Влияние эстрадиола валерата и диеногеста в составе КОК на

doi: 10.17116/repro201521214-17
Влияние эстрадиола валерата и диеногеста в составе КОК на систему
гемостаза (обзор литературы)
Д.м.н., гл.н.с. О.Р. ГРИГОРЯН, д.м.н., проф., зав. отд. Е.Н. АНДРЕЕВА
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» (дир. — акад. РАН И.И. Дедов) Минздрава России, Москва, Россия, 117036
Эстрогены и гестагены в составе комбинированных оральных контрацептивов обладают комплексным механизмом действия
на показатели гемостаза. Препарат, содержащий эстрадиола валерат и диеногест, практически не оказывает
тромбофилического влияния на прокоагулянтное и тромбоцитарное звенья системы гемостаза.
Ключевые слова: гемостаз, эстрадиола валерат, D-димер, фибринолиз.
The influence of oral combined oral contraceptive with estradiol valerate and dienogest
on hemostatic system (a review)
O.R. GRIGORYAN, E.N. ANDREEVA
FSBE «Endocrinological Science Centre» (director — the head of RAN I.I. Dedov) Of Russian Health Ministry, Moscow, Russia, 117036
Estrogens and progestins as the part of COCs have a complex mechanism of action on hemostasis. The drug containing estradiol
valerate and dienogest has no thrombophilic effect on platelet procoagulant and hemostasis.
Keywords: hemostasis, estradiol valerate, D-dimer, fibrinolysis.
В процессе эволюции в организме человека и
млекопитающего возникли мощные антикоагуляционная и фибринолитическая системы, препятствующие тромбообразованию и поддерживающие жидкое
состояние крови, характеризующиеся непрерывным
внутрисосудистым свертыванием крови даже в физиологических условиях.
Влияние комбинированных оральных контрацептивов (КОК) на состояние системы гемостаза и
их роль в развитии осложнений, связанных с нарушением свертываемости крови, интенсивно изучаются в течение последних 20 лет. Согласно последним исследованиям, прием КОК приводит к сдвигам
в системе гемостаза, свидетельствующим о тенденции к гиперкоагуляции, при одновременном компенсаторном усилении фибринолиза [7]. У здоровых
женщин в возрасте до 40 лет при отсутствии наследственных и приобретенных факторов риска тромбообразования клинически значимого влияния на гемостаз при использовании современных низкодозированных и микродозированных КОК не происходит. Однако у женщин старшего репродуктивного
возраста (40 лет и старше) на фоне приема гормональных контрацептивов выявляется тенденция к
гиперкоагуляции: увеличение активности фактора
VIII, снижение активности антитромбина и индекса
резистентности к активированному протеину С—АРС
(индекс АРС-резистентности — показатель, кото14
рый отражает степень чувствительности исследуемой плазмы к активированному протеину С) [1—3,
9—11].
Современным женщинам в составе КОК необходим эстрогенный компонент, дающий минимум побочных эффектов и не приводящий к гиперэстрогении. Однако почти во всех КОК, представленных на
современном фармацевтическом рынке, эстрогенным компонентом является синтетический стероид
— этинилэстрадиол (ЭЭ), обладающий рядом биологических негативных свойств [19]. Для повышения
безопасности и переносимости КОК и для расширения возможности выбора были разработаны препараты, содержащие не синтетические, а идентичные
натуральным эстрогены, в частности, эстрадиола валерат (ЭВ).
Эстрадиола валерат — предшественник 17-β-эстрадиола. Это не натуральный, а биоидентичный гормон. Фармакологическое действие ЭВ наиболее изучено при использовании его в качестве менопаузальной гормональной терапии (МГТ) при гипоэстрогенных состояниях [4]. Его фармакокинетика и
фармакодинамика не идентичны таковым для ЭЭ
[8]. Биологический эффект от применения 2 мг ЭВ
сопоставим с приемом 4—20 мкг ЭЭ в зависимости
e-mail: [email protected]
Проблемы репродукции, 2, 2015
от органа-мишени. Однако действие 2 мг ЭВ на индукцию синтеза белка в печени (СГПГ, ангиотензиноген и параметры гемостаза) менее выражено, чем
при применении 20 мг ЭЭ [6, 9, 20]. При приеме
КОК показатели гемостаза могут изменяться (обычно в пределах нормы), при этом отмечаются как неблагоприятные эффекты, проявляющиеся снижением концентрации антикоагулянтных и повышением
концентрации прокоагулянтных белков, так и благоприятные эффекты — повышение активности системы фибринолиза [5].
