Портальная гипертензия: от патофизиологии к лечению
реклама
ОГЛЯДИ УДК 616.149008.341.1092085 И.Э. Кушнир ГУ «Институт терапии имени Л.Т. Малой АМН Украины», Харьков Портальная гипертензия: от патофизиологии к лечению Ключевые слова Портальная гипертензия, патогенез, лечение. ортальная гипертензия — повышение давле ния в системе воротной вены (нормальное давление — 7 мм рт. ст.), развивающееся в ре зультате затруднения кровотока на любом участке этой вены. Давление свыше 12—20 мм рт. ст. приводит к расширению воротной вены. Ос новными клиническими признаками портальной гипертензии являются варикозное расширение вен пищевода, желудка и передней брюшной стенки, пищеводное и желудочнокишечное кро вотечение, спленомегалия, асцит. Тяжесть основных клинических проявлений портальной гипертензии, как правило, определя ет прогноз и тактику лечения. В связи с этим па тогенез портальной гипертензии целесообразно рассматривать без отрыва от природы свойствен ных ей осложнений. Среди них наиболее опасны кровотечения из верхних отделов пищеваритель ного канала, главным источником которых слу жат варикозно расширенные вены пищевода и желудка. Этиологическими факторами, способствую щими развитию портальной гипертензии, явля ются следующие. · Надпеченочные причины: сдавление ствола воротной или селезеночной вены, хирургические вмешательства на печени, желчных путях; уда ление селезенки, повреждение воротной вены в результате травмы или ранения, увеличение се лезенки при полицитемии, остеомиелофиброзе, геморрагической тромбоцитемии, врожденные аномалии воротной вены. · Внутрипеченочные причины: цирроз пече ни, узловая регенерация (при ревматоидном арт рите, синдроме Фелти), острый алкогольный ге патит, прием цитостатиков (метотрексат, азати П 86 оприн, меркаптопурин), шистосомоз, саркоидоз, альвеококкоз, болезнь Кароли, врожденный фиброз печени (печеночнопортальный скле роз), болезнь Гоше, поликистоз печени, опухоли печени, гемохроматоз, миелопролиферативные заболевания, воздействие токсичных веществ (винилхлорид, мышьяк, медь). · Постпеченочные причины: синдром Бадда— Киари (тромбоз, компрессия или обтурация пе ченочных вен либо нижней полой вены вблизи впадения в нее печеночных вен), веноокклюзи онная болезнь печени — обтурация внутрипече ночных ветвей печеночных вен, констриктивный перикардит, тромбоз или сдавление нижней по лой вены. Патофизиология портальной гипертензии В норме через печень протекает около 1 л пор тальной и 0,5 л артериальной крови за 1 мин при низком давлении (4—6 мм рт. ст.). Оба потока со единяются на уровне синусоидов, где смешанная портальная и артериальная кровь интенсивно контактируют с микроворсинками гепатоцитов в пространствах Диссе, что обеспечивает выполне ние печенью метаболических функций. Главным фактором, который вызывает разви тие портальной гипертензии, является нарастаю щее сопротивление печеночному кровотоку. Изменение архитектуры печени вследствие диффузного фиброза и сформировавшихся уз лов регенерации, а также нарушение метаболиз ма местно действующих вазоактивных веществ, в частности оксида азота и эндотелина1, выраба тываемых синусоидальными клетками [2, 12], способствуют повышению портального сосудис того сопротивления. Кроме того, другие клеточ № 1 (45) • 2009 СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ ОГЛЯДИ ные элементы, такие как сосудистые гладкомы шечные клетки внутрипеченочных капилляров (например, мелкие портальные венулы прос транства Диссе) могут быть вовлечены в патоло гический процесс [5]. Многие исследования ука зывают на ведущую роль активированных звезд чатых клеток, расположенных вокруг синусои дов и/или печеночных портальных миофибро бластов [22]. Вследствие возросшего сопротив ления в системе воротной вены коллатеральные вены расширяются, формируя портокавальные шунты. Вместе с тем нормализация портального давления не наступает. Напротив, наблюдается гипердинамическое состояние внутриорганного кровотока, сопровождающееся увеличением сер