неалкогольная жировая болезнь печени и сердечно - ВІТ-А-ПОЛ

№ 4, 2010
ОГЛЯДИ
УДК 616.36#004.2+611.1
ISSN 1605#7295
Е.О. Крахмалова, А.П. Козлов
ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой АМН Украины», Харьков
Харьковский национальный университет имени В.Н. Каразина
НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ
И СЕРДЕЧНОСОСУДИСТАЯ ПАТОЛОГИЯ.
СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, стеатогепатит, метаболический
синдром, портальный кровоток, кардиогемодинамика, ремоделирование миокарда.
В последние десятилетия повысился интерес к
проблеме неалкогольной жировой болезни печени
(НАЖБП), что позволило выделить ее в качестве
самостоятельной нозологической единицы [9]. По
имеющимся данным, развитие первичной НАЖБП
четко ассоциировано с метаболическими фактора#
ми риска — инсулинорезистентностью (ИР), дис#
липидемией, ожирением, гипергликемией, артери#
альной гипертезией (АГ) и другими факторами.
В конце XX века разработанная G.M. Raeven тео#
рия метаболического синдрома (МС) стала обще#
признанной, что позволило уточнить и объединить
абдоминальное ожирение, АГ, дислипидемию, ги#
пергликемию, индуцирующие, вторичные наруше#
ния системы гемостаза, которые приводят к ран#
ней смерти от сердечно#сосудистых заболеваний
(ССЗ) [19].
С другой стороны, наряду с указанными патоло#
гическими состояниями у больных с МС чаще,
чем у лиц без его проявлений, обнаруживаются
изменения со стороны органов пищеварения, в
частности печени. Однако связи МС и патологии
печени посвящены единичные исследования, а
большинство работ отражает взаимоотношения
отдельных компонентов МС и некоторых гастро#
энтерологических нозологий. Результаты послед#
них исследований свидетельствуют о том, что
каждый компонент МС в отдельности и их класте#
ры сопровождаются вторичным метаболическим
поражением печени, главным образом по типу
НАЖБП [3], когда более 5 % массы органа состав#
ляет жир, накапливающийся в гепатоцитах в виде
триглицеридов.
Распространенность НАЖБП в популяции в
среднем составляет 23 % и колеблется от 3 до 58 %.
В то же время среди тучных людей этот показа#
тель достигает 74—90—100 %, преимущественно
за счет стеатоза печени, а у 20—47 % диагностиру#
Стаття надійшла до редакції 26 жовтня 2010 р.
82
ется стеатогепатит (СГ) [4]. Эти данные являются
прямым доказательством влияния ожирения на
формирование НАЖБП.
С повышением степени ожирения и тяжести ИР
возрастает риск развития НАЖБП. Ее распрост#
раненность параллельно «эпидемии» ожирения
позволила для подтверждения жировой болезни
печени использовать индекс массы тела (ИМТ)
[10]. В то же время до 25 % больных с НАЖБП мо#
гут не страдать ожирением, но иметь четкие лабо#
раторные доказательства ИР. Предикторами тя#
желого течения заболевания считают возраст
старше 45 лет, патологическое ожирение, сахар#
ный диабет (СД) 2 типа, женский пол, генетичес#
кие факторы [12].
Длительное время считалось, что НАЖБП про#
текает доброкачественно, однако в последние го#
ды доказано, что у четверти (27 %) пациентов в те#
чение 9 лет развивается фиброз, а у каждого пято#
го (19 %) — цирроз различной степени выражен#
ности. При более длительном наблюдении прог#
рессирование фиброза выявляется у 50 % больных
НАЖБП, причем часто этот процесс протекает
без клинической манифестации. Популяционные
исследования свидетельствуют о том, что около
80 % криптогенных циррозов печени (ЦП) являют#
ся исходом НАЖБП [7].
Морфоклинические характеристики печени
при ожирении подразделяют на известные после#
довательные этапы [2]: стеатоз — преобладание
жировой дистрофии гепатоцитов над всеми дру#
гими морфологическими изменениями; СГ — вы#
раженные воспалительные инфильтраты как в
строме, так и в паренхиме с очаговыми некроза#
ми; стеатофиброз — преобладание фиброза пор#
тальной стромы, но без нарушения дольковой
структуры; стеатоцирроз — нарушение дольковой
структуры печени.
