СВЕРХМАЛЫЕ ДОЗЫ АНТИТЕЛ К МЕДИАТОРАМ ВОСПАЛЕНИЯ

61
ÑÂÅÐÕÌÀËÛÅ ÄÎÇÛ ÀÍÒÈÒÅË Ê ÌÅÄÈÀÒÎÐÀÌ ÂÎÑÏÀËÅÍÈß:
ÏÐÎÒÈÂÎÊÀØËÅÂÛÅ ÑÂÎÉÑÒÂÀ ÀÍÒÈÒÅË Ê ÁÐÀÄÈÊÈÍÈÍÓ,
ÃÈÑÒÀÌÈÍÓ È ÑÅÐÎÒÎÍÈÍÓ
Î.È.Ýïøòåéí*, Â.Ë.Êîâàëåâà, Ì.Ñ.Çàê*, Þ.Ë.Äóãèíà*
Âñåðîññèéñêèé íàó÷íûé öåíòð ïî áåçîïàñíîñòè áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ âåùåñòâ,
Ñòàðàÿ Êóïàâíà; *Íàó÷íî-ïðîèçâîäñòâåííàÿ ôèðìà “Ìàòåðèà Ìåäèêà Õîëäèíã”,
Ìîñêâà
Èññëåäîâàëè ïðîòèâîêàøëåâóþ àêòèâíîñòü ñâåðõìàëûõ äîç àíòèòåë ê ìåäèàòîðàì âîñïàëåíèÿ (áðàäèêèíèíó, ãèñòàìèíó è ñåðîòîíèíó) ó ìîðñêèõ ñâèíîê íà ìîäåëÿõ êàøëÿ, èíäóöèðîâàííîãî ëèìîííîé êèñëîòîé è êàïñàèöèíîì. Óñòàíîâëåíî, ÷òî âñå ïðåïàðàòû ïîäàâëÿëè êàøëåâóþ ðåàêöèþ íà ìîäåëè ëèìîííîé êèñëîòû. Òîðìîæåíèå êàøëÿ, âûçâàííîãî êàïñàèöèíîì, áûëî íàèáîëåå âûñîêèì (äî 85%) ïðè èñïîëüçîâàíèè
ñâåðõìàëûõ äîç àíòèòåë ê áðàäèêèíèíó, òîãäà êàê âëèÿíèå àíòèòåë ê ñåðîòîíèíó è,
îñîáåííî, àíòèòåë ê ãèñòàìèíó áûëî ìåíåå âûðàæåííûì. Âûÿâëåíà ïîëèìîäàëüíîñòü
ïîòåíöèðîâàííûõ ãèñòàìèíà è ñåðîòîíèíà.
Êëþ÷åâûå ñëîâà: ïðîòèâîêàøëåâàÿ àêòèâíîñòü, ìîäåëè êàøëÿ, ëèìîííàÿ êèñëîòà, êàïñàèöèí,
ñâåðõìàëûå äîçû, àíòèòåëà, áðàäèêèíèí, ãèñòàìèí, ñåðîòîíèí
Èññëåäîâàíèÿ ïîñëåäíèõ ëåò ïîêàçàëè, ÷òî íàðÿäó ñ äîñòàòî÷íî èçâåñòíûìè öåíòðàëüíûìè
ìåõàíèçìàìè êàøëÿ äåéñòâóþò è äðóãèå, ìåíåå
èçó÷åííûå ïàòîãåíåòè÷åñêèå ìåõàíèçìû ðåàëèçàöèè êàøëåâîãî ðåôëåêñà, âàæíåéøèìè èç êîòîðûõ ÿâëÿþòñÿ ïðîöåññû àêòèâàöèè ðåöåïòîðîâ
áðàäèêèíèíà, ñåðîòîíèíà, ãèñòàìèíà — ìåäèàòîðîâ ñàìûõ ðàçíîîáðàçíûõ ôèçèîëîãè÷åñêèõ
ôóíêöèé.