Эстрогены и гестагены в составе КОК обладают
комплексным и сочетанным механизмами действия
на показатели гемостаза.
В рандомизированном исследовании C. Klipping
и соавт. [3] сравнивалось влияние на гемостаз ЭВ/
диеногеста и ЭЭ/левоноргестрела. Результаты этого
исследования показывают, что препарат, содержащий ЭВ/диеногест, имеет аналогичное или меньшее
влияние на гемостаз по сравнению с монофазными
КОК, содержащими ЭЭ/левоноргестрел. Прием ЭВ/
диеногеста сопровождался значительно меньшим
увеличением уровня D-димера (37% против 88% для
ЭВ/диеногеста и ЭЭ/левоноргестрела соответственно) (см. таблицу) и менее выраженным ростом уровня протромбина и фибриногена. Индекс АРСрезистентности остался неизменным в обеих группах, в то время как средний коэффициент чувствительности АРС показал статистически значимое
увеличение в группе ЭЭ/левоноргестрел. Однако,
несмотря на отсутствие значимых различий между
группами по большинству параметров в 3-м цикле
приема препаратов, количество женщин со значениями выше референсных показателей было выше в
группе ЭЭ/левоноргестрел [3].
Влияние КОК на систему коагуляции и фибринолиза в основном зависит от эстрогенного компонента в препарате. Уменьшение влияния ЭВ/диеногеста на гемостаз, наблюдаемое в данном исследовании, вероятно, связано с заменой синтетического
эстрогена на биоидентичный. ЭВ оказывает значительно меньшее влияние на печеночную индукцию
синтеза белка, чем ЭЭ [4, 6, 9, 10]. Однако изменения, наблюдаемые во время приема КОК, отражают
влияние не только эстрогенного, но и прогестагенного компонента. Прогестаген может повлиять на
связывание тестостерона или кортизола транспортными белками, тем самым оказывая влияние на системы гемостаза и фибринолиза [11] . Диеногест связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны,
а также с кортикостероидсвязывающим глобулином.
10% от общей концентрации вещества в сыворотке
крови находится в виде свободного стероида, тогда
как около 90% неспецифически связано с альбумином [20].
Роль гестагенного компонента КОК в развитии
тромботических осложнений также активно обсуждается в последнее время. Вопрос о том, влияют ли
гестагены на показатели гемостаза, до сих пор остается неясным. Например, в исследовании О. Арабаджи [15] показано, что прогестагены, также как и
эстрогенный компонент, входящий в состав оральных гормональных контрацептивов, влияют на систему гемостаза, а более значимыми маркерами этого процесса служит фактор Р3 (тромбоцитарный
тромбопластин, который является матрицей для взаимодействия плазменных факторов гемокоагуляции, обеспечивая образование коагулоактивных
комплексов) и фактор Р4 (антигепариновый фактор,
высвобождению которого из тромбоцитов способствует тромбин). Ускорение внутрисосудистого
свертывания крови наблюдается уже после 1-го цикла применения КОК, и после трех циклов приема
чисто гестагенного контрацептива (0,075 мг дезогестрела). Показано, что синтетические прогестины (у
беременных и небеременных женщин) не вызывают
гипергомоцистеинемию. Дидрогестерон (20 мг/сут),
применяемый в непрерывном режиме на протяжении 20 нед, не изменяет уровень гомоцистеина в
крови, а дезогестрел (0,075 мг/сут) при длительном
(более 6—12 мес) приеме снижает уровень гомоцистеина. КОК, содержащие 30 мкг ЭЭ, повышают
уровень гомоцистеина в крови с 1-го цикла приема.
Установлено, что на фоне приема КОК с гестагеном
III поколения (дезогестрел) степень гипергомоцистеинемии и интенсивности изменений тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза более
выражена, чем на фоне приема комбинации ЭЭ и
гестагена IV поколения (диеногеста) [15, 16].