Учитывая тот факт, что НАЖБП рассматривают
в рамках континуума МС, представляет интерес
УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ
№ 4, 2010
изучение характера изменений со стороны сер#
дечно#сосудистой системы (ССС) у этой катего#
рии пациентов. В ряде работ показано, что
НАЖБП повышает риск возникновения ССЗ не#
зависимо от других предикторов и проявлений
МС [5]. Это подтверждается несколькими факта#
ми, в том числе связью НАЖБП с концентрацией
адипонектина в плазме. Известно, что адипонек#
тин обладает антиатерогенным действием и по
данным многих проспективных исследований сни#
жение его уровня является ранним предиктором
ССЗ и МС. У пациентов с НАЖБП отмечена более
низкая концентрация адипонектина в плазме, чем
у здоровых лиц [11].
Неоднократно было показано, что утолщение
комплекса интима—медиа и обнаружение атероск#
леротических бляшек при ультразвуковом исследо#
вании сонных артерий могут быть предикторами
как инфаркта миокарда (ИМ), так и мозгового ин#
сульта (МИ). Соотношение толщины комплекса ин#
тима—медиа и уровня сердечно#сосудистого риска
имеет континуальный характер, однако критерием
существенного повышения риска может служить
пороговое значение толщины комплекса 0,9 мм и
более [8]. Последние годы предпринимаются по#
пытки изучения взаимосвязи между толщиной
комплекса интима—медиа и ранними проявления#
ми атеросклероза у пациентов НАЖБП.
Большую опасность в плане развития ССЗ предс#
тавляет центральный тип ожирения с перераспре#
делением жира в абдоминальной области по срав#
нению с нижним (бедренно#ягодичным) типом. Яв#
ляясь одним из главных модифицируемых факто#
ров риска развития патологии ССС, ожирение
обусловливает ее быстрое прогрессирование, более
тяжелое течение и высокую частоту осложнений.
Очевидно, что ожирение приводит к снижению
экскурсии грудной клетки и, как следствие, к раз#
витию гиповентиляции легких, что вызывает реф#
лекторное повышение давления в малом круге кро#
вообращения и изменения в правых отделах серд#
ца. Показано, что у лиц с ожирением чаще развива#
ется гипертрофия правого желудочка (ПЖ), затем
его дилатация, а также повышение нагрузки на
правое предсердие (ПП), объемная диастолическая
перегрузка левого предсердия (ЛП) [24].
Таким образом, совокупность факторов риска в
виде гипергликемии, дислипидемии, АГ, абдоми#
нального ожирения, нарушения системы гемоста#
за в условиях ИР создают патогенетические пред#
посылки для нарушения нормального функциони#
рования ССС у пациентов с НАЖБП.
В этом аспекте особый интерес представляют
кардиогемодинамические изменения при НАЖБП,
время их возникновения, характер течения и вза#
имосвязь с состоянием портального кровотока.
К сожалению, этим вопросам в доступной литера#
туре не уделено должное внимание [22].
В последние годы активно изучают кардиоваску#
лярные осложнения, которые чаще могут отме#
чаться у пациентов с ЦП. Изучение этого вопроса
позволило выделить в самостоятельную нозологи#
УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ
ОГЛЯДИ
ческую единицу цирротическую кардиомиопатию
(ЦКМ), которая представляет собой тип сердечной
дисфункции, характеризующийся угнетением
контрактильной реактивности на стресс и/или из#
менениями диастолической релаксации c типич#
ными электрофизиологическими проявлениями
без какой#либо другой кардиальной патологии
(Монреаль, 2005) [1].
Пока неизученной остается распространенность
ЦКМ. Тем не менее характерные изменения со
стороны ССС у пациента с ЦП позволяют предпо#
ложить это осложнение. Так, удлинение интервала
Q—Т, появление симптомов сердечной недоста#
точности (СН), изменения показателей трансмит#
рального кровотока (пик А, пик Е, соотношения
Е/А), которые фиксируют у подавляющего боль#
шинства больных ЦП, свидетельствуют о диасто#
лической дисфункции миокарда, которая зависит
от степени тяжести ЦП [25].
Основным патогенетическим механизмом гемо#
динамических изменений при ЦП является спланх#
ническая и периферическая артериальная вазоди#
латация, в основе которой лежит синдром гипер#
динамической циркуляции. Составляющие его
структуру повышенный сердечный выброс, часто#
та сердечных сокращений (ЧСС) и объем цирку#
лирующей крови (ОЦК) наряду со сниженным об#
щим периферическим сосудистым сопротивлени#
ем, податливостью артериальной стенки и повы#
шенным АД вызывают перераспределение крови
в сосудистом русле, составляя патогенетические
предпосылки формирования ЦКМ [26].