Íàèáîëåå çíà÷èòåëüíóþ ðîëü â èíäóêöèè
êàøëÿ èãðàþò ðåöåïòîðû ê áðàäèêèíèíó — íåéðîïåïòèäíîìó ìîäóëÿòîðó òîíóñà è ïðîíèöàåìîñòè ñîñóäîâ, áîëåâûõ îùóùåíèé è äð. Êðîìå
âàçîàêòèâíûõ ýôôåêòîâ áðàäèêèíèí âûçûâàåò
êàøåëü ïðè âîçäåéñòâèè íà ñëèçèñòóþ âåðõíèõ
è íèæíèõ äûõàòåëüíûõ ïóòåé [8]. Ìåõàíèçì áðàäèêèíèíîâîãî êàøëÿ, êîòîðûé âîçíèêàåò ó áîëüíûõ àðòåðèàëüíîé ãèïåðòåíçèåé, ïðèíèìàþùèõ
èíãèáèòîðû àíãèîòåíçèíïðåâðàùàþùåãî ôåðìåíòà (ýíàëàïðèë, êàïòîïðèë è äð.), äî êîíöà
íå ÿñåí. Íåêîòîðûå èññëåäîâàòåëè ïîëàãàþò, ÷òî
îí îïîñðåäîâàí ñòèìóëÿöèåé ìåòàáîëèçìà àðàõèäîíîâîé êèñëîòû â ðåçóëüòàòå óâåëè÷åíèÿ êîíöåíòðàöèè áðàäèêèíèíà â êðîâè ïîä âîçäåéñòâèåì èíãèáèòîðîâ [7], è ïðîèñõîäèò èçìåíåíèå
ñîîòíîøåíèÿ êîíöåíòðàöèé â êðîâè ïðîñòàãëàí-
äèíîâ — òðîìáîêñèíà B2 è ïðîñòàãëàíäèíà F1.
Ýòîò äèñáàëàíñ ìîæåò áûòü îòâåòñòâåííûì çà
ðàçäðàæåíèå ñîîòâåòñòâóþùèõ èððèòàíòíûõ ðåöåïòîðîâ ñëèçèñòîé è ïîÿâëåíèå êàøëÿ, òðåáóþùåãî ñïåöèàëüíîãî òåðàïåâòè÷åñêîãî âîçäåéñòâèÿ, ò.ê. êàøåëü òàêîãî ðîäà ïëîõî ïîääàåòñÿ
êîððåêöèè ñ ïîìîùüþ òðàäèöèîííûõ ïðîòèâîêàøëåâûõ ïðåïàðàòîâ. Íàðÿäó ñ ýòèì, ïîëó÷åíû êëèíè÷åñêèå äîêàçàòåëüñòâà, ÷òî íåïîñðåäñòâåííîå âîçäåéñòâèå áðàäèêèíèíà íà íèæíèå äûõàòåëüíûå ïóòè âûçûâàåò ó áîëüíûõ áðîíõèàëüíîé àñòìîé áðîíõîêîíñòðèêöèþ è êàøåëü [8].
 ýêñïåðèìåíòàõ in vitro íà ìîðñêèõ ñâèíêàõ äîêàçàíî, ÷òî èììóíîðåàêòèâíûé àíàëîã áðàäèêèíèíà, îáëàäàþùèé ñâîéñòâàìè àíòàãîíèñòà áðàäèêèíèíîâûõ ðåöåïòîðîâ, î÷åíü áûñòðî ñâÿçûâàåòñÿ ñ B2-ðåöåïòîðàìè ýïèòåëèàëüíûõ êëåòîê
ñëèçèñòîé òðàõåè [9].
 ìåõàíèçìå êàøëÿ ìîãóò ó÷àñòâîâàòü ñåðîòîíèíðåàêòèâíûå ñòðóêòóðû êàðîòèäíî-àîðòàëüíîé çîíû è ñëèçèñòîé äûõàòåëüíûõ ïóòåé [4].
Èññëåäîâàíèå ðîëè ðåöåïòîðîâ 5-ãèäðîêñèòðèïòàìèíà (ñåðîòîíèíà) â ðåàëèçàöèè êàøëåâîãî
ðåôëåêñà ñ ïîìîùüþ ñåëåêòèâíûõ àãîíèñòîâ è
àíòàãîíèñòîâ, ïðîâåäåííîå íà ìîðñêèõ ñâèíêàõ,
ïîêàçàëî, ÷òî â ïàòîãåíåçå êàøëÿ êðîìå ðåöåïòî-
62
Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2003, приложение № 1
ðîâ 5-HT1 è 5-HT2, âàæíóþ ðîëü èãðàþò ðåöåïòîðû 5-HT1A, ëîêàëèçîâàííûå â ÖÍÑ, è ÷òî èíäóêöèÿ èëè èíãèáèðîâàíèå ðåôëåêòîðíîãî êàøëåâîãî îòâåòà, ñâÿçàííàÿ ñ âîçáóæäåíèåì óêàçàííûõ ðåöåïòîðîâ, çàâèñèò îò äîçû àãîíèñòà [10].
