Применение иАПФ при бронхообструктивных заболеваниях

БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Применение иАПФ
при бронхообструктивных заболеваниях:
безопасность и нежелательные
лекарственные реакции
В.В. Архипов
ММА им. И.М. Сеченова, г. Москва
Более 20 лет назад J. Havelka с соавт. опубликовали первое сообщение о появлении сухого кашля у лиц, принимав<
ших каптоприл [1]. Однако потребовалось еще несколько лет, для того чтобы корректно доказать взаимосвязь меж<
ду кашлем и применением ингибиторов АПФ (иАПФ) [2]. Параллельно с этим возникло несколько дополнительных во<
просов:
• Насколько безопасным является применение иАПФ у больных бронхообструктивными заболеваниями?
• Существуют ли у иАПФ другие НЛР, связанные с респираторной системой?
Решение этих вопросов потребовало длительного времени и стало предметом целого ряда интересных исследова<
ний. Настоящий обзор ставит своей целью познакомить читателя с результатами имеющихся исследований и обоб<
щить имеющиеся данные в виде практических рекомендаций. Поиск информации проводился в базах данных PubMed и
MdConsult (1980<2003), кроме того, в настоящем обзоре использованы данные о частоте нежелательных лекарствен<
ных реакций (НЛР) отдельных препаратов по материалам Physicians’ Desk Reference [3].
Кашель при применении иАПФ
Физиологические аспекты
Кашель является наиболее частой НЛР со стороны
системы органов дыхания, возникающей при исполь)
зовании иАПФ [3]. Эта НЛР была зарегистрирована
при использовании всех препаратов данной группы.
Механизм развития кашля у лиц, принимающих
иАПФ, еще полностью не установлен. Принято счи)
тать, что влияние иАПФ на бронхолегочную систему
реализуется за счет накопления двух ключевых факто)
ров: ангиотензина II и брадикинина. Ангиотензин)
конвертирующий фермент регулирует баланс между
этими физиологически активными медиаторами: уве)
личивает концентрацию ангиотензина II и одновре)
менно метаболизирует брадикинин, снижая его кон)
центрацию.
Наличие ангиотензин)превращающего фермента
в ткани легких было продемонстрировано в целом
ряде исследований. Следует отметить, что у больных
бронхиальной астмой (БА) уровень ангиотензин)
превращающего фермента в дыхательных путях зна)
чительно ниже, чем у здоровых лиц. В том случае, ес)
ли больной астмой получает лечение глюкокортико)
стероидами, это приводит к увеличению концентра)
ции ангиотензин)превращающего фермента в дыха)
тельных путях [4].
Большинство исследователей считают, что появле)
ние кашля при приеме иАПФ происходит благодаря
накоплению в эпителии бронхов брадикинина [5, 6, 7].
У больных БА брадикинин может вызывать не только
кашель, но и эпизоды бронхообструкции [8]. Кинины,
в свою очередь, стимулируют избыточную продукцию
простагландинов и тромбоксанов, которые также мо)
гут вызывать кашель, стимулируя центростремитель)
ные нервные волокна в дыхательных путях. Возможная
роль тромбоксанов (продукты арахидоновой кислоты)
изучалась в двойном слепом перекрестном исследова)
нии у 9 больных, отмечавших кашель при приеме эна)
лаприла. Назначение этим больным пикотамида (ин)
гибитор тромбоксансинтетазы и антагонист тромбок)
сановых рецепторов) у 8 из 9 пациентов привело к ис)
чезновению кашля уже спустя 72 ч [9]. Действие препа)
рата продолжалось до 6 мес. Озагрель – ингибитор
тробоксан A2 синтетазы также уменьшает кашель, вы)
званный ингибиторами АПФ [10].
Нестероидные противовоспалительные средства
(индометацин и сулиндак) уменьшают выраженность
кашля, связанного с приемом иАПФ примерно в 50%
случаев [11, 12].
Кроме того, наряду с кининами, ангиотензинкон)
вертирующий фермент участвует в метаболизме суб)
станции Р. Таким образом, применение иАПФ создает
условия для избыточного накопления субстанции Р в
ткани легкого [13]. Баклофен – вещество со спазмоли)
тическим действием, обладает способностью умень)
шать синтез субстанции Р [14]. В одном открытом ис)
следовании применение этого лекарственного средст)
ва (ЛС) у больных с кашлем на фоне приема иАПФ
позволило уменьшить выраженность кашля, причем
эффект препарата сохранялся от 25 до 74 дней после
прекращения лечения [15].
КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА
№2, 2003
101
БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Наконец, иАПФ увеличивают продукцию NO в ды)
хательных путях [16], что также может стимулировать
кашлевой рефлекс и бронхоспазм [17].
Несмотря на эти данные, остается без ответа во)
прос, почему кашель возникает не у всех больных,
принимающих иАПФ. Индивидуальные различия в
этом случае пытались объяснить генетическим поли)
морфизмом ферментов, превращающих ангиотензин I
в ангиотензин II и рецепторов брадикинина. Однако
найти адекватное объяснение пока не удается [18].
иАПФ, помимо кашля также отмечались сухие
хрипы в легких [2];
• у больных бронхиальной астмой кашель при
приеме иАПФ возникает не чаще, чем у других
категорий больных [21];
• замена одного ингибитора АПФ на другое ЛС
этой же группы чаще всего не позволяет избе)
жать развития кашля. То же относится к брон)
хообструкции, вызванной ингибиторами
АПФ [21].
Клинические особенности кашля как НЛР
при приеме иАПФ
Можно выделить несколько основных характерис)
тик кашля, вызванного ингибиторами АПФ:
• кашель обычно возникает в 1)2)ю нед. лечения,
однако его появление может отмечаться и через
6 мес. после начала лечения;
• женщины, применяющие иАПФ, жалуются на
кашель значительно чаще, чем мужчины;
• люди некоторых национальностей более под)
вержены этой НЛР. Например, среди китайцев,
получавших иАПФ, кашель отмечали до 50%
больных [19];
• после отмены иАПФ кашель прекращается спу)
стя 1)4 дня, но в редких случаях может продол)
жаться до 4 нед. [20];
• кроме кашля или наряду с ним у ряда больных
могут возникать эпизоды одышки и бронхоспаз)
ма. В частности, уже в одном из первых отчетов
по этой НЛР сообщалось, что у 2 из 59 больных,
предъявляющих жалобы на кашель при приеме
Распространенность
Сухой кашель отмечается у 5)39% больных, получаю)
щих иАПФ [5] (по другим данным, – до 20% [6]). Среди
амбулаторных больных, принимающих иАПФ по пово)
ду артериальной гипертензии, длительный сухой кашель
встречается в 19% случаев (у аналогичных больных, не
принимавших иАПФ, – только в 9% случаев) [5].
В крупных клинических исследованиях иАПФ час)
тота этой НЛР у различных препаратов существенно от)
личалась. В целом, наиболее часто кашель возникает
при использовании периндоприла и рамиприла, у дру)
гих препаратов частота этой НЛР существенно ниже.
Наименьшая частота кашля, как НЛР при приеме пре)
парата, отмечалась в исследовании лизиноприла у боль)
ных ХСН – менее 1%. Вместе с тем, во всех этих иссле)
дованиях доля больных, у которых иАПФ были отмене)
ны из)за развития кашля, не превышала 1% (см. табл. 1).