Согласно литературным данным, формирование
гипокинетического типа центральной гемодинами#
ки при ЦП является прогностически неблагопри#
ятным, особенно у лиц старше 40 лет, ввиду фор#
мирующихся портокавальных шунтов. Именно
при этом типе центральной гемодинамики сниже#
ние насосной функции ЛЖ сочетается со сниже#
нием объемной нагрузки на ЛП за счет возврата
крови через периферию и шунтирование через
печень [14]. Сонографическое исследование пока#
зывает, что структурные изменения левых отделов
сердца у больных ЦП зависят от стадии компенса#
ции портальной гипертензии и проявляются изме#
нением массы миокарда ЛЖ, геометрией его по#
лости и стенок, увеличением толщины стенок ЛЖ,
а также перегрузкой ЛП [21].
Таким образом, при хронических заболеваниях
печени по мере прогрессирования основного за#
болевания нарастают изменения сократительной
функции миокарда, происходит перестройка об#
щей гемодинамики с превалированием гиперкине#
тического типа, что приводит к развитию СН, а
нарушения системной гемодинамики при болез#
нях печени коррелируют с изменениями показате#
лей печеночного кровотока и встречаются более
чем у 90 % больных [20].
В наблюдениях за больными вирусными гепати#
тами и ЦП продемонстрировано, что в процесс
вовлекаются преимущественно ПЖ и малый круг
кровообращения. Это объясняется функциональ#
83
ОГЛЯДИ
ной взаимосвязью этих сосудистых систем, а так#
же повреждающим действием вирусов гепатитов
В и С, продуктами токсического характера, не
обезвреженными в печени вследствие нарушения
барьерной и детоксикационной функций. Однако
имеются сообщения о развитии структурно#функ#
циональных изменений и в миокарде ЛЖ, что свя#
зано, видимо, с перегрузкой левых отделов сердца
за счет снижения общего периферического сопро#
тивления сосудов, увеличения ударного объема и
ОЦК [20]. В ответ на перегрузку изменяются струк#
тура и функции сердца, то есть происходит ремоде#
лирование миокарда — динамический процесс из#
менения толщины миокарда, размера и формы ка#
мер сердца, дисфункции ПЖ и ЛЖ [13, 15].
Данные о ремоделировании миокарда у пациен#
тов с заболеваниями печени немногочисленны и
противоречивы. В основном они касаются изуче#
ния особенностей кардиогемодинамики при алко#
гольном СГ и ЦП.
В одном из исследований у больных ХГ и ЦП бы#
ли выявлены изменения структуры систолы и ди#
астолы в сочетании с повышенной жесткостью ка#
меры ЛЖ, нарушением процессов его релаксации,
а также гиперфункцией ЛП. Гипертрофия миокар#
да желудочков выявлена у 73 % больных ХГ и у
78,3 % пациентов с ЦП. При этом на всех стадиях
заболеваний наблюдалась сочетанная гипертрофия
правых и левых отделов сердца [17].
Очевидно, что у пациентов с хроническими за#
болеваниями печени, возможно, уже на стадии ге#
патита в результате ремоделирования миокарда
формируется СН. Так, по результатам эхокардио#
графии, в половине случаев СН фракция выброса
ЛЖ составляет 40—60 %, а еще у трети больных —
свыше 60 %, что указывает на высокую распрост#
раненность диастолической формы СН [16].
Одним из ключевых факторов, усугубляющих
неблагоприятный прогноз при СН, является нару#
шение портальной гемодинамики, что приводит к
кардиогенному фиброзу печени вследствие повы#
шения центрального венозного давления и сниже#
ния сердечного выброса. Традиционно порталь#
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Бабак О.Я., Колесникова Е.В., Дубров К.Ю. Современ#
ные представления о цирротической кардиомиопатии //
Укр. терап. журн. — № 2. — 2009. — С. 102—108.
2. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А., Егорова Е.Г. и др.
Неалкогольная жировая болезнь печени при дислипиде#
мии и инсулинорезистентности: сходство и различия,
дифференцированный подход к терапии // Фармате#
ка. — 2008. — № 15. — С. 79—85.