В.И. Линников и Н.И. Бондаренко [12] в 2 исследованиях показали, что ЭВ/диеногест практически
Изменение показателей гемостазиограммы до и после лечения [3]
Показатель
гемостазиограммы
Протромбин фрагмент
1+2 (0,07—0,23
ммоль/л)
D-димер (0—500 нг/
мл)
Протромбин (фактор
II) (70—120%)
Исходный показатель
Показатель через 3 мес
Индекс АРС-резистентности
ЭВ/диеногест ЭЭ/левоноргестрел ЭВ/диеногест ЭЭ/левоноргестрел ЭВ/диеногест ЭЭ/левоноргестрел
0,180±0,064
0,192±0,146
0,183±0,064
0,216±0,075
0,000±0,041
0,0026±0,161
203,0±94,1
201,8±73,5
237,4±101,6
352,6±217,8
38,9±129,9
157,9±198,3
112,2±25,4
111,8±25,0
121,0±25,97
34,8±24,26
10,4±17,53
24,0±12,97
15
Влияние эстрадиола валерата и диеногеста на гемостаз
не оказывает тромбофилического влияния на прокоагулянтное и тромбоцитарное звенья системы гемостаза. В первом исследовании женщины (n=30) в
возрасте 18—50 лет были рандомизированы в зависимости от применения препарата ЭВ/диеногест
или трехфазного КОК, содержащего ЭЭ/левоноргестрел — в 1—6-й день цикла, 40 мкг ЭЭ/75 мкг левоноргестрела — на 7—11-й день, 30 мкг ЭЭ/125 мкг
левоноргестрела — на 12—21-й день и плацебо на
22—28-й день (n=28) открытым методом. Препарат
назначали в течение 10 циклов, чтобы проанализировать изменения гемостазиологических параметров. Уровень маркеров активации фрагмента протромбина Р1+2 (фрагменты протромбина) и
D-димера в целом не изменился при применении
ЭВ/диеногест и составил соответственно 0,5±33,0 и
0,9±39,7%; при применении КОК, содержащего ЭЭ/
левоноргестрел, — соответственно 103±29,5 и 47,4±
67,9% [12]. Однако уровень этих маркеров при применении обоих препаратов зафиксирован в пределах
нормы. Изменения других параметров гемостаза были незначительными и одинаковыми в обеих группах. Во втором открытом перекрестном исследовании сравнивали эффективность препарата ЭВ/диеногест и монофазного КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ
и 150 мкг левоноргестрела, в течение 4 циклов с участием 22 женщин в возрасте 19—48 лет. При применении препарата ЭВ/диеногест и КОК, содержащего
ЭЭ/левоноргестрел, выявлены одинаковые абсолютные изменения уровня протромбина Р1+2 от начального до 4-го цикла — соответственно 0,1±0,1 и
0,2±0,9 мкг/мл. Однако при назначении препарата
ЭЭ/диеногест значительно меньше изменился уровень D-димера, чем при применении КОК, содержащего ЭЭ/левоноргестрел, — соответственно 0,4±0,1
и 0,7±0,1 мкг/мл (р<0,05). Все параметры были в
пределах нормы. В целом оба препарата влияли незначительно на маркеры тромбофилии. Абсолютное
изменение резистентности к АРС было менее выражено при применении ЭЭ/диеногест по сравнению с
КОК, содержащим ЭЭ/левоноргестрел (0,05±0,30 и
0,07±0,30). Это способствовало тому, что чувствительность к АРС превышала таковую в норме после
применения препарата, содержащего ЭЭ/левоноргестрел [12].
В исследовании M. Raps и соавт. [17] показано,
что индекс АРС-резистентности у пациенток, принимавших ЭВ/диеногест, был немного ниже, чем у
пациенток, принимавших ЭЭ/левоноргестрел, –0,44
(95% ДИ: –1,04—0,17) на 2-й день цикла, –0,20 (95%
ДИ: –0,76—0,37) на 7-й день, –0,27 (95% ДИ: –0,81—
0,28) на 24-й день и –0,34 (95% ДИ: –0,91—0,24) на
26-й день. Статистически значимых различий в значениях индекса АРС-резистентности между группами пациенток, принимавших КОК, содержащие ЭВ/
диеногест и ЭЭ/левоноргестрел, не найдено, в связи
16
с чем был сделан вывод о сопоставимых рисках развития тромбозов.
Появление новых режимов и комбинаций расширяет возможности использования комбинации
ЭВ/диеногест, так как раньше она применялась в основном в препаратах для проведения МГТ, а в настоящее время стала использоваться с целью контрацепции.
Следует отметить, что влияние ЭВ наиболее изучено при использовании препаратов в МГТ, однако
нет достаточно обоснованной доказательной базы о
влиянии на организм женщины ЭВ в составе КОК.