дечного выброса и уменьшением периферичес кого сосудистого сопротивления, что приводит к хронизации портальной гипертензии. Спланхническое полнокровие вследствие вазо дилатации и внутриорганного венозного застоя снижает эффективный объем крови. Развивается тенденция к артериальной гипотензии, что вызы вает активацию ренинангиотензинальдостеро новой и симпатической нервной систем, высво бождение натрийуретического фактора, повыше ние выработки норадреналина. Однако, как пока зали исследования, чувствительность сосудов к циркулирующим эндогенным вазоконстрикто рам при портальной гипертензии значительно снижена. Причиной гипердинамического состоя ния внутриорганного кровотока могут быть пос тупающие через сеть естественных портокаваль ных шунтов вазоактивные вещества, такие как глюкагон, простагландины, аденозин, желчные кислоты и др., а также бактериальный липолиса харид, обычно устраняемый печенью. Синдром портальной гипертензии как осложне ние заболеваний печени и сосудов портальной системы — причина ряда летальных исходов. Хо рошо известно, что снижение портального давле ния улучшает выживаемость таких пациентов. Это наиболее важно в случае кровотечения из ва рикозно расширенных вен — проявлении пор тальной гипертензии, ассоциированной с высокой смертностью в короткие сроки. Снижение пор тального давления не только предотвращает риск кровотечения из варикозно расширенных вен пи щевода, но также заметно снижает отдаленный риск других осложнений портальной гипертензии (печеночная энцефалопатия, спонтанный бакте риальный перитонит, гепаторенальный синдром) и увеличивает общую выживаемость пациентов. Результаты многоцентрового клинического исследования, проведенного на пациентах с раз вившимся острым кровотечением из варикозно расширенных вен, продемонстрировали, что СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ № 1 (45) • 2009 раннее проведение трансъюгулярного внутри печеночного портосистемного шунтирования (TIPS) обеспечивает быстрый и надежный контроль портального давления и значительно улучшает выживаемость пациентов, у которых наблюдалось активное кровотечение во время эндоскопии [9]. Не менее важны данные, полу ченные в этом исследовании, свидетельствова ли о том, что контроль портальной гипертензии не только улучшил исход кровотечения из ва рикозно расширенных вен, но также предотвра тил другие осложнения, связанные с порталь ной гипертензией, и в конечном итоге увеличил общую выживаемость. Цель лечения портальной гипертензии Первичной целью терапии ПГ является сниже ние портального давления ниже имеющегося уровня без компрометирования эффективной печеночной перфузии. Существуют хирургические и терапевтические подходы к лечению портальной гипертензии. Среди хирургических в мире широко использу ют метод трансъюгулярного портосистемного шунтирования (TIPS). Однако применение его ограничено у пациентов на поздних стадиях цир роза, так как изза резкого уменьшения печеноч ного кровотока после наложения шунта может развиться печеночная недостаточность. В иссле дованиях, проводившихся с применением TIPS для лечения асцита, критический уровень гипо волемии составляет 16 баллов по шкале MELD (Model for EndStage Liver Disease score) [21]. Вместе с тем, TIPS превосходит как эндоскопи ческие методы, так и медикаментозную терапию (пропранолол + изосорбида5мононитрат) в предотвращении рецидивов кровотечения с оди наковым уровнем выживаемости [9]. Кроме TIPS, портальный кровоток можно уменьшить, применяя определенные лекарствен ные препараты. Первым для профилактики кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода был при менен неселективный βадреноблокатор проп ранолол [17]. Его влияние на гемодинамику у больных циррозом печени хорошо изучено. Так, блокада βадренорецепторов посредством проп ранолола приводит к вазоконстрикции не толь ко в спланхническом артериальном ложе, но и в портосистемных коллатералях, уменьшая в них кровоток и давление в пищеводных вариксах. Бетаадреноблокаторы редуцируют кровоток печени, слизистой оболочки желудка. Несмотря на увеличение активности ренина и уменьшение перфузии почек, их дисфункция при приеме пропранолола встречается редко. 