3. A new worldwide definition of the metabolic syndrome.
Consensus from the International Diabetes Federation could
help stop the cardiovascular disease time bomb. IDF defini#
tion of the metabolic syndrome. (Berlin, 14 April 2005). —
Доступен по URL:http://www.idf.org/webdata/docs/IDF
Metasyndrome definition.
84
№ 4, 2010
ный кровоток при СН изучали у пациентов со сни#
женной систолической функцией ЛЖ. При диас#
толической СН особенности портальной гемоди#
намики и их взаимосвязь с показателями ремоде#
лирования сердца изучены мало.
Несмотря на стремительный прогресс, появле#
ние современных технологий перспективным, бе#
зопасным, неинвазивным и применимым в практи#
ческой медицине методом, который позволяет оце#
нить динамику развития изменений в портальной
системе, остается ультразвуковая допплерография
сосудов брюшной полости в дуплексном режиме.
В отдельных работах показано, что портальный
пульсационный индекс, который определяется в
ходе допплерографии и представляет собой проце#
нтное отношение пиковых максимальных скорос#
тей в портальной вене, возрастает по мере прог#
рессирования правожелудочковой недостаточнос#
ти. При этом изменения портальной гемодинами#
ки и пульсационного индекса не коррелируют с
проявлениями левожелудочковой недостаточнос#
ти. Для уточнения патофизиологических механиз#
мов нарушения кардиогемодинамики при заболе#
ваниях печени использован индекс застоя. Взаи#
мосвязи между пульсационным индексом и индек#
сом застоя остаются не до конца понятными и од#
нозначными [6, 14, 18, 23].
Значительная вариабельность количественных
показателей, представленных исследователями,
подтверждает необходимость дальнейшего совер#
шенствования методов оценки состояния порталь#
ного кровотока, поиска конкретных допплерогра#
фических детерминант неблагоприятного прогно#
за СН и взаимосвязи с изменениями кардиогемо#
динамики. Понимание влияния особенностей пор#
тального кровотока на кардиогемодинамику, а так#
же процессов ремоделирования миокарда на сос#
тояние портальной системы позволит расширить
представления о механизмах патологических синд#
ромов при заболеваниях печени и, в частности,
при НАЖБП, что даст возможность эффективно
превентировать развитие и прогрессирование как
самого заболевания, так и его осложнений.
4. Adams L.A., Angulo P., Lindor K.D. Nonalcoholic fatty
liver disease // CMAJ. 2005. — Vol. 172. — P. 899—905.
5. Adiels M., Taskinen M.R., Packard C. Overproduction of
large VLDL particles is driven by increased liver fat content
in man // Diabetologia. — 2006. — N 49. — Р. 755—765.
6. Alqahtani S.A., Fouad T.R., Lee S.S. Cirrhotic car#
diomyopathy // Semin Liver Dis. 2008. — Vol. 28(1). —
P. 59—69.
7. Bedogni G., Miglioli L., Masutti F. et al. Incidence and
natural course of fatty liver in the general population: the
Dionysos study // Hepatology. — 2007. — Vol. 46. —
P. 1387—1391.
8. Brea A., Mosquera D., Martin E. et al. Nonalcoholic fatty
liver disease is associated with carotid atherosclerosis: a
case#control study // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. —
2005. — N. 25. — Р. 1045—1050.
УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ
№ 4, 2010
ОГЛЯДИ
9. Bloomgarden Z.T. Third Annual World Congress on the
Insulin Resistance Syndrome: Mediators, antecedents, and
measurement // Diabetes Care. — 2006. — Vol. 29, N 7. —
P. 1700—1706.
10. Capristo E., Miele L., Forgione A. et al. Nutritional
aspects in patients with non#alcoholic steatohepatitis
(NASH) // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. — 2005. —
Vol. 9. — P. 265—268.
11. Day C.P. From fat to inflammation // Gastroentero#
logy. — 2006. — Vol. 130. — P. 207—210.
12. Farell G.C., Larter C.Z. NAFLD: stestosis to cirrhosis.
// Hepatology. — 2006. — Vol. 42. — P. 99—112.
13. Gaskari S.A, Honar H., Lee S.S. Cirrhotic cardiomyopa#
thy. Therapy insight // — 2006. — Vol. 3 (6). — P. 329—337.
14. Lee R.F., Glen T.K., Lee S.S. Cardiac dysfunction in cir#
rhosis // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. — 2007. —
Vol. 21. — P. 125—140.