Нельзя интерпретировать полученные данные, касающиеся профиля безопасности действия ЭВ на органы-мишени при проведении МГТ, с ожидаемыми
результатами использования КОК с ЭВ, поскольку
исследования в основном проводились у пациенток
с гипоэстрогенией и ановуляцией. В то время как
применение КОК рекомендуется лицам с высокой
яичниковой активностью в активный репродуктивный период [18].
Необоснованно также проводить аналогию профиля безопасности воздействия на органы-мишени
между монофазными КОК с ЭЭ и четырехфазным
КОК с ЭВ, поскольку они содержат разные эстрогены, имеют разную фазность и соответственно поразному воздействуют на репродуктивную функцию.
Так, известно, что трехфазные КОК в отличие от
монофазных не рекомендуется назначать женщинам
с целью контрацепции при функциональных кистах
яичников, нарушениях менструального цикла, поскольку они в меньшей степени подавляют ФСГ и
ЛГ. При этом на фоне приема КОК, содержащих ЭВ,
отмечались лучшие показатели уровня D-димера [13,
14]. В условиях ФГБУ ЭНЦ МЗ РФ в 2014 г. было
проведено исследование, которое включало 30 женщин (средний возраст 27,7±2,9 года), нуждающихся
в контрацепции. 1-ю группу составили 15 пациенток, получавших КОК Клайра, 2-ю группу — 15 женщин, получавших КОК, 28-дневный цикл которого
включает 30 мкг ЭЭ и 150 мкг левоноргестрела в
1—21-й дни с 7-дневным перерывом. Параметры системы гемостаза оценивали исходно и по окончании
3-го цикла приема препаратов. Полученные данные
свидетельствуют о хорошем профиле безопасности
обоих исследуемых препаратов, учитывая тот факт,
что на фоне их приема изучаемые параметры системы гемостаза не выходили за пределы референсных
значений. При этом Клайра оказывает сходное или
менее выраженное влияние на параметры системы
гемостаза нежели монофазный КОК, содержащий
ЭЭ и левоноргестрел. Это выражается в достоверно
значимом меньшем увеличении уровня D-димера.
Изменения значений факторов прокоагуляции и антикоагуляции также были менее выраженными в
группе пациенток, получавших Клайра.
Проблемы репродукции, 2, 2015
Таким образом, исследования последних лет не
дают основания предположить, что прием КОК обусловливает активацию свертывающей системы. Не
имеется и достаточных объяснений эпидемиологической связи между их приемом и увеличением числа тромбоэмболических поражений. В критериях
ВОЗ по приемлемости контрацепции даны рекомендации для минимизации риска тромботических осложнений при использовании КОК. А изучение
влияния КОК нового поколения, содержащего ЭВ/
диеногест, на систему гемостаза является перспективным и требует дальнейших клинических исследований. При этом биоидентичные эстрогены представляют большой интерес для дальнейшего изучения. Таким образом, Клайра характеризуется уникальным динамическим режимом дозирования с
нейтральным действием на систему гемокоагуляции/фибринолиза. При этом дозировка обоих гор-
мональных компонентов в препарате подобрана с
учетом минимальной эффективной дозы для каждого дня цикла. Каждый 28-дневный цикл включает
3 мг ЭВ в 1—2-й день; ЭВ 2 мг/диеногест 2 мг на 3—7-й
день; ЭВ 2 мг/диеногест 3 мг на 8—24-й день; ЭВ 1 мг
на 25—26-й день, и плацебо на 27—28-й день. Раннее
преобладание эстрогена с постепенным снижением
дозы (с 3 дo 2 и до 1 мг) обеспечивает начальную пролиферацию эндометрия и повышение его чувствительности к воздействию прогестагена, начиная с
середины цикла. Повышающаяся доза прогестагена
(от 0 до 2 и до 3 мг) создает преобладание прогестагенного влияния во второй половине цикла, обеспечивая стабильность стромы эндометрия особенно к
концу цикла, а точный режим дозирования обеспечивает надежный контрацептивный эффект и хороший контроль цикла с нейтральным влиянием на
систему гемокоагуляции/фибринолиза.
ЛИТЕРАТУРА
1.
Ahrendt HJ, Makalova D, Parke S. et al. Bleeding pattern and cycle
control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle,
randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and
ethinyl estradiol/levonorgestrel. Contraception. 2009; 80: 5: 436444.