87 ОГЛЯДИ Клинический эффект βадреноблокаторов на портальную гипертензию вариабелен. В ряде ис следований портопеченочный градиент давле ния не снижался больше чем на 20 %. Недоста точная чувствительность к неселективным βад реноблокаторам может наблюдаться у больных пожилого возраста, пациентов, имевших в анам незе варикозные кровотечения, при нарушении функции печени. В отдаленный период умень шение лечебного эффекта пропранолола отмече но у 50—70 % больных. Это важно, поскольку только из продолжительного действия препарата можно извлечь позитивный результат. Однако многочисленные литературные дан ные позволяют говорить, что неселективные βадреноблокаторы являются препаратами вы бора при профилактике кровотечений из вари козно расширеных вен пищевода у больных цир розом печени. Согласно существующим рекомендациям, сни жение градиента портального давления должно осуществляться более чем на 20 % от исходного уровня, или ниже 12 мм рт. ст., что уменьшает риск развития осложнений портальной гипер тензии и улучшает общую выживаемость [11]. К сожалению, у некоторых пациентов такое резкое снижение портальной гипертензии при водит к резкому уменьшению печеночной пер фузии. К тому же медикаментозная терапия час то не достаточно эффективна для снижения пор тального давления до требуемого уровня. Исходя из патофизиологических механизмов развития портальной гипертензии, основными направлениями ее лечения являются снижение внутрипеченочного сосудистого сопротивления и/или в определенной степени — уменьшение воз росшего чревного (внутриорганного) кровотока. Факторы, воздействующие на возросшее внутрипеченочное сопротивление портальному кровотоку Подавление активации и миграции звездчатых клеток печени В результате хронического повреждения пече ни происходит ремоделирование звездчатых клеток и миофибробластов печеночных трактов с развитием их контрактильной активности. Плотность звездчатых клеток и покрытие ими синусоидальных пространств также возрастают при циррозе. Такое увеличение покрытия сосу дов звездчатыми клетками («синусоидальное ре моделирование сосудов») ведет к повышению внутрипеченочного сопротивления [18]. Страте гии, которые подавляют активацию и миграцию звездчатых клеток печени и стимулируют их 88 апоптоз, могут быть использованы в будущем для лечения портальной гипертензии [3]. Подавление внутрипеченочного неоангиогенеза При циррозе прогрессирующее образование соединительной ткани ассоциируется с неоан гиогенезом. Вновь образованные сосуды из пор тальной системы проникают в фиброзные сеп ты и формируют мостики между воротной и центральной венами (внутрипеченочные шун ты). Однако они окружены соединительной тканью, имеют неправильную конфигурацию, содержат контрактильные клетки и, возможно, участки микротромбоза и таким образом явля ются причиной внутрипеченочной сосудистой резистентности. Недавно было показано, что мультикиназный ингибитор ангиогенеза суни тиниб предотвращает развитие портальной ги пертензии на экспериментальных моделях цир роза у животных [27]. Устранение дисбаланса вазоактивных субстанций Важной особенностью развития внутрипече ночной сосудистой резистентности является дис баланс вазоактивных субстанций. При циррозе печени возрастает активность эндогенных вазо констрикторов, таких как эндотелины, ангиотен зин2, норэпинефрин или тромбоксан А2, и сни жается биодоступность вазодилататора — азота оксида (NO) — вследствие множественных моле кулярных дефектов эндотелиальной NOсинтазы. Стимуляция внутрипеченочной продукции NO Органические нитраты (нитроглицерин, изо сорбида динитрат, изосорбида5мононитрат), являясь донаторами NO, действуют на специфи ческие нитратные рецепторы гладкомышечного слоя стенки сосудов, вызывая их расслабление. Исследования показали, что они достаточно эф фективны как для