Ìåíåå èçó÷åíî ó÷àñòèå ðåöåïòîðîâ ãèñòàìèíà â êàøëåâîì ðåôëåêñå [5]. Îäíàêî íà îñíîâàíèè ýêñïåðèìåíòàëüíûõ äàííûõ ìîæíî ïðåäïîëîæèòü, ÷òî òàêîå âëèÿíèå ãèñòàìèí îêàçûâàåò
îïîñðåäîâàííî — ÷åðåç ñòèìóëèðóþùåå äåéñòâèå
íà êàñêàä àðàõèäîíîâîé êèñëîòû, àêòèâíîñòü
êîòîðîãî ñóùåñòâåííî âîçðàñòàåò ïðè âîñïàëèòåëüíûõ ïðîöåññàõ â äûõàòåëüíûõ ïóòÿõ [1].
Öåëüþ äàííîé ðàáîòû ÿâèëîñü èññëåäîâàíèå
âëèÿíèÿ íà ýêñïåðèìåíòàëüíûé êàøåëü àíòèòåë
ê áðàäèêèíèíó (ÏÀÒ-Á), ãèñòàìèíó (ÏÀÒ-Ã) è
ñåðîòîíèíó (ÏÀÒ-Ñ) â ñâåðõìàëûõ êîíöåíòðàöèÿõ, ïðèãîòîâëåííûõ ïî òåõíîëîãèè ïîòåíöèðîâàíèÿ (âñå ïðåïàðàòû — ÍÏÔ “Ìàòåðèà Ìåäèêà Õîëäèíã”).
ÌÅÒÎÄÈÊÀ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
 ýêñïåðèìåíòàõ èñïîëüçîâàëè 97 ìîðñêèõ ñâèíîê îáîåãî ïîëà ìàññîé 500-700 ã. Æèâîòíûõ
ñîäåðæàëè â ñòàíäàðòíûõ óñëîâèÿõ âèâàðèÿ ÂÍÖ
ÁÀÂ. Ïîñëåäíèé ïðèåì ïèùè îñóùåñòâëÿëñÿ çà
24 ÷ äî íà÷àëà ýêñïåðèìåíòà.
Èñïîëüçîâàëè ñâåðõìàëûå äîçû àíòèòåë ê
áðàäèêèíèíó, ãèñòàìèíó è ñåðîòîíèíó â ýêâèâàëåíòíûõ êîíöåíòðàöèÿõ ïîðÿäêà 10—24 ìàññîâûõ
äîëåé. Ïðîòèâîêàøëåâîå äåéñòâèå àíòèòåë èçó÷àëè íà êëàññè÷åñêèõ ìîäåëÿõ êàøëÿ â ñîîòâåòñòâèè ñ ìåòîäè÷åñêèìè ðåêîìåíäàöèÿìè ÌÇ ÐÔ [2].
Äåéñòâèå ïðåïàðàòîâ èçó÷àëè íà äâóõ ìîäåëÿõ êàøëÿ: âîñïðîèçâåäåííîãî ñ ïîìîùüþ ëèìîííîé êèñëîòû è ñ ïîìîùüþ êàïñàèöèíà. Æèâîòíûå áûëè ðàçäåëåíû íà 11 ýêñïåðèìåíòàëüíûõ
ãðóïï (ïî 5-12 â êàæäîé): ïîëó÷àâøèõ ÏÀÒ-Á
(40 èëè 80 ìêë — ãðóïïû ëèìîííîé êèñëîòû è
êàïñàèöèíà), ÏÀÒ-Ã (40 èëè 80 ìêë — ãðóïïû
ëèìîííîé êèñëîòû è êàïñàèöèíà), ÏÀÒ-Ñ (40 èëè
80 ìêë — ãðóïïû ëèìîííîé êèñëîòû, 80 ìêë —
ãðóïïà êàïñàèöèíà). Ïðè òåñòèðîâàíèè êàæäóþ
ìîðñêóþ ñâèíêó ðàçìåùàëè â îòäåëüíîé êàìåðå.
