ЦНС
Легкое в ЦНС
Желудочно-кишечное
Гемодиализ на дому
Тяжелая стенокардя
Инсульт, в т.ч.
тяжелый
легкий
Депрессия и одиночество
Слепой или глухой
Потребность в помощи другого человека для того,
чтобы ходить
Смерть
Прикован к постели с тяжелыми болями
Бессознательное состояние
1,0
0,99
0,95-0,99
0,90
0,84
0,70
0,63
0,4
0,8
0,8
0,54-0,64
0,50
0,50
0,4
0,8
0,45
0,39
0,31
0,0
<0,0
<0,0
Стандартизованные
инструменты
• EuroQol 5D
EuroQol
• Надо описать заболевание по пяти
указанным измерениям, например:
– Подвижность – нет ограничений (1)
– Уход за собой – нет ограничений (1)
– Обычная активность – есть некоторые
затруднения (2)
– Боль – умеренная боль (2)
– Тревога, депрессия – выраженная тревога (3)
• Профиль 11223
EuroQol
• Либо по таблицам найти коэффициент КЖ,
ассоциированный с этим профилем, либо
рассчитать его:
• Полное здоровье (профиль 11111) равно 1,0
• Если есть хоть одно отклонение от 1 надо
вычесть константу 0,081
• Если есть хоть одно отклонение уровня 3,
надо еще вычесть 0,269
• Вычесть коэффициенты для всех состояний,
отличных от 1
EuroQol
• Профиль 11223
Подвижность
Уход за собой
Обычная активность
Боль
Тревога/депрессия
Константа
1
0
0
0
0
0
2
-0,069
-0,104
-0,036
-0,123
-0,071
-0,081
3
-0,314
-0,214
-0,094
-0,386
-0,236
-0,269
КЖ=1,0 – 0,081 – 0,269 – 0,036 – 0,123 – 0,236 = 0,255
Оценка КЖ
• Профили оцениваются для каждого
временного промежутка
• Затем продолжительность промежутка
и значение коэффициента
перемножаются
• Результаты суммируются
• Полученная величина, если промежуток
измерялся в годах и есть QALY
Пример
• Оценка КЖ при гриппе
Суммарная оценка за 5 дней рассчитывается путем
суммирования всех значений и деления на 5, что дает
значение 0.7486 (для простоты константа для
состояния 3 не добавлялась(Muenning,2002) )
Расчет QALY
• Несколько основных методов
– метод таблиц дожития
• количество людей в гипотетической когорте, которые
выживают от одного года до другого, вводятся в таблицу.
Принимается во внимание качество жизни каждого
человека в этой когорте, и суммируется общее количество
лет, прожитых в полном здравии
– метод суммирования
• суммируются изменения количества КЖ на протяжении
определенного периода времени. Этот метод аналогичен
методу таблиц дожития, но не требует их конструирования
– метод количество лет жизни, откорректированных
на инвалидизацию (DALY)
Расчет QALY
• Простейший вариант – состояние стабильно, потери
продолжительности жизни нет:
– QALY=ex*(КЖ2-КЖ1)
Расчет QALY
• Состояние стабильно, есть потери (выигрыш)
продолжительности жизни:
– QALY=e1x*(КЖ2-КЖ1) + (e2x -e1x)
Расчет QALY
• Состояние меняется и меняется
продолжительность жизни
QALY
• При использовании таблиц дожития оцениваются
изменения КЖ в результате заболевания в среднем, в
течение года
– Например, заболевание с профилем 11223 продолжается 3 недели,
соответственно, среднее снижение качества жизни (если исходно
качество равно 1) составит
• (49*1+3*0,255)/52=0,957
– Исходное качество жизни может и не быть равно 1 (в старших
возрастах), соответственно, корректируются показатели. Например, в
возрасте старше 65 лет КЖ составляет 0,87, тогда за счет заболевания
оно снизится до 0,835
• Далее человеко-года наблюдения (Lx) умножаются на
коэффициенты КЖ и полученная величина суммируется
• Отнесенная к корню таблицы эта величина называется
QALE – продолжительность жизни, откорректированная
на качество
• В экономическом анализе QALY дисконтироуются
QALY и DALY
• Для системы здравоохранения очень важно
знать, что приводит к потере качественной
жизни, поэтому был предложен показатель
DALY
DALY
DALY (ВОЗ и ВБ)
• Рассчитав DALY для различных
заболеваний, можно оценить, какие из
них являются наиболее важными,
приводят к наибольшим потерям
количества и качества жизни в
популяции, т.е. оценить груз болезней
Груз болезней регион EUR C (РФ,
Украина, Республика Молдова),
тыс.DALY
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
ИБС
СПМ
Травмы
Депрессия
Травмы (само нанесенные)
Насилие
Отравления
Алкоголизм
Несчастные случаи на дорогах
Глухота
Цирроз печени
ВИЧ/СПИД
Остеоартрит
ХОЗЛ
Туберкулез
Рак легких и бронхов
Падения
World Health Report, 2004
8800
5618
2686
2598
1969
1912
1885
1799
1732
1261
1176
1149
1073
1036
1031
956
939
14%
9%
4%
4%
3%
3%
3%
3%
3%
2%
2%
2%
2%
1.5%
1.5%
1.5%
1.5%
Но, инструмент DALY
можно…
• Использовать не только для
определения основных проблем, но и
для сравнения процессов, т.е.
приоретизации, поскольку они
позволяют сравнивать эффекты от
вмешательств, относящихся к разным
заболевания и состояниям
Какие QALY хороши?
• Garber & Phelps (1987) считают, что
эффективными считаются
вмешательства, при которых стоимость
QALY составляет менее удвоенного
годового дохода
• Подход ВОЗ – утроенный ВВП на душу
населения
• Правило гемодиализа
• Стоимость статистической жизни
Стоимость-эффективность
Проблема QALY/ DALY
• Чрезмерное усреднение. Общество не всегда
готово платить одинаковую сумму за QALY
• Представим себе ситуацию, при которой за
одинаковую стоимость увеличивается
продолжительность жизни пациента с раком
на один месяц и снижается уровень
несильного зуда на протяжении двух лет.
Выигрыш в QALY одинаков
– Но чувство справедливости говорит, что ситуации
не равноценны
Сравнение
• Проблема воспроизведенных препаратов
– Оценка биоэквивалентности
• В отличии от клинических испытаний терапевтической
эффективности - на молодых, здоровых добровольцах –
другая кинтетика?
• Допускается отклонение концентрации в 20% от
концентрации оригинального препарата (80%-125%).
– Одинаковость состава препарата
• Биоподобные ЛС
• История бозутиниба
Индивидуализированная оценка
стоимости-эффективности
• Аналогичные показатели стоимости-эффективности, разные
показатели стоимости-полезности
– Разные пациенты, разные состояния
• Приоритет может быть отдан большему улучшению
– Различные вмешательства для одного и того же состояния
• Вариабельность в аверсии к риску
– Различные индивиды с аналогичным состоянием
• Вариабельность оценки исходов
• Аналогичные показатели стоимости-эффективности,
аналогичные показатели стоимости-полезности, разные выборы
– Похожие пациенты с аналогичными состояниями
• Различия в аверсии к риску
– Один и тот же пациент
• Разное исходное состояние здоровья
• Разные личные ситуации
Ioannidis JPA, Garber AM (2011) Individualized CostEffectiveness Analysis. PLoS Med 8(7): e1001058.
Пример сравнения выигрыша и расходов
для пациента
Гипотетический пример
сравнения расходов и выгоды
Из последнего примера
• Понятно, что чем гомогеннее группа,
тем яснее эффект от терапии
• Высокая степень гомогенности и
означает персонализацию медицины
• А это означает, что лечение начинает
быть зависимым от более детальной
диагностики
• Диагностика и лечение становятся
одним продуктом
Индивидуализированный анализ
стоимости-эффективности
• Эффект в QALY или днях для каждого
человека
• Стоимость на человека
• Оценка данных по подгруппам на основании
хорошо документированных и
валидизированных подгрупп с известными
источниками гетерогенности
• Разброс (дисперсия) эффектов в целом и по
подгруппам
• Разброс (дисперсия) расходов в целом и по
подгруппам
И еще
• QALY в случае фармакоэкономического анализа не
учитывают
– Положительные экстерналии
• Инновационность (потенциал стимулировать другие инновации)
• Общественные эффекты (влияние на временные
затраты/состояние здоровья супруга/ супруги и инвестиции в
детей [Christakis и соавт., 2009; Perry, 2008]
– Зависимости полезности от исходного состояния
• Люди хотят большого улучшения состояния более тяжелых
больных (Dolan и соавт., 2005, 2008). Первая половина шкалы
полезностей «стоит» двух третей всей шкалы (Dolan и соавт.,
2008)
– NICE дает большую оценку терапии терминальных больных
– Эффект отсутствия альтернативного лечения
– Реальную приверженность терапии
• Инъекционные и пероральные ЛС для лечения РС
Поэтому…
• Оценка эффективности должна быть более
широкой и включать
– Инновационность продукта/ технологический
«перелив» (spillover)
– Влияние на общество в целом, в первую очередь
на ухаживающих
– Насколько тяжело исходное заболевание
– Наличие или отсутствие альтернативной терапии
– Возможность увеличения приверженности терапии
Precision Health Economics, 2009
Для принятия решения о минимальном ICER для возмещения
учитываются все эти факторы.
Гипотетический пример
• Новое средство для использования при метастатических
формах не мелкоклеточного рака легких с активацией PIK3
– Выживаемость пациентов обычно не превышает 12 мес.
– КЖ по EQ-5D у таких пациентов составляет 0,58 (Trippoli и соавт.,
2001), что на 1,5 SD ниже качества жизни среднего человека; у
пациентов с метастатическим раком отмечается резкое снижение
КЖ по EQ-5D и SF-36 в сравнении с пациентами без прогрессии.
КЖ при наличии метастазов составляет 0,47 (Nafees и соавт.,
2008).
– Дополнительные данные по тяжести заболевания могут быть
получены с помощью FACT-G
– Соответственно, для адекватной оценки ICER надо учитывать
тяжесть заболевания
• Высокий риск смерти
• Низкое качество жизни, ассоциированное с заболеванием (по FACT-G)
• Низкое качество жизни по общим опросникам (EQ-5D)
Выводы
• Хотя QALY/ DALY останутся важным инструментом принятия
решений, при этом необходимо учитывать уровень от которого
идет улучшение
– Тяжелые заболевания должны иметь предпочтительное отношение
• При планировании исследований в области
персонализированной медицины необходимо учитывать, что
регуляторные агентства будут требовать информацию по
улучшению качества и количества жизни
• Исследователи в области медицины должны знать и адекватно
пользоваться инструментами оценки качества жизни с учетом
как абсолютного, так и относительного улучшения.
• Инновационные методы лечения требуют инновационных
методов оценки сравнительной эффективности
– Индивидуализированная оценка стоимости-эффективности