профилактики, так и лечения кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода, при этом без какоголибо побочного влияния на функцию печени. Назначение нитра тов в высоких дозировках, вызывающих артери альную гипотензию, способствует редукции пор тального венозного сопротивления и расшире нию портосистемных коллатералей вследствие стимуляции «барорецепторов высокого давле ния». Напротив, их низкие дозы снижают пор тальное давление за счет уменьшения притока крови в систему воротной вены, возникшего в результате рефлекторной спланхнической вазо констрикции в ответ на венозный застой. Вместе с тем негативное действие нитратов на функцию почек у больных циррозом печени (снижение по чечного кровотока и клубочковой фильтрации, № 1 (45) • 2009 СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ ОГЛЯДИ задержка натрия и воды), развитие толерантнос ти к ним при длительном приеме, а также труд ности подбора оптимальной дозировки делают вопрос о применении их в качестве монотерапии портальной гипертензии спорным, требующим дальнейших клинических испытаний. Уменьшение степени портальной гипертензии при моделировании цирроза на животных проде монстрировано в нескольких экспериментах пу тем индуцирования внутрипеченочной продук ции азота оксида. Это было достигнуто непос редственно назначением генапереносчика NO синтаз и назначением гепатоспецифичных дона торов NO [30], таких как производные урсоде зоксихолевой кислоты [8] и нитрофлурбипрофе на — ингибитора циклооксигеназы со свойства ми донатора азота оксида [14]. При циррозе воз никает дефект фосфорилирования эндотелиаль ной NOсинтазы вследствие уменьшения актив ности акотиназ (Akt). Генпереносчик Akt увели чивает активность NOсинтазы и снижает пор тальную гипертензию в экспериментах на жи вотных [20]. Другой путь — предотвращение раз рушения внутрипеченочного NO с помощью ан тиоксидантов или геновпереносчиков суперок сиддисмутазы [12,28]. Активация эндотелиаль ной NOсинтазы возможна путем ингибирова ния RhoA/Rhoкиназы статинами, которые уменьшают эндотелиальную дисфункцию [26]. У больных циррозом симвастатин увеличивал внутрипеченочную венозную продукцию азота оксида и снижал печеночное сосудистое сопро тивление без нежелательных системных сосу дистых эффектов [32]. В исследовании J.G. Alb rades и соавторов [2] было продемонстрировано, что симвастатин снижал градиент внутрипече ночного венозного давления после 4недельного курса терапии в группе как принимавших βбло каторы больных, так и без них. Также в экспери ментальной модели билиарного цирроза на кры сах была доказана роль Lдиметиларгинина — эн догенного ингибитора эндотелиальной NOсин тазы — в патофизиологии портальной гипертен зии [15]. Интересные данные получены при изу чении влияния предшественника азота оксида L аргинина на системную и портальную гемодина мику у 20 больных циррозом печении. Внутри венная инфузия Lаргинина вызывала систем ную вазодилатацию, более интенсивную у боль ных с циррозом печени, чем у здоровых лиц кон трольной группы. Под влиянием Lаргинина по вышался печеночный кровоток. Подавление внутрипеченочных вазоконстрикторов Среди вазоконстрикторов наиболее важным является эндотелин1. Использование комби СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ № 1 (45) • 2009 нированных антагонистов эндотелинаА и эн дотелинаВ, таких как бозентан и селективного антагониста эндотелинаА BQ123 продемон стрировало противоречивые результаты на жи вотных [23]. Подобно данным, которые были получены ранее, с использованием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блоки рование ангиотензина2 сартанами уменьшает артериальное давление и уровень клубочковой фильтрации при циррозе, и поэтому препараты этих групп опасны при развившемся циррозе [10, 24]. Карведилол обладает свойствами неселектив ного βблокатора и α1антагониста. Карведилол в 2—4 раза более активен, чем пропранолол, по βблокирующему действию и менее активен, чем празозин как α1антагонист. Благодаря уни кальным