Ïåðâóþ ìîäåëü êàøëÿ [11] ó æèâîòíûõ âûçûâàëè 5-ìèíóòíîé èíãàëÿöèåé 2 ìë 17% ëèìîííîé êèñëîòû (ñóáñòàíöèÿ, õ.÷., “Sigma”) ÷åðåç
íåáóëÿéçåð (“Pari”). Êàæäîå æèâîòíîå òåñòèðîâàëè ïî ðåàêöèè íà ëèìîííóþ êèñëîòó çà äåíü äî
îïûòà.  èññëåäîâàíèÿ âêëþ÷àëè òîëüêî âûñîêî÷óâñòâèòåëüíûõ ê äåéñòâèþ ëèìîííîé êèñëîòû
(“õîðîøî êàøëÿþùèõ”) ñâèíîê. Íà ñëåäóþùèé
äåíü æèâîòíûì ìèêðîïèïåòêîé ââîäèëè íåïîñðåäñòâåííî íà ñëèçèñòóþ îáîëî÷êó ðîòîâîé ïî-
ëîñòè èñïûòûâàåìîå âåùåñòâî â ðàçíûõ äîçàõ (1
êàïëÿ=20 ìêë, 2 êàïëè=40 ìêë, 4 êàïëè=80 ìêë).
×åðåç 30 ìèí ìîðñêóþ ñâèíêó ñíîâà ïîäâåðãàëè àýðîçîëüíîìó âîçäåéñòâèþ ëèìîííîé êèñëîòû. Ïîäñ÷èòûâàëè êîëè÷åñòâî êàøëåâûõ òîë÷êîâ â òå÷åíèå 30 ìèí è âûðàæàëè ïîëó÷åííûå
ðåçóëüòàòû â ïðîöåíòàõ îò íåëå÷åíîãî êîíòðîëÿ, êîòîðûé ïðèíèìàëè çà 100%.
Ïðîòèâîêàøëåâûå ñâîéñòâà ÏÀÒ-Ñ ïðè êàøëå, èíäóöèðóåìîì ëèìîííîé êèñëîòîé, èçó÷àëè
íà 2 ïîäãðóïïàõ æèâîòíûõ: âûñîêî÷óâñòâèòåëüíûõ è ìåíåå ÷óâñòâèòåëüíûõ ê äàííîìó èððèòàíòó.
Âòîðóþ ìîäåëü êàøëÿ ó ìîðñêèõ ñâèíîê âîñïðîèçâîäèëè ñ ïîìîùüþ êàïñàèöèíà — ñåëåêòèâíîãî êàøåëüèíäóöèðóþùåãî àãåíòà.
Ìîðñêèõ ñâèíîê ïîäãîòàâëèâàëè è òåñòèðîâàëè òàê æå, êàê è â ïåðâîì ñëó÷àå. Äëÿ èíäóêöèè êàøëÿ æèâîòíûì èíãàëèðîâàëè ñ ïîìîùüþ
íåáóëÿéçåðà êàïñàèöèí (“Sigma”) â êîíöåíòðàöèè 60 ìêã/ìë (15 ìêÌ) â òå÷åíèå 5 ìèí. Ãîòîâèëè ìàòî÷íûé ðàñòâîð êàïñàèöèíà. Äëÿ ýòîãî
1.2 ìã êàïñàèöèíà ðàçâîäèëè â 20 ìë ñìåñè 10%
ýòàíîëà è 10% òâèíà-80.
Ñïîñîáû ââåäåíèÿ òåñòèðóåìûõ âåùåñòâ è
îöåíêà ïðîòèâîêàøëåâîãî ýôôåêòà áûëè òå æå,
÷òî è äëÿ ïðåäûäóùåé ìîäåëè.