2.
Blickstein I. Thrombophilia and women’s health: an overview. Obstet Gynecol Clin North Am. 2006;33:3:347-356.
3.
Klipping C, Duijkers I, Parke S, Mellinger U, Serrani M, Junge
W. Hemostatic Effects of a Novel Estradiol-Based Oral Contraceptive. Drugs. 2011;11:2:159-170.
4.
Helgason S. Estrogen replacement therapy after the menopause:
estrogenicity and metabolic effects. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 1982;107:1-29.
5.
Kluft C, Endrikat J, Mulder SM. et al. A prospective study on the
effects on hemostasis of two oral contraceptives containing drospirenone in combination with either 30 or 20 microg ethinyl estradiol
and a reference containing desogestrel and 30 microg ethinyl estradiol. Contraception. 2006;73:4:336-343.
6.
Lindberg UB, Crona N, Stigendal L. et al. A comparison between
effects of estradiol valerate and low dose ethinyl estradiol on haemostasis parameters. Thromb Haemost. 1989;61:1:65-69.
7.
Lowe GD. Common risk factors for both arterial and venous
thrombosis. Br J Haematol. 2008;140:5:488-495.
8.
Lu M, Uddin A, Foegh M. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a new four-phasic estradiol valerate and dienogest oral
contraceptive [abstract]. Obstet Gynecol. 2007;109:4:Suppl:61S.
9.
Mashchak CA, Lobo RA, Dozono-Takano R. et al. Comparison of
pharmacodynamic properties of various estrogen formulations. Am
J Obstet Gynecol. 1982;144:5:511-518.
10. Rosing J, Tans G, Nicolaes GA. et al. Oral contraceptives and venous thrombosis: different sensitivities to activated protein C in
women using second- and third-generation oral contraceptives. Br
J Haematol. 1997;97:1:233-238.
11. Wiegratz I, Lee JH, Kutschera E. et al. Effect of four oral contraceptives on hemostatic parameters. Contraception.
2004;70:2:97-106.
Таврический медико-биологический вестник. 2011;14:3:1:55:
141-143.
13. Nappi RE, Serrani M, Jensen JT. Noncontraceptive benefits of
the estradiol valerate/dienogest combined oral contraceptive: a
review of the literature. Int J Womens Health. 2014; 6: 711-718.
14. Macìas G, Merki-Feld GS, Parke S, Mellinger U, Serrani M.
Effects of a combined oral contraceptive containing oestradiol
valerate/dienogest on hormone withdrawal-associated symptoms:
results from the multicentre, randomised, double-blind, activecontrolled HARMONY II study. J Obstet Gynaecol.
2013;33:6:591-596.
15. Арабаджи О.А. Состояние гемостаза и уровень гомоцистеина
у женщин на фоне приема синтетических прогестинов с контрацептивной и лечебной целью: Дис. ... канд. мед. наук.
Томск 2014.
16. Nelson A, Parke S, Makalova D, Serrani M, Palacios S, Mellinger
U. Efficacy and bleeding profile of a combined oral contraceptive
containing oestradiol valerate/dienogest: a pooled analysis of three
studies conducted in North America and Europe. Eur J Contracept
Reprod Health Care. 2013;18:4:264-273.
17.
Raps M, Rosendaal F, Ballieux B, Rosing J, Thomassen S,
Helmerhorst F, van Vliet H. Resistance to APC and SHBG levels
during use of a four-phasic oral contraceptive containing dienogest
and estradiol valerate: a randomized controlled trial. J Thromb
Haemost. 2013;11:5:855-861.
18. Захурдаева Л.Д. Эстрогены: биологические и фармакологические эффекты. Медицинские аспекты здоровья женщины.
2010;7:35.
19. Андреева Е.Н., Карпова Е.А., Пономарева Т.А. Новые возможности гестагенов: дроспиренон — прогестаген с антиминералокортикоидными свойствами. Российский вестник акушера-гинеколога. 2004;4:6:26-29.
20. Endrikat J, Parke S, Trummer D. et al. Ovulation inhibition with
four variations of a four-phasic estradiol valerate/dienogest combined oral contraceptive: Results of two prospective, randomized,
open-label studies. Contraception. 2008;78:3:218-225.
12. Линников В.И., Бондаренко Н.И. Влияние оральных контрацептивов на систему гемостаза и метаболизм липидов.
17