15. Liu H., Feng A., Wang J.Z. et al. Miocardial apoptosis
and pathogenesis of cirrhotic cardiomyopathy. Alberta
http://www.pulsus.com/cddw2008/abs/154.htm.
16. Milani A., Zaccaria R., Bombardier G. et al. Cirrhotic
cardiomyopathy // Digestive and Liver Disease. — 2007. —
Vol. 39. — P. 507—515.
17. Moller S., Henriksen J.H. Cardiovascular complications
of cirrhosis // Gut. — 2008. — Vol. 57. — P. 268—278.
18. Nagula S., Jain D., Groszmann R.J. et al. Histological#
hemodynamic correlation in cirrhosis#a histological classifi#
cation of the severity of cirrhosis // J. Hepatol. — 2006. —
N. 44. — P. 111—117.
19. Neuschwander-Tetri B.A. Fatty liver and the metabolic
syndrome // Curr Opin Gastroenterol. — 2007. —
Vol. 23. — P. 193—198.
20. Pacher P., Batkai S., Kunos G. Cirrhotic cardiomy#
opathy: an endocannabinoid connection? // British
Journal of Pharmacology. — 2005. — Vol. 146. — P. 313—
314.
21. Pocock S.J., Wang D., Pfeffer M.A. et al. Predictors of
mortality and morbidity in patients with chronic heart failure
// Eur. Heart. J. — 2006. — V. 27. — P. 65—75.
22. Seyed Y. Therapy Insight: cirrhotic cardiomyopathy //
Nature Clinical Practice Gastroenterology & Hepatology. —
2006. — Vol. 3. — P. 329—337.
23. Shih C.-Y., Yang S,-S, Hu J.-T. et al. Portal vein pul#
satility index is a more important indicator than congestion
index in the clinical evaluation of right heart function //
World J. Gastroenterol. — 2006. — February 7. —
Vol. 12(5). — P. 768—771.
24. Shoelson S.E., Herrero L., Naaz A. Obesity, inflamma#
tion, and insulin resistance // Gastroenterology. — 2007. —
N 132. — Р. 2169—2180.
25. Trevisani F., Merli M., Savelli F. et al. QT interval in
patients with non#cirrhotic portal hypertension and in cir#
rhotic patients treated with transjugular intrahepatic porto#
systemic shunt // Orphanet Journal of Rare Diseases. —
2007. — Vol. 38. — P. 461—467.
26. Zambruni A., Trevisani F., Caraceni P. et al. Cardiac
electrophysiological abnormalities in patients with cirrhosis
// J. Hepatol. — 2006. — Vol. 44. — P. 994—1002.
О.О. Крахмалова, О.П. Козлов
НЕАЛКОГОЛЬНА ЖИРОВА ХВОРОБА ПЕЧІНКИ ТА СЕРЦЕВОСУДИННА ПАТОЛОГІЯ.
СУЧАСНИЙ ПОГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ
Результати низки досліджень дають підстави стверджувати взаємозв'язок між неалкогольною жировою хво#
робою печінки та кардіальною патологією. Саме неалкогольна жирова хвороба печінки може бути головною
причиною розвитку серцево#судинних порушень, атеросклеротичних уражень коронарних артерій та судин
головного мозку, а також впливати на процеси формування патологічних змін кардіогемодинаміки та ремо#
делювання лівих і правих відділів серця. Підсумовано результати останніх досліджень стосовно можливого
взаємного потенціювання між ланками патогенезу неалкогольної жирової хвороби печінки та кардіальної па#
тології, вивчення змін портально#печінкового кровотоку у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки.
E.O. Krahmalova, A.P. Kozlov
NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE AND CARDIOVASCULAR PATHOLOGY.
THE MODERN VIEW ON THE PROBLEM
The outcomes of a number of trials make the ground for the confirmation of the interrelation between non#alcoholic
fatty liver disease and cardiovascular pathology. It is the non#alcoholic fatty liver disease that makes the main rea#
son for the progression of cardiovascular injury, atherosclerotic lesions of coronary and brain vessels. It also can
affect the processes of formation of pathological changes in haemodynamic parameters and remodeling of left and
right heart. The results of the recent studies of the possible mutual potentiating of the pathogenetic links of non#
alcoholic fatty liver disease and cardiovascular pathology, and investigations of the portal#hepatic blood flow
changes in patients with non#alcoholic fatty liver disease have been summarized.
УКРАЇНСЬКИЙ ТЕРАПЕВТИЧНИЙ ЖУРНАЛ
85