Äîñòîâåðíîñòü âëèÿíèÿ èññëåäóåìûõ âåùåñòâ
íà êàøëåâóþ ðåàêöèþ (êîëè÷åñòâî êàøëåâûõ
òîë÷êîâ) îöåíèâàëè ñ ïîìîùüþ t êðèòåðèÿ Ñòüþäåíòà äëÿ çàâèñèìûõ ïåðåìåííûõ.
ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ÈÑÑËÅÄÎÂÀÍÈß
ÏÀÒ-Á îêàçûâàëè âûðàæåííîå òîðìîçÿùåå äåéñòâèå, ñóùåñòâåííî ñíèæàëè êîëè÷åñòâî êàøëåâûõ
òîë÷êîâ ó ìîðñêèõ ñâèíîê íà ðàçëè÷íûõ ìîäåëÿõ
êàøëÿ (òàáë. 1) Òîðìîæåíèå êàøëÿ, èíäóöèðîâàííîãî ëèìîííîé êèñëîòîé, ñîñòàâèëî 30% ïðè
ïðèìåíåíèè ÏÀÒ-Á â äîçàõ 40 ìêë è 55% — â
äîçå 80 ìêë. Íà ìîäåëè êàøëÿ, âûçâàííîãî êàïñàèöèíîì, òîðìîæåíèå áûëî åùå áîëåå âûðàæåííûì, äîñòèãàÿ áîëåå 80%, ïðè÷åì â ýòîì ñëó÷àå íå îòìå÷åíî çàâèñèìîñòè ïðîòèâîêàøëåâîé
àêòèâíîñòè ÏÀÒ-Á îò èõ äîçû (òàáë. 2). ÏÀÒ-Ã
â äîçå 40 ìêë ñòàòèñòè÷åñêè äîñòîâåðíî ïîäàâëÿëè êàøåëü, èíäóöèðîâàííûé ëèìîííîé êèñëîòîé, ñíèæàëè êîëè÷åñòâî êàøëåâûõ òîë÷êîâ.
Ïðè èñïîëüçîâàíèè 80 ìêë ÏÀÒ-Ã âûðàæåííîñòü
êàøëÿ òàêæå óìåíüøàëàñü (òàáë. 1), îäíàêî ïîëó÷åííûå ðàçëè÷èÿ áûëè ñòàòèñòè÷åñêè íåäîñòîâåðíû. Òîðìîæåíèå êàøëåâîé ðåàêöèè, ïîëó÷åííîå íà ìîäåëè ñ ëèìîííîé êèñëîòîé, ñîñòàâèëî
31.7 è 14.5% äëÿ ìåíüøåé è áîëüøåé äîç ÏÀÒ-Ã
ñîîòâåòñòâåííî (òàáë. 1). Ìîäåëü êàøëÿ, âûçâàí-
63
Òàáëèöà 1. Ïðîòèâîêàøëåâàÿ àêòèâíîñòü ÏÀÒ-Á, ÏÀÒ-Ã è ÏÀÒ-Ñ è òîðìîæåíèå êàøëåâîé ðåàêöèè (%)
ïîä âîçäåéñòâèåì ÏÀÒ-Á è ÏÀÒ-Ã ó ìîðñêèõ ñâèíîê íà ìîäåëÿõ êàøëÿ, èíäóöèðîâàííîãî ëèìîííîé
êèñëîòîé è êàïñàèöèíîì (êîëè÷åñòâî êàøëåâûõ òîë÷êîâ, M±m)
Âîçáóäèòåëü êàøëÿ
Ñåðèÿ îïûòîâ
ëèìîííàÿ êèñëîòà
Контроль
ПАТ-Б (n=28), мкл
êàïñàèöèí
20.86±2.69
8.28±0.54
40
14.40±1.07* (30.96)
1.14±0.26* (31.7)
80
8.86±1.47* (55.38)
1.33±0.20* (14.5)
16.25±0.94
9.40±0.56
40
11.1±1.6** (86.23)
7.10±1.14 (24.5)
80
13.9±1.3 (83.94)
8.3±0.4 (11.7)
Контроль
—
12.60±1.89
ПАТ-С (n=5), 80 мкл
—
11.2±1.98
Контроль
ПАТ-Г (n=40), мкл
Примечание. *p<0.01, **p<0.05 по сравнению с контролем (до введения ПАТ). В скобках — торможение кашлевой реакции;
n — количество животных.