фармакологическим свойствам карве дилол уменьшает портальную гипертензию пу тем снижения внутрипеченочного венозного сопротивления за счет α1антагонистической ак тивности и путем уменьшения органного пол нокровия вследствие его неселективной βбло кирующей способности. Исследования гемоди намики у пациентов с циррозом печени проде монстрировали, что величина снижения порто печеночного градиента давления в группе боль ных, принимавших карведилол, была на 50 % вы ше, чем при назначении пропранолола. Более то го, процент больных, получавших карведилол, которые достигли заданных значений портопе ченочного градиента давления (уменьшения на 20 % от исходных значений или ниже 12 мм рт. ст.), был значительно больше (58 %), чем после лече ния пропранололом (23 %). Эти результаты под тверждают хороший потенциал препарата для лечения портальной гипертензии, по крайней мере, у больных с недостаточным ответом на βадреноблокаторы. Важно отметить, что в отли чие от пропранолола, снижение портопеченочно го градиента давления, индуцированное карве дилолом, не сопровождается сопутствующим уменьшением перфузии печени [19]. Тромбоксан А2 — производное циклооксигена зы — играет важную роль во внутрипеченочной эндотелиальной дисфункции и усиливает вазо констрикторный ответ в цирротической печени животных. Однако применение нестероидных противовоспалительных препаратов, подавляю щих выработку тромбоксана, противопоказано при прогрессирующем циррозе изза высокого риска развития почечной недостаточности, уль церогенного поражения пищеварительного кана ла и усугубления асцита. Недавно продемонстрировано в эксперимен тах на крысах с цирротической портальной ги 89 ОГЛЯДИ пертензией, что препараты, которые обладают свойствами селективного донатора азота оксида в печени и ингибируют тромбоксан А2, умень шают портальную гипертензию без серьезных побочных эффектов [15]. Установлено, что при портальной гипертензии сосуды системы воротной вены гиперчувстви тельны к вазоконстрикторному влиянию серото нина, синтезируемого в энтерохромаффинных клетках, главным образом кишечника, и действу ющего через S2рецепторы. Ритансерин является специфическим и селективным антагонистом S2рецепторов, лишенным системного влияния. Он редуцирует портальное давление посред ством уменьшения печеночного сосудистого соп ротивления, не вызывая изменений в системной гемодинамике. В комбинации с пропранололом усиливается этот позитивный эффект. Стимуляция внутрипеченочной продукции СО В дополнение к азота оксиду в последнее вре мя уделяется внимание углерода моноксиду (карбонмоноксид, СО). Подобно азота оксиду углерода моноксид является газообразной мо лекулой, обладающей свойствами расслаблять гладкомышечные клетки путем активации рас творимой гуанилатциклазы. Поэтому можно предположить, что СО может принимать участие в регуляции внутрипеченочного крово тока. СО продуцируется изомерами гемоксиге наз ГО1 и ГО2. Недавно была продемонстри рована роль СО и гемоксигеназ в регуляции микроциркуляции в цирротически измененной печени крыс [29]. Факторы, влияющие на возросший органный и системный кровотоки Возросший портальный венозный кровоток может быть уменьшен органными вазоконстрик торами, такими как терлипрессин, соматостатин и их аналогами, и неселективными βблокатора ми. Все эти препараты используют в повседнев ной клинической практике. Соматостатин, инги бируя влияние глюкагона, способен увеличивать сопротивление сосудов внутренних органов, эф фективно снижать портальное давление и порто коллатеральный кровоток с умеренным умень шением печеночной перфузии. Эти данные пос лужили основанием для применения соматоста тина, а в последние годы — его синтетического аналога октреотида («Cандостатина»), у боль ных с кровотечениями из варикозно расширен ных вен пищевода. Установлено, что он столь же эффективен, как терлипрессин и терлипрессин в сочетании с нитроглицерином, с меньшей часто той осложнений. Однако при длительном приме нении октреотида может развиваться