Частота возникновения кашля у больных, получав)
ших иАПФ, существенно отличалась в зависимости от
основного заболевания. Так, при исследовании энала)
прила у больных с артериальной гипертензией (АГ) ка)
Таблица 1
Частота кашля у больных, принимавших иАПФ [3]
Лекарственное
средство
Каптоприл
Эналаприл
Эналаприл +
гидрохлортиазид
Фозиноприл
Трандолаприл
Рамиприл
Периндоприл
Лизиноприл
Лизиноприл +
гидрохлортиазид
102
Заболевание
АГ
АГ
ХСН
АГ
АГ
АГ
ОИМ
(TRACE)
АГ
ХСН
(AIRE)
АГ
АГ
ХСН
АГ
Группа больных, принимавших препарат
число
доля больных,
доля больных,
больных
отмечавших
у которых
кашель, %
препарат
был отменен
изDза
кашля, %
~7000
2,5)0,5
нет данных
2314
1,3
0,1
673
2,2
0,0
1580
3,5
0,4
Группа больных, принимавших плацебо
число
доля больных, доля больных,
больных
отмечавших
у которых
кашель, %
препарат
был отменен
изDза
кашля, %
нет данных
нет данных
нет данных
230
0,9
0,0
339
0,6
0,0
230
0,9
0,0
688
832
876
2,2
1,9
4,0
0,4
0,1
нет данных
184
273
873
0,0
0,4
2,5
0,0
0,4
нет данных
~4000
1004
нет данных
7,6
1,0
нет данных
нет данных
982
нет данных
3,7
нет данных
нет данных
789
1349
407
629
6,0
3,5
>1%
4,6
нет данных
0,7
нет данных
0,8
223
207
155
207
1,8
1,0
>1%
1,0
нет данных
0,0
нет данных
0,0
№2, 2003
КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА
БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
шель отмечался почти в 2 раза реже, чем в другом ис)
следовании у лиц, страдавших хронической сердечной
недостаточностью (ХСН). Однако, если при лечении
артериальной гипертензии примерно 1/10 больных,
отметивших появление кашля, была вынуждена пре)
рвать терапию эналаприлом, то у больных ХСН, не)
смотря на большую распространенность кашля, случа)
ев отмены препарата из)за этой НЛР не было. При ис)
пользовании лизиноприла частота появления кашля
оказалась значительно выше у больных с АГ (3,5%) по
сравнению с больными ХСН (>>1%) [22].
Исследование Ravid с соавт. [23] также выявило
существенные различия в частоте развития кашля
между пациентами, получающими иАПФ для лечения
АГ (n = 164), и пациентов, получающих эти ЛС для
терапии ХСН (n = 104). В ходе исследования кашель
развивался у 23 больных АГ (14%) и у 27 больных ХСН
(26%). Отменить иАПФ из)за выраженного кашля
пришлось у 4,0% с АГ и у 18% с ХСН.
Достаточно трудно в каждом конкретном случае
объективно высказаться о взаимосвязи между таким
распространенным симптомом, как кашель, и при)
емом иАПФ. Например, среди больных, получавших
периндоприл по поводу АГ (n=789), появление кашля
отметили 12% пациентов, но лишь в 6% исследователи
расценили связь этого симптома с приемом препарата
как «возможную» или «вероятную» [22].
Лечебная тактика
при возникновении у больного кашля
Существует несколько лечебных стратегий при воз)
никновении у пациента кашля, обусловленного при)
менением иАПФ. Все эти подходы поддерживаются
современными консенсусами по терапии артериаль)
ной гипертензии и ХСН.
1. Отмена препарата и назначение антагонистов
рецепторов ангиотензина II.
2. Снижение дозы с последующей оценкой клини)
ческой ситуации спустя 4)7 дней [6].
В 2001 г. исследователи из Samsung Medical Center
(Южная Корея) опубликовали данные небольшого
(n=19) плацебоконтролируемого исследования, кото)
рые свидетельствуют о положительном влиянии пре)
паратов железа на кашель, возникший вследствие при)
ема ингибитором АПФ. Оказалось, что прием сульфа)
та железа в суточной дозе 256 мг в течение 4 нед. умень)
шает выраженность кашля, оцениваемую по специаль)
ному опроснику в баллах. В группе больных, получав)
ших сульфат железа, выраженность кашля снизилась с
3,07±0,70 до 1,69±1,10 баллов (р<0,01). В группе боль)
ных, получавших плацебо, существенных изменений
не произошло (выраженность кашля до и после лече)
ния составила 2,57±0,80 и 2,35±1,22 соответственно)
[24]. Предположительно объяснить влияние препара)
тов железа на больных с кашлем, вызванным ингиби)
торами АПФ, можно следующим образом: увеличение
клеточной концентрации ионов железа снижает актив)
ность NO)синтетазы [25] и, следовательно, продукцию
NO. Влияние NO на кашель у больных, принимающих
иАПФ, было рассмотрено выше.
Вопрос о применении препаратов железа в данном
случае нуждается в дополнительных исследованиях.
Бронхоспазм при приеме иАПФ
Помимо кашля, иАПФ способны вызвать и другие
НЛР со стороны системы органов дыхания: приступы
бронхиальной астмы, бронхоспазм и одышку.
Бронхообструктивный синдром при приеме иАПФ
чаще всего развивается у лиц, страдающийх БА. Вмес)
те с тем описаны случаи, когда прием каптоприла вы)
зывал типичные для обострения БА симптомы у боль)
ных, которые ранее не предъявляли жалобы на затруд)
ненное дыхание и не страдали аллергией [26].
Эти НЛР следует отнести к числу очень редких –
1:6200 назначений иАПФ. Согласно шведской статис)
тике, одышка и бронхообструкция отмечаются у боль)
ных, принимавших иАПФ в 8)10 раз реже, чем кашель.
Одышка и бронхоспазм при приеме иАПФ в 50%
случаев возникают в течение первых 2 нед. лечения.
Несмотря на то, что возникновение бронхоспазма –
очень редкое НЛР, оно протекает тяжело и часто требу)
ет госпитализации [21].
Механизм развития бронхоспазма у больных, полу)
чавших иАПФ, вероятно, также связан с активацией
кининов и продуктов метаболизма арахидоновой кис)
лоты и имеет много общего с механизмами развития
бронхообструкции у больных БА. В частности, важную
роль в механизме развития этих НЛР играет бронхи)
альная гиперреактивность.
В качестве доказательства последнего положения
можно упомянуть результаты исследования, в которое
были включены больные, получавшие эналаприл.
Оказалось, что после приема эналаприла у восприим)
чивых (отмечавших кашель) больных происходило
снижение PС20 в бронхопровокационной пробе с гис)
тамином [27] (PС20 ) концентрация гистамина, вызы)
вающая снижение объема форсированного выдоха за
первую секунду на 20% по сравнению с исходной вели)
чиной).
Если отдельные препараты могут существенно от)
личаться между собой по частоте возникновения каш)
ля, то для таких НЛР, как бронхообструкция и одышка,
выявить подобные различия очень трудно. Например,
Международная система информации о ЛС ВОЗ на)
считывает 2468 рапортов о бронхообструкции на фоне
приема каптоприла. Для эналаприла и лизиноприла
число аналогичных сообщений составляет 4176 и 1318
соответственно. Однако на различия между этими ци)
фрами закономерно влияют различия в интенсивности
применения препаратов. Опираясь на шведские дан)
ные (см. рис. 1), можно продемонстрировать четкую
связь между интенсивностью приема ЛС и числом со)
общений о НЛР.
Безопасность применения иАПФ
у больных с БА и ХОБЛ
К сожалению, влияние иАПФ на функцию бронхо)
легочной системы у больных БА и ХОБЛ изучено недо)
статочно. Этот вопрос был объектом ограниченного
количества небольших исследований (табл. 2) или
КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА
№2, 2003
103
БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
описаний отдельных клинических случаев. При этом
полученные данные часто являются уязвимыми, с точ)
ки зрения статистики и методологии, и приводят к
противоречивым выводам.
В ряде имеющихся исследований не было выявлено
никаких НЛР иАПФ. Обычно это небольшие и кратко)
срочные исследования [28, 29].
В целом проблема выявления НЛР иАПФ у боль)
ных бронхообструктивными заболеваниями представ)
ляется достаточно сложной:
• для того чтобы дифференцировать кашель и дру)
гие НЛР при приеме иАПФ от проявлений ос)
новного заболевания, требуется значительная
статистическая мощность исследования и зна)
чительный объем выборки;
• применение больными глюкокортикостероидов
и бронхолитиков по поводу основного заболева)
ния теоретически могут маскировать НЛР
иАПФ;
• в крупных клинических исследованиях иАПФ,
как правило, практически не участвовали боль)
ные со смешанной патологией, поэтому, опира)
ясь на данные этих исследований, нельзя ска)
зать, насколько безопасными являются эти пре)
параты для больных БА и ХОБЛ.
В одном из более ранних исследований Sala с соавт.
[28] не выявили изменений объема форсированного
выдоха и бронхопровокационных тестов после 4 нед.
применения каптоприла у 16 больных БА. В другом ис)
следовании Schalekamp с соавт. [30] у больных ХОБЛ
лечение каптоприлом в течение 60 дней также не при)
вело к значимым изменениям показателей спиромет)
рии. Это исследование также опиралось на ограничен)
ное количество больных (19 больных) и было некор)
ректно спланировано: у 9 пациентов исследовались
эффекты только первой дозы препарата, в то время как
у остальных 10 пациентов спирометрические данные
оценивались после 60 дней лечения. В этом исследова)
нии у каптоприла не было выявлено никаких НЛР, свя)
занных с респираторной системой.