íîãî êàïñàèöèíîì, îêàçàëàñü ìåíåå ïîêàçàòåëüíîé: èìåëàñü ëèøü òåíäåíöèÿ ê ñíèæåíèþ âûðàæåííîñòè êàøëÿ ïîä âëèÿíèåì ÏÀÒ-Ã. Òàê, ïîñëå
Âëèÿíèå ÏÀÒ-Ñ (80 ìêë) íà ÷àñòîòó êàøëÿ, èíäóöèðîâàííîãî êàïñàèöèíîì, ó ìîðñêèõ ñâèíîê.
Ñâåòëûå ñòîëáèêè — êîëè÷åñòâî êàøëåâûõ òîë÷êîâ äî
ââåäåíèÿ ÏÀÒ-Ñ, òåìíûå — ïîñëå ââåäåíèÿ ÏÀÒ-Ñ.
Âðåìÿ ðåãèñòðàöèè: ïåðâûå (1 ) è ïîñëåäóþùèå (2 )
10 ìèí ïîñëå èíãàëÿöèè êàïñàèöèíà.
*p<0.05 ïî ñðàâíåíèþ ñ óðîâíåì äî ââåäåíèÿ ÏÀÒ.
ââåäåíèÿ ÏÀÒ-à â äîçå 40 è 80 ìêë êîëè÷åñòâî
êàøëåâûõ òîë÷êîâ óìåíüøèëîñü (òàáë. 1).
Âëèÿíèå ÏÀÒ-Ñ íà êàøåëü èçó÷àëè òàêæå
íà äâóõ ìîäåëÿõ. Ïðè êàøëå èíäóöèðîâàííîì
ëèìîííîé êèñëîòîé, ÏÀÒ-Ñ â äîçå 40 ìêë ó ÷àñòè æèâîòíûõ äîñòîâåðíî óìåíüøàëè ÷èñëî êàøëåâûõ òîë÷êîâ ïî ñðàâíåíèþ ñ èñõîäíûì óðîâíåì (òàáë. 2). Ó îñòàëüíûõ æèâîòíûõ êàøëåâàÿ
ðåàêöèÿ íà ëèìîííóþ êèñëîòó íå èçìåíÿëàñü,
ïðè÷åì ó òðåõ ñâèíîê âûÿâèëè íåêîòîðîå óñèëåíèå êàøëÿ. Òó æå çàêîíîìåðíîñòü îòìå÷àëè ïðè
èñïîëüçîâàíèè ÏÀÒ-Ñ â äîçå 80 ìêë: ó ÷àñòè
æèâîòíûõ ïðîòèâîêàøëåâûé ýôôåêò íå áûë âûÿâëåí (òàáë. 2), ó äðóãèõ — òîðìîæåíèå êàøëÿ
áûëî ñòàòèñòè÷åñêè çíà÷èìûì è ñîñòàâèëî 42%.
Ó âûñîêî÷óâñòâèòåëüíûõ æèâîòíûõ (1-ÿ ãðóïïà) ñðåäíåå êàøëåâûõ òîë÷êîâ ïîñëå èíãàëÿöèè
ëèìîííîé êèñëîòû áûëî áîëüøå, ÷åì âî 2-é
ãðóïïå (òàáë. 2). Â ãðóïïå æèâîòíûõ ñ âûñîêîé
÷óâñòâèòåëüíîñòüþ ê âîçäåéñòâèþ ëèìîííîé êèñëîòû ðåàêöèÿ íà ââåäåíèå ÏÀÒ-Ñ ïðîÿâèëàñü
çíà÷èòåëüíûì óìåíüøåíèåì êàøëåâûõ òîë÷êîâ
(òàáë. 2).  ãðóïïå æèâîòíûõ ñ ìåíüøåé ðåàêòèâíîñòüþ êîëè÷åñòâî êàøëåâûõ òîë÷êîâ ïîä
âëèÿíèåì ÏÀÒ-Ñ íå ñíèæàëîñü.