гипочув 90 ствительность к его действию, что отражается на результатах лечения. При циррозе печени происходит активная транслокация грамнегативной микрофлоры в просвет кишечника с развитием эндотоксемии. Эндотоксемия при циррозе прямо или опосредо ванно через цитокиновый каскад стимулирует NOсинтазы эндотелия сосудов, увеличивая про дукцию NO. Поэтому применение антибактери альных препаратов, подавляющих кишечную микрофлору, или моноклональных антител, бло кирующих фактор некроза опухолей α, оправда но для лечения портальной гипертензии при циррозах благодаря способности препаратов этих групп уменьшать местное образование азота оксида и органную вазодилатацию [13, 31]. Увеличение объема циркулирующей крови яв ляется одной из причин использования спироно лактона, который уменьшает объем плазмы и снижает портальное давление. Результаты последних физиологических, фар макологических и анатомических (высокого раз решения) исследований свидетельствуют о воз можной патофизиологической роли эндоканна биноидной системы в развитии портальной ги пертензии. Эндоканнабиноидная система явля ется одним из ключевых модуляторов автоном ной нервной системы, иммунной системы (кан набиноидные рецепторы обнаружены на лейко цитах) микроциркуляторного русла. Основной физиологический эффект каннабиноидов зак лючается в регуляции высвобождения нейрот рансмиттеров посредством активации пресинап тических CB1 и СВ2рецепторов. Активация СВ1 в сосудах внутренних органов приводит к вазодилатации и, возможно, способствует разви тию портальной гипертензии [4]. Результаты применения первого представителя нового клас са терапевтических средств — селективных бло каторов каннабиноидных рецепторов СВ1 — ри монабанта продемонстрировали улучшение сис темной гемодинамики у крыс с преасцитическим циррозом [6]. Кроме того, блокирование СВ1 препятствует формированию фиброза печени, что было продемонстрировано в некоторых эк спериментах на грызунах [25]. Уменьшение формирования порто!системных коллатералей Блокирование эндотелиального сосудистого фактора роста различными способами привело к уменьшению формирования коллатералей в экс периментальных моделях портальной гипертен зии на животных. Совместное угнетение сосу дистого эндотелиального фактора роста и факто ра роста тромбоцитов путем применения рапа № 1 (45) • 2009 СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ ОГЛЯДИ мицина и иматиниба ингибируют органный кро воток и снижают давление в воротной вене у жи вотных с портальной гипертензией [7]. Возмож ность применения этих препаратов у людей яв ляется предметом дальнейшего изучения. Таким образом, неселективные βадреноблока торы все еще являются препаратами «первой ли нии» при лечении портальной гипертензии в слу чаях хронических заболеваний печени. В послед ние несколько лет были открыты новые способы уменьшения степени портальной гипертензии в экспериментальных моделях цирроза у живот ных. На сегодняшний день два препарата — ста тины и карведилол — были испытаны в клинике и продемонстрировали многообещающие резуль таты. Наиболее перспективным способом умень шения портальной гипертензии может быть се лективное снижение внутрипеченочного сосу дистого сопротивления, которое может быть обеспечено стимулированием местного внутри печеночного образования азота оксида и, возмож но, образования СО. Хочется надеяться, что неко торые из этих стратегий будут в скором времени внедрены в повседневную клиническую практи ку, чтобы предотвратить или остановить кровоте чение из варикозно расширенных вен, которое все еще является одним из наиболее опасных ос ложнений цирроза, приводящих к смерти. Список литературы 14. Laleman W., Omasta A., Van de Casteele M. et al. A role for asymmetric dimethylarginine in the pathopysiology of portal hypertension in rats with biliary cirrhosis // Hepatology.— 2002.— 42.— P. 1382—1390. 15. Laleman W., Van Landeghem L., Van Der Elst I. et al. Nitroflurbiprofen, a Nitric oxidereleasing cyclooxygenase inhibitor, improves cirrhotic portal hypertension in rats // Gastroenterology.