Одно из немногих двойных слепых исследова)
ний, посвященных этой теме, было выполнено Riska
с соавт. [29] в 1987 г. Исследование не выявило ника)
ких различий в данных спирометрии, полученных у
больных БА после 8 нед. терапии каптоприлом и вера)
памилом. При этом больные в ходе исследования на)
ряду с изучаемыми препаратами принимали глюко)
кортикостероиды и бронхолитики.
В другом двойном слепом исследовании Kaufman с
соавт. [31] оценивали функцию легких у 21 пациента
(14 больных БА и 7 больных аллергическим ринитом)
до и после приема эналаприла и спираприла в течение
12 нед. Авторы не сообщили о существенном измене)
нии спирометрических показателей или данных брон)
хопровокационных тестов. В этом исследовании также
допускался прием противоастматических препаратов.
В очень небольшом (6 больных БА) исследовании
Mue с соавт. [32] также не выявили изменений в дан)
ных спирометрии и сывороточном уровне субстанции
Р при приеме эналаприла от 2 до 4 нед.
104
№2, 2003
Рис. 1
30
DDDs, млн
А
Каптоприл
Эналаприл
Лизиноприл
Рамиприл
Всего
20
10
0
Б
12
Каптоприл
8
Эналаприл
Лизиноприл
Рамиприл
4
0
150
В
Число сообщений
100
50
0
1981
1983
1985
1987
1989
1991
Годы
Lunde H., Hedner T., Samuelsson O. et al. Dyspnoea, asthma, and
bronchospasm in relation to treatment with angiotensin converting
enzyme inhibitors. BMJ 1994; 308; 18 (1 January).
А – среднегодовое применение иАПФ;
Б – общее число сообщений о таких НЛР, как одышка, астма и
бронхоспазм, при использовании иАПФ;
В – общее число сообщений о кашле у больных, применявших
иАПФ
С другой стороны, большое популяционное иссле)
дование Lunde с соавт. [21], опирающееся на статисти)
ку ВОЗ и Шведского комитета по неблагоприятным
лекарственным реакциям (с 1981 до 1991 г.), выявило
КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА
БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Таблица 2
Исследования безопасности применения иАПФ у больных бронхообструктивными заболеваниями
Источник
Популяция
и размеры
выборки (n)
БА (n = 16)
Вид
исследоD
вания
ПИ
Лекарственное
средство
Метод
ПродолжиD
тельность
Каптоприл
4 нед.
Каптоприл не вызывает
изменений при МТ
ХОБЛ (n = 19)
ПИ
Каптоприл
МТ; уровень
субстанции P
в сыворотке
ОФВ1, ПСВ
60 дней
АГ, БА (n = 12)
РПКП
Каптоприл,
верапамил
ОФВ1, ПСВ,
СИМПТОМЫ
8 нед.
Mue et al., [32]1990
БА (n = 6)
ПИ
Эналаприл
MТ; уровень
субстанции P
в сыворотке
2–4 нед.
Kaufman et al., [31]
1992
Lunde et al., [21]
1994
БА, аллергич.
ринит (n = 21)
Больные,
получающие
иАПФ
(n = 9309)
АГ с БК
в анамнезе
(n = 4646)
ПИ
Эналаприл vs
спираприл
11 различных
ингибиторов
АПФ
СМ, MТ
12 нед.
Частота
астмы,
одышки и
других НЛР
Вопросник
1981–1992
Выражен)
ность
кашля
1 год
Каптоприл не влияет (1986)
на ОФВ1 и ПСВ
ЛС не изменяют ОФВ1
и ПСВ, не вызывают
кашель
Эналаприл не вызывает
изменений при МТ,
не влияет на уровень
субстанции Р
Нет изменений
при СМ и МТ
88–90% из числа всех
НЛР приходятся на
кашель, 10% ) БА,
одышка, бронхоспазм
Кашель отмечался
у 12% больных,
получавших иАПФ,
и у 2,7% больных при
приеме бензафибрата;
БК в анамнезе не влияет
на частоту НЛР
Кашель чаще возникал
у больных, получавших
иАПФ
Sala et al., [28]1986
Schalekamp et al., [30]
1986
Riska et al., [29] 1987
Wood, [33] 1995
Lin et al., [35] 1996
АГ и ХОБЛ
(n = 66)
ПИ
РИСК
Каптоприл,
эналаприл,
лизиноприл vs
бензафибрат
РО
Диуретики
+/) нифедипин,
лизиноприл
3–5 лет
Результаты
Примечание: БА – бронхиальная астма; ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких; АГ – артериальная гипертензия; БК – бронхокон<
стрикция; ПИ – проспективное исследование; РПКП < рандомизированное плацебоконтролируемое исследование с перекрестным дизайном;
РИСК < ретроспективное исследование «случай<контроль»; РО – ретроспективный обзор; МТ – метахолиновый тест; ОФВ1 – объем форсиро<
ванного выдоха за первую секунду; ПСВ – пиковая скорость выдоха; СМ – спирометрия.
большое количество НЛР иАПФ у больных с бронхо)
обструктивными заболеваниями.
Данные этого исследования позволяют сделать вы)
вод о том, что бронхообструкция при приеме иАПФ
чаще возникает именно у больных БА. Так, из 36 НЛР
в виде бронхоспазма и одышки, возникавших после
приема иАПФ, которые были зафиксированы в Шве)
ции за несколько лет, 12 отмечались у больных бронхи)
альной астмой [21]. С другой стороны, наличие у боль)
ного ХОБЛ, по)видимому, не влияло на риск возник)
новения подобных НЛР.
Из числа более крупных клинических исследова)
ний безопасности иАПФ у больных с бронхообструк)
цией следует упомянуть крупное когортное постмар)
кетинговое исследование (публикация Wood R. [33]),
включающее 4646 больных. Оказалось, что у пациен)
тов, получавших иАПФ, кашель отмечался значитель)
но чаще, чем у больных, принимавших бензафибрат
(12,3 vs 2,7% соответственно; p < 0,0001). Наряду с
этим пациенты, у которых ранее имела место бронхи)
альная астма или бронхоспазм, статистически значи)
106
№2, 2003
мо не отличались от остальных пациентов по риску
развития кашля и одышки (16 vs 13% соответственно;
p = 0,447).
В раннее цитировавшемся исследовании Ravid с
соавт. [23] было включено 56 больных ХОБЛ и 9
больных БА. Кашель отмечался у 17,9% пациентов
ХОБЛ, при этом половина этих пациентов была вы)
нуждена прекратить лечение ингибиторами АПФ. У
больных с астмой кашель развился только у 1 больно)
го из 9 и отмены препарата не потребовал. У многих
пациентов кашель впоследствии уменьшился и даже
исчез без прекращения терапии ингибиторами АПФ.
Развитие бронхоспазма не было зарегистрировано в
этом исследовании ни у одного больного.
Выводы:
1. Кашель возникает при применении любых
иАПФ, хотя отдельные препараты могут отли)
чаться по частоте развития этой НЛР. Так, в
крупных рандомизированных исследованиях
минимальная частота развития кашля при дли)
КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА
БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
тельном лечении ингибиторами АПФ наблюда)
лась при использовании лизиноприла (у боль)
ных ХСН) и эналаприла (при лечении АГ).
2. Развитие кашля у больного, получающего иАПФ,
не всегда требует отмены препарата (в крупных
рандомизированных исследованиях отмена пре)
парата оказалась необходимой не чаще чем у 1%
больных). Кашель, возникший при приеме
иАПФ, может регрессировать самостоятельно.
Существует ряд ЛС средств, для которых было до)
казано положительное влияние на выраженность
кашля, однако внедрение этих ЛС в клиническую
практику требует дополнительных исследований.
3. Длительное применение иАПФ у больных БА
может приводить к обострениям БА и появле)
нию одышки. Вместе с тем у больных ХОБЛ эти
ЛС, по)видимому, относительно безопасны.
Адекватная терапия БА (применение глюкокор)
тикостероидов и бронхолитиков), вероятно,
снижает риск НЛР со стороны иАПФ. Развитие
бронхоспазма и обострений БА у больных, при)
нимающих иАПФ, относится к числу редких
НЛР (отмечается в 10 раз реже, чем кашель), но
требует внимания со стороны врачей.
4. Вместе с тем, клинических данных о безопасно)
сти иАПФ у больных БА и ХОБЛ на сегодняш)
ний день недостаточно, что требует проведения
дополнительных клинических и эпидемиологи)
ческих исследований [34].
Abstract
More than 20 years back J. Havelka et al. have published the
first message on occurrence of dry cough in patients who
were treated with captopril. Some more years however were
required, that it is correct to prove interrelation between
cough and ACE inhibitors application. How safe the ACE
inhibitors application at the patients with obstructive pul6
monary diseases is? The answer for this question has required
long time and became a subject of a lot of interesting
researches. The present review puts by the purpose to
acquaint the reader with results of available researches and
to generalize the available data as the practical recommenda6
tions. The search of the information was carried out in data6
bases PubMed and MdConsult (198062003), besides in the
present review the data on frequency of adverse drug events
of concrete preparations on materials Physicians’ Desk
Reference are used.
ЛИТЕРАТУРА
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
Havelka J., Vetter H., Studer A. et al. Acute and chronic effects of angiotensin)converting enzyme inhibitor captopril in severe hypertension. Am J Cardiol 1982; 49:1467–1474.
Coulter D.M., Edwards I.R. Cough associated with captopril and enalapril. BMJ 1987; 194:1521–1523.
Physicians’ Desk Reference. 2000 (54th edition)/www.pdr.net
Roisman G.L. et al. Decreased expression of angiotensin)converting enzyme in the airway epithelium of asthmatic subjects is associated with eosinophil inflammation. J Allergy Clin Immunol
1999;104:402)10.
Sebastian J.L., McKinney W.P., Kaufman J., Young M.J. Angiotensin)converting enzyme inhibitors and cough: prevalence in an outpatient medical clinic population. Chest. 1991; 99: 36–39.
Israili Z.H., Hall W.D. Cough and angioneurotic edema associated with angiotensin)converting enzyme inhibitor therapy. Ann Intern Med. 1992; 117: 234–242.
Simon S.R., Black H.R., Moser M., Berland W.E. Cough and ACE inhibitors. Arch Intern Med. 1992; 152: 1698–1700.
Simonsson B.G., Skoogh B<E., Bergh N.P., Andersson R., Svedmyr N. In vivo and in vitro effect of bradykinin on bronchial motor tone in normal subjects and patients with airways obstruction.
Respiration 1973;30:378)88.
Malini P.L., Strocchi E., Zanardi M. et al. Thromboxane antagonism and cough induced by angiotensin)converting)enzyme inhibitor. Lancet 1997; 350:15.
Unemure K., Nakashima M., Saruta T. Thromboxane A2 synthetase inhibition suppresses cough induced by angiotensin converting enzyme inhibitors. Life Sci 1997; 60:1583–1588.
Fogari R., Zoppa A., Tettamanti F. et al. Effects of nifedipine and indomethacin on cough induced by angiotensin) converting enzyme inhibitors: a double)blind, randomized, cross)over study. J
Cardiovasc Pharmacol 1992; 19:670–673.
Gilchrist N.L., Richards A.M., March M. et al. Effects of sulindac on angiotensin converting enzyme inhibitor)induced cough: randomized placebo)controlled double)blind cross)over study. J
Human Hypertens 1989; 3:451–455.
Cascieri M.A., Bull H.G., Mumford R.A., Patchett A.A., Thornberry N.A., Liang T. Carboxyl)terminal tripeptidyl hydrolysis of substance P by purified rabbit lung angiotensin)converting enzyme
and the potentiation of substance P activity in vivo by captopril and MK)422. Mol Pharmacol. 1984; 25: 287–293.
Ray N.J., Jones A.J., Keen P. et al. GABA)B receptor modulation of the release of substance P from capsaicin)sensitive neurones in the rat trachea in vitro. Br J Pharmacol 1991; 102:801–804.
Dicpinigaitis P.V. Use of baclofen to suppress cough induced by angiotensin)converting enzyme inhibitors. Ann Pharmacother 1996; 30:1242–1245.