Ïðè ïðèìåíåíèè ÏÀÒ-Ñ â äîçå 80 ìêë ïðè
êàøëå, âûçâàííîì êàïñàèöèíîì, ïðîòèâîêàøëå-
Òàáëèöà 2. Ïðîòèâîêàøëåâàÿ àêòèâíîñòü ÏÀÒ-Ñ ó ìîðñêèõ ñâèíîê íà ìîäåëè êàøëÿ, èíäóöèðîâàííîãî
ëèìîííîé êèñëîòîé (M±m, êîëè÷åñòâî êàøëåâûõ òîë÷êîâ; n=12)
1-ÿ ïîäãðóïïà
Äîçà, ìêë
êîíòðîëü
2-ÿ ïîäãðóïïà
ÏÀÒ-Ñ
êîíòðîëü
ÏÀÒ-Ñ
40
17.14±0.83
20.00±2.35
19.40±1.57*
8.80±2.73
80
32.75±5.00
19.0±2.1**
18.6±3.2
22.00±2.95
Примечание. *p<0.01, **p<0.05 по сравнению с исходным уровнем (до введения ПАТ-С). n — количество животных.
64
Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2003, приложение № 1
âîãî ýôôåêòà íå âûÿâëåíî. Ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû ïðîàíàëèçèðîâàëè äîïîëíèòåëüíî: áîëåå
ïîäðîáíî ðàññìîòðåëè äàííûå ïåðâûõ 10 ìèí
íàáëþäåíèÿ. Âûÿâëåíû ÷åòêèå ðàçëè÷èÿ â êîëè÷åñòâå êàøëåâûõ òîë÷êîâ ïîñëå ââåäåíèÿ ÏÀÒ-Ñ
ïî ñðàâíåíèþ ñ èñõîäíûì óðîâíåì: ñðåäíåå ÷èñëî êàøëåâûõ òîë÷êîâ, ïîäñ÷èòàííîå çà ïåðâûå
10 ìèí íàáëþäåíèÿ, áûëî çíà÷èòåëüíî ìåíüøå
èñõîäíîãî óðîâíÿ (ðàçëè÷èå äîñòîâåðíî), â ïîñëåäóþùèå 10 ìèí âûðàæåííîñòü êàøëåâîé ðåàêöèè â îïûòå è â êîíòðîëå ñòàòèñòè÷åñêè íå
ðàçëè÷àëàñü (ðèñóíîê).
Íåîäèíàêîâàÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü ìîðñêèõ ñâèíîê ê ÏÀÒ-Ñ, ïî-âèäèìîìó, îáóñëîâëåíà ðàçëè÷èåì â ñòåïåíè ïëîòíîñòè è ãåòåðîãåííîñòè
ñåðîòîíèíîâûõ ðåöåïòîðîâ (5HT1 è 5HT2) ó ðàçíûõ îñîáåé.
Òàêèì îáðàçîì, íàìè óñòàíîâëåíî, ÷òî ÏÀÒÁ çíà÷èòåëüíî ïîäàâëÿåò êàøåëü, îñîáåííî, èíäóöèðîâàííûé êàïñàèöèíîì. Ýòîò ýôôåêò íå çàâèñèò îò äîçû. Âìåñòå ñ òåì, îòñóòñòâèå äîçîçàâèñèìûõ ýôôåêòîâ áûëî õàðàêòåðíî è äëÿ äåéñòâèÿ àíòèòåë ê äðóãèì ìåäèàòîðàì.
Âëèÿíèå ÏÀÒ-Ñ íà êàøëåâóþ ðåàêöèþ ó
ìîðñêèõ ñâèíîê íàèáîëåå ÿðêî äåìîíñòðèðóåò
òåíäåíöèþ ê ïîëèìîäàëüíîñòè. Òàê, â ýêñïåðèìåíòàõ íà ìîäåëè êàøëÿ, âûçûâàåìîãî ëèìîííîé êèñëîòîé, äîçû â 40 è 80 ìêë îáëàäàëè ðàçíîíàïðàâëåííûìè ýôôåêòàìè. Â ãðóïïå æèâîòíûõ, êîòîðûì êàøåëü èíäóöèðîâàëè êàïñàèöèíîì, òàêæå ÿðêî íàáëþäàëàñü ðàçíîíàïðàâëåííîñòü âëèÿíèÿ ÏÀÒ-Ñ.
Î÷åâèäíî, ÷òî ïðèñóùàÿ äåéñòâèþ ñâåðõìàëûõ êîíöåíòðàöèé àíòèòåë ê ìåäèàòîðàì âîñïàëåíèÿ ïîëèìîäàëüíîñòü, ñ îäíîé ñòîðîíû, ìîæåò
îòðàæàòü ìîäóëèðóþùèé õàðàêòåð èõ âëèÿíèÿ íà
ñóáñòðàò.  ýòîì ñëó÷àå íàïðàâëåííîñòü èõ âëèÿíèÿ áóäåò çàâèñåòü îò èñõîäíîãî ñîñòîÿíèÿ ñèñòåìû ñàìîãî ìåäèàòîðà â îðãàíèçìå. Ñ äðóãîé ñòî-
ðîíû, âîçìîæíî, ÷òî êîëåáàòåëüíûé õàðàêòåð
âëèÿíèÿ ñâåðõìàëûõ êîíöåíòðàöèé àíòèòåë ÿâëÿåòñÿ îòðàæåíèåì èçâåñòíîãî çàêîíà Àðíäòà—
Øóëüöà, îïèñûâàþùåãî ðàçëè÷èÿ â äåéñòâèè
îäíîãî è òîãî æå âåùåñòâà â ðàçíûõ äîçàõ.
Èòàê, âñå òðè èññëåäîâàííûõ ïðåïàðàòà — àôôèííî î÷èùåííûå ÏÀÒ-Á, ÏÀÒ-à è ÏÀÒ-Ñ —
îáëàäàëè ïðîòèâîêàøëåâîé àêòèâíîñòüþ, âûðàæåííîé â çàâèñèìîñòè îò èñïîëüçîâàííîé ìîäåëè è äîçû. Íàèáîëåå çíà÷èòåëüíî ïîäàâëÿëè êàøåëü ÏÀÒ-Á, ÷òî ïîçâîëÿåò ïðîãíîçèðîâàòü èõ
âûñîêóþ òåðàïåâòè÷åñêóþ ýôôåêòèâíîñòü.
ËÈÒÅÐÀÒÓÐÀ
1. Ãóùèí È.Ñ. Àëëåðãè÷åñêîå âîñïàëåíèå è åãî ôàðìàêîëîãè÷åñêèé êîíòðîëü. Ì., 1998.
2. Êîâàëåâà Â.Ë., Áóëàåâ Â.Ì. Ìåòîäè÷åñêèå ðåêîìåíäàöèè ïî ýêñïåðèìåíòàëüíîìó èçó÷åíèþ ïðîòèâîêàøëåâûõ ñðåäñòâ. Ì., 2001.
3. Êîâàëåâà Â.Ë., Ýïøòåéí Î.È., Çàê Ì.Ñ. è äð. //
Òåçèñû íàó÷íûõ ðàáîò I Ìåæäóíàðîäíîé êîíôåðåíöèè “Êëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ ëåêàðñòâåííûõ ñðåäñòâ”. Ì., 2001. Ñ. 130.
4. Ïèäåâè÷ È.Í. Ôàðìàêîëîãèÿ ñåðîòîíèíîðåàêòèâíûõ ñòðóêòóð. Ì., 1997.
5. Óýñò Äæ. Ôèçèîëîãèÿ äûõàíèÿ: Ïåð. ñ àíãë. Ì., 1988.
6. Kudlacz E.M., Knippenberg R.W., Logan D.E., Burkholder T.P. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996. Vol. 279.
N 2. P. 732-739.
7. Malini P.L., Strocchi E., Zanardi M. et al. // Lancet.
1997. Vol. 350, N 9070. P. 15-18.
8. Polosa R., Holgate S.T. // Am. Rev. Respir. Dis. 1990.
Vol. 142. P. 1367-1371.
9. Proud D., Reynolds C.J., Broomfield J. et al. // J.
Pharmacol. Exper. Ther. 1990. Vol. 264. P. 1124-1131.
10. Stone R.A., Barnes P.J., Chung K.F. // Eur. J. Pharmacol.
1997. Vol. 332. P. 201-207.
11. Ucelay M., Labeaga L., Orjales A. et al. //
Arzneimittelforschung. 1991. Vol. 41, N 5. P. 528-532.
12. Xiang A., Uchida Y., Iijima H. et al. // J. Appl. Physiol.
1998. Vol. 85, N 5. P.1847-1854.