— 2007.— 132.— P. 709—719. 16. Lavina B., GraciaSancho J., RodriguezVillarupla A. et al. Extracellular superoxide dismutase gene transfer reduces porta pressure and improves intrahepatic endothelial dys function in cirrhotic rat livers by diminishing superoxide and increasing nitric oxide bioavailability // J. Hepatol.— 2007.— 46.— P. 51 A. 17. Lebrec D., Poynard T., Hillon P., Benhamou J.P. Propanolol for the prevention of recurrent gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis: a controlled study // N. Engl. J. Med.— 1981.— 305.— P. 1371—1374. 18. Lee J.S., Semela D., Iredale J., Shah V.H. Sinusoidal remodelling and angiogenesis: a new function for the liverspecific peri cyte? // Hepatology.— 2007.— 45.— P. 817—825. 19. Lin H.C., Yang Y.Y., Hou M.C., Huang Y.T. et al. Acute adminis tration of carvedilol is more effective than propanolol plus isorbide5mononitrade in the reduction of portal pressure in patients with viral cirrhosis // Am. J. Gastroenterol.— 2004.— 10.— P. 1953—1958. 20. MoralesRuiz M., CejduoMartn P., FernandezVaro G. et al. Transduction of the liver with activated Akt normalizes portal pressure in cirrhotic rats // Gastroenterology.— 2003.— 125.— P. 522—531. 21. Perez Guttierez N.A., Evrard S., Maleux G. et al. Coveredstent tip offers a better survival for cirrhotic patients with refracto ry ascites // Hepatology.— 2007.— 46.— P. 539A. 22. Pinzani M., Gentilini P. Biology of hepatic stellate cells and their possible relevance in the pathogenesis of portal hyper tension in cirrhosis // Semin. Liver. Dis.— 1999.— 19.— P. 397—410. 23. Reichen J., Gerbes A.L., Steiner M.J. et al. The effect of endothe lin and its agonist bosentan on hemodynamics and microvas cular exchange in cirrhotic rat liver // J. Hepatol.— 1998.— 28.— P. 1020—1030. 24. Schepke M., Werner E., Bieker E. et al. Hemodynamic effects of the angiotensin II receptor antagonist irbesartan in patients with cirrhosis and portal hypertension // Gastroenterology.— 2001.— 121.— P. 389—395. 25. TeixeiraClerc F., Julien B., Grenard P. et al. CBl cannabinoid re ceptor antagonism: a new strategy for the treatment of liver fibrosis // Nat. Med.— 2006.— 12.— P. 671—676. 26. Trebicka J., Hennenberg M., Laleman W. et al. Atorvastatin lowers portal pressure in cirrhotic rats by inhibition of RhoA/Rhokinase and activation of endothelial nitric oxide synthase // Hepatology.— 2007.— 46.— P. 242—153. 27. Tugues S., FernandezVaro G., MunozLuque J. et al. Antiangio genic treatment with sunitinib ameliorates inflammatory 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Albrades J.G., Albillos A., Turnes J. et al. Hemodynamic effects and safety of onemonth simvastatin treatment in patients with cirrhosis and portal hypertension. A doubleblind ran domized, placebocontrolled multicenter trial // J. Hepatol.— 2008.— 48.— P. 25 A. Albrades J.G., Tarantino I., Turnes J. et al.Hemodynamic response to pharmacological treatment of portal hyperten sion and longterm prognosis of cirrhosis // Hepatology.— 2003.— 37.— P. 902—908. Anan A., BaskinBey E.S., Bronk S.F. et al. Proteasome inhibi tion induces hepatic stellate cell apoptosis // Hepatology.— 2006.— 43.— P. 335—344. Batkai S., Jarai Z., Wagner J.A. et al. Endocannabinoids acting at vascular CBI receptors mediate the vasodilated state in advanced liver cirrhosis // Nat. Med.— 2001.— 7.— P. 827—832. Cassiman D., Roskams T. Beauty is in the eye of the beholder: emerging concepts and pitfalls in hepatic cell research // J. Hepatol.— 2002.— 37.— P. 527—535. Domenicali M., Caraceni P., Pertosa A.M. et al. Effect of cannabinoid CBIreceptor antagonism on ascitic decompen sation of rats with preascitic cirrhosis // J. Hepatol.— 2008.— 48.— P. 88A. Fernandez M., Mejias M., GarciaPras E. et al. Reversal of portal hypertension and hyperdynamic splanchnic circulation by combined vascular endothelial growth factor and platelet derived growth factor and plateletderived growth blockade in rats // Hepatology.