Linz W., Wohlfart P., Schoelkens B.A., Malinski T., Wiemer G. Interaction among ACE, kinins, and NO. Cardiovasc Res. 1999; 43: 549–561.
Silkoff P.E., Robbins R.A., Gaston B., Lundberg J.O., Townley R.G. Endogenous nitric oxide in allergic airway disease. J Allergy Clin Immunol. 2000; 105: 438–448.
Zee R.Y., Rao V.S., Paster R.Z. et al. Three candidate genes and angiotensin)converting enzyme inhibitor)related cough. A pharmacogenetic approach. Hypertension 1998; 31:925.
Woo K.S., Nicholls M.G. High prevalence of persistent cough with angiotensin converting enzyme inhibitors in Chinese. Br J Clin Pharmacol 1995; 40:141.
Yeo W.W., Chadwick I.G., Kraskiewicz M. et al. Resolution of ACE inhibitor cough: Changes in subjective cough and responses to inhaled capsaicin, intradermal bradykinin and substance)P.
Br J Clin Pharmacol 1995; 40:423.
Lunde H., Hedner T., Samuelsson O. et al. Dyspnoea, asthma, and bronchospasm in relation to treatment with angiotensin converting enzyme. Br Med J 1994; 308:18.
Mosby’s Drug Consult/www.mdconsult.com
Ravid D., Lishner M., Lang R. et al. Angiotensin)converting enzyme inhibitors and cough: a prospective evaluation in hypertension and congestive heart failure. J Clin Pharmacol 1994;
34:1116–1120.
Lee S.C., Park S.W., Kim D.K., Lee S.H., Hong K.P. Iron supplementation inhibits cough associated with ACE inhibitors. Hypertension. 2001; 38: 166–170.
Zhang Y., Crichton R.R., Boelaert J.R., Jorens P.G., Herman A.G., Ward R.J., Lallemand F., de Witte P. Decreased release of nitric oxide by alveolar macrophages after in vivo loading of rats
with either iron or ethanol. Biochem Pharmacol. 1998; 55: 21–25.
Popa V. Captopril)related (and induced?) asthma. Am Rev Respir Dis 1987; 136:999–1000.
Lindgren B.R., Rosenqvist U., Ekstrom T. et al. Increased bronchial reactivity and potentiated skin responses in hypertensive subjects suffering from coughs during ACE)inhibitor therapy. Chest,
1989; Vol 95: 1225)1230.
Sala H., Abad J., Juanmiquel L. et al. Captopril and bronchial reactivity. Postgrad Med J 1986; 62:76–77.
Riska H., Senius<Aarniala B., Sovijarvi A.R.A. Comparison of the effects of an angiotensin)converting enzyme inhibitor and a calcium channel blocker on blood pressure and respiratory func)
tion in patients with hypertension and asthma. J Cardiovasc Pharmacol 1987; 10(suppl 10):S79–S81.
Schalekamp M., Dietze G., Bertoli L. et al. Influence of ACE inhibition on pulmonary haemoydynamics and function in patients in whom в)blockers are contraindicated. Postgrad Med J 1986;
62:47–51.
Kaufman J., Schmitt S., Barnard J. et al. Angiotensin) converting enzyme inhibitors in patients with bronchial responsiveness and asthma. Chest 1992; 101:922–925.
Mue S., Tamura G., Yamauchi K. et al. Bronchial responses to enalapril in asthmatic, hypertensive patients. Clin Ther 1990; 12:335–343.
Wood R. Bronchospasm and cough as adverse reactions to ACE)inhibitors captopril, enalapril and lisinopril: a controlled retrospective cohort study. Br J Clin Pharmacol 1995; 39:265–270.
Dart R.A., Gollub S., Lazar J. et al. Treatment of Systemic Hypertension in Patients With Pulmonary Disease COPD and Asthma. Chest, 2003; Vol. 123, # 1 (January 2003)// www.mdcon)
sult.com
Lin M., Yang Y.F., Lee D. et al. Comparisons of long)term effects of lisinopril vs nifedipine vs conventional therapy in the treatment of mild)to)moderate hypertension in patients with chronic
obstructive pulmonary disease. Chinese Med J 1996; 57:392–400.
КАЧЕСТВЕННАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ПРАКТИКА
№2, 2003
107