— 2007.— 46.— P. 1208—1217. Fiorucci S., Antonelli E., Brancaleone V. et al. NCX1000, a nitric oxidereleasing derivate of ursodeoxycholic acid, ame liorates portal hypertension and lowers norephineprine induced intrahepatic resistance in the isolated and perfused rat liver // J. Hepatol.— 2003.— 39.— P. 932—939. GarciaPagan J.C., Caca K., Bureau C. et al. An early decision for PTFEtips improves survival in high risk cirrhotic patients ad mitted with an acute variceal bleeding. A multicenter RCT // J. Hepatol.— 2008.— 48.— P. 371 GonzalesAlbrades J., Albilos A., Banares R. et al. Randomized comparison of longterm losartan versus propanolol in low ering portal pressure in cirrhosis // Gastroenterology.— 2001.— 121.— P. 382—388. Groszmann R.J., Bosch J., Grace N.D. et al. Hemodynamic events in a prospective randomized trial of propanolol versus placebo in the prevention of a first variceal hemorrhage // Gastroenterology.— 1990.— 90.— P. 1401—1407. HernandezGuerra M., GarciaPagan J.C., Turnes J. et al. Ascorbic acid improves the intrahepatic endothelial dysfunc tion of patients with cirrhosis and portal hypertension // Hepatology.— 2006.— 43.— P. 485—491. Kawanaka H., Jones M.K., Szabo I.L. et al. Activation of eNOS in rat portal hypertensive gastric mucosa is mediated by TNF alpha via the PI 3kinaseAkt signalling pathway // Hepatology.— 2002.— 35.— P. 393—402. СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ № 1 (45) • 2009 91 ОГЛЯДИ infiltrate, fibrosis, and portal pressure in cirrhotic rats // Hepatology.— 2007.— 46.— P. 1919—1926. 28. Van De Casteele M., Van Pelt J.F., Nevens F. et al. Low NO bioavailability in CC14 cirrhotic rat livers might result from low NO synthesis cor superoxide dismutase activity allowing superoxidemediated NO breakdown: a comparison hyper tensive rat models with healty controls // Comp. Hepatol.— 2003.— 2 (1) .— 2. 29. Van Landeghem L., Laleman W., Vander Elst I. et al. Carbon monoxide produced by intrasinusoidally located heam oxy genase1 regulates the vascular tone in cirrhotic rat liver // Liver Int.— 2008.— 3.— P. 5—8. 30. Vandecasteele M., Omasta A., Janssens S. et al. In vivo gene transfer of endothelial nitric oxide synthase decreases portal pressure in anaesthetised carbon tetrachloride cirrhotic rats // Gut.— 2002.— 51.— P. 440—445. 31. Wiest R., Das S., Cadelina G. et al. Bacterial translocation in cir rhotic rats stimulates eNOSderived NO production and impairs mesentric vascular contractility // J. Clin. Invest.— 1999.— 140.— P. 1223—1233. 32. Zafra C., Albraldes J., Turnes J. et al. Simvastatin enhances hepatic nitric oxide production and decreases the hepatic vascular tone in patients with cirrhosis // Gastroenterology.— 2004.— 126.— P. 749—755. І.Е. Кушнір Портальна гіпертензія: від патофізіології до лікування В огляді представлено основні етіологічні чинники, що сприяють розвитку синдрому портальної гіпер тензії. Обговорено сучасні патогенетичні механізми розвитку підвищення тиску в системі портальної ве ни. Розглянуто сучасні методи і наведено перспективні терапевтичні стратегії з точки зору патофізіоло гії портальної гіпертензії. I.E. Kushnir Portal hypertension: from pathophysiology to the treatment The review presents the basic etiological factors promoting the development of portal hypertension syndrome. The modern pathogenetic mechanisms of development of the increased blood pressure in the portal vein sys tem have been considered. The modern approaches to the treatment are discussed and perspective therapeutic strategies according to the pathophysiology of portal hypertension syndrome are presented in the review. Контактна інформація Кушнір Інна Ернестівна, к. мед. н., ст. наук. співр. 61039, м. Харків, просп. Постишева, 2а Тел. (057) 3739059 Стаття надійшла до редакції 9 лютого 2009 р. 92 № 1 (45) • 2009 СУЧАСНА ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЯ
