2 324 703(13) C1

ÐÎÑÑÈÉÑÊÀß ÔÅÄÅÐÀÖÈß
RU
(19)
(11)
2 324 703
(13)
C1
(51) ÌÏÊ
C07K 5/072 (2006.01)
A61K 38/05 (2006.01)
A61P 15/10 (2006.01)
ÔÅÄÅÐÀËÜÍÀß ÑËÓÆÁÀ
ÏÎ ÈÍÒÅËËÅÊÒÓÀËÜÍÎÉ ÑÎÁÑÒÂÅÍÍÎÑÒÈ,
ÏÀÒÅÍÒÀÌ È ÒÎÂÀÐÍÛÌ ÇÍÀÊÀÌ
(12)
ÎÏÈÑÀÍÈÅ ÈÇÎÁÐÅÒÅÍÈß Ê ÏÀÒÅÍÒÓ
(21), (22) Çà âêà: 2006133214/04, 07.09.2006
(72) Àâòîð(û):
Õàâèíñîí Âëàäèìèð Õàöêåëåâè÷ (RU),
Ãðèãîðüåâ Åâãåíèé Èîñèôîâè÷ (RU),
Êóäð âöåâà Òàòü íà Àíàòîëüåâíà (RU),
Ðûæàê Ãàëèíà Àíàòîëüåâíà (RU)
(24) Äàòà íà÷àëà îòñ÷åòà ñðîêà äåéñòâè ïàòåíòà:
07.09.2006
(45) Îïóáëèêîâàíî: 20.05.2008 Áþë. ¹ 14
ÔÀÐÌÀÖÅÂÒÈ×ÅÑÊÀß ÊÎÌÏÎÇÈÖÈß ÍÀ ÅÃÎ ÎÑÍÎÂÅ È ÑÏÎÑÎÁ ÅÅ ÏÐÈÌÅÍÅÍÈß
(57) Ðåôåðàò:
Èçîáðåòåíèå
îòíîñèòñ ê
ïðèìåíåíèþ
äèïåïòèäà îáùåé ôîðìóëû Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-Lëèçèí äë ñòèìóëèðîâàíè ôóíêöèè ïîëîâîé
ñèñòåìû ïóòåì ìîäóë öèè íåéðîýíäîêðèííîãî
ñòàòóñà ïðè ñòàðåíèè è ïðè ãèïîãîíàäíîì
ñîñòî íèè. Òàêæå ïðåäëàãàåòñ ôàðìàöåâòè÷åñêà êîìïîçèöè , ñîäåðæàùà N α-(γ-L-ãëóòàìèë)-Lëèçèí è ñïîñîá ñòèìóë öèè ôóíêöèè ïîëîâîé
ñèñòåìû. 3 í. è 2 ç.ï. ô-ëû, 9 òàáë.
R U
2 3 2 4 7 0 3
(54) ÏÅÏÒÈÄÍÎÅ ÑÎÅÄÈÍÅÍÈÅ, ÑÒÈÌÓËÈÐÓÞÙÅÅ ÔÓÍÊÖÈÞ ÏÎËÎÂÎÉ ÑÈÑÒÅÌÛ,
Ñòðàíèöà: 1
RU
C 1
C 1
Àäðåñ äë ïåðåïèñêè:
197110, Ñàíêò-Ïåòåðáóðã, ïð. Äèíàìî, 3, ÑÏá
ÎÎ "ÑÏá ÈÁÃÑÇÎ ÐÀÌÍ", È.Þ. Ñïåñèâöåâîé
2 3 2 4 7 0 3
(73) Ïàòåíòîîáëàäàòåëü(è):
Õàâèíñîí Âëàäèìèð Õàöêåëåâè÷ (RU),
Ãðèãîðüåâ Åâãåíèé Èîñèôîâè÷ (RU),
Êóäð âöåâà Òàòü íà Àíàòîëüåâíà (RU),
Ðûæàê Ãàëèíà Àíàòîëüåâíà (RU)
R U
(56) Ñïèñîê äîêóìåíòîâ, öèòèðîâàííûõ â îò÷åòå î
ïîèñêå: RU 2264823 Ñ2, 27.11.2005. KR
20020078057 À, 18.10.2002. US 2005037951 A1,
17.02.2005. Squires E.J., Feltham L.A.
Isolation, characterization and seasonal
variations in the concentration of N-epsilon(gamma-glutamyl)-lysine isodipeptide in the
blood plasma of the winter flounder
(Pseudopleuronectes americanus), Biochem J.
1980, Mar 1; 185(3):761-6.
RUSSIAN FEDERATION
RU
(19)
(11)
2 324 703
(13)
C1
(51) Int. Cl.
C07K 5/072 (2006.01)
A61K 38/05 (2006.01)
A61P 15/10 (2006.01)
FEDERAL SERVICE
FOR INTELLECTUAL PROPERTY,
PATENTS AND TRADEMARKS
(12)
ABSTRACT OF INVENTION
(21), (22) Application: 2006133214/04, 07.09.2006
(72) Inventor(s):
Khavinson Vladimir Khatskelevich (RU),
Grigor'ev Evgenij Iosifovich (RU),
Kudrjavtseva Tat'jana Anatol'evna (RU),
Ryzhak Galina Anatol'evna (RU)
(24) Effective date for property rights: 07.09.2006
(45) Date of publication: 20.05.2008 Bull. 14
(54) PEPTIDE COMPOUND, STIMULATING FUNCTION OF REPRODUCTIVE SYSTEM,
(57) Abstract:
FIELD: medicine; pharmacology.
SUBSTANCE: invention relates to application of
dipeptide with the general formula Nα-(γ-L-glutamyl)L-lysine, for stimulation of function of the
reproductive
system
by
modulating
the
neuroendocrine status in aging and in hypogonadal
condition. The pharmaceutical composition is
invented,
which
contains
N α-(γ-L-glutamyl)-Llysine, and the method of stimulation of function
of reproductive system.
EFFECT:
described
compound
efficiently
stimulates function of reproductive system.
5 cl, 9 tbl, 8 ex
R U
2 3 2 4 7 0 3
C 1
C 1
PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND METHOD OF APPLICATION
Ñòðàíèöà: 2
EN
2 3 2 4 7 0 3
(73) Proprietor(s):
Khavinson Vladimir Khatskelevich (RU),
Grigor'ev Evgenij Iosifovich (RU),
Kudrjavtseva Tat'jana Anatol'evna (RU),
Ryzhak Galina Anatol'evna (RU)
R U
Mail address:
197110, Sankt-Peterburg, pr. Dinamo, 3, SPb
OO "SPb IBGSZO RAMN", I.Ju. Spesivtsevoj
RU 2 324 703 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Èçîáðåòåíèå îòíîñèòñ ê ëåêàðñòâåííûì ñðåäñòâàì, ñîäåðæàùèì ïåïòèäû, è êàñàåòñ äèïåïòèäà, à òàêæå êîìïîçèöèè íà åãî îñíîâå è ìîæåò áûòü èñïîëüçîâàíî â ìåäèöèíñêîé
ïðàêòèêå â êà÷åñòâå ñðåäñòâà, ñòèìóëèðóþùåãî ôóíêöèþ ïîëîâîé ñèñòåìû, ïðè
çàáîëåâàíè õ è ïàòîëîãè÷åñêèõ ñîñòî íè õ ðåïðîäóêòèâíîé ñèñòåìû, à òàêæå ïðè
óãíåòåíèè ôóíêöèè ïîëîâûõ æåëåç ïðè ñòàðåíèè îðãàíèçìà.
Êàê èçâåñòíî èç ëèòåðàòóðíûõ èñòî÷íèêîâ, â ïðîöåññå ñòàðåíè íàáëþäàåòñ ñóùåñòâåííîå èçìåíåíèå ìåäèàòîðíîãî ñòàòóñà ðàçëè÷íûõ ìîçãîâûõ ñòðóêòóð (RodriguezGomes J.A., de la Rose Ñ., Mashado A. The effect of age on monoamine in the
hypothalamus // Mech. Ageing Dev. - 1995. - Jan.13; - N 77(3). - P.185-195; Kholl J.
The facilitation of dopaminergic activity in the aged brain by (-) deprenyl. A
proposal for a strategy to improve the quality of life in senescence // Mech. Ageing
Dev. - 1985. - May 13. - 30(2). - P.109-122; Miguez J.M., Aldeguende M., Pas-Valinas
L. Selective change in the contents of noradrenaline, dopamine and serotonin in rat
brain areas during aging // J. Neural Transm. - 1999. - 106 (11-12). - P. 1089-1098).
Íàèáîëüøèé âêëàä â âîçðàñòíîå ñíèæåíèå ïîëîâîé àêòèâíîñòè ñàìöîâ âíîñèò ñòàðåíèå
ãèïîòàëàìóñà - ñòðóêòóðû, îòâåòñòâåííîé çà ýíäîêðèííóþ ðåãóë öèþ îðãàíèçìà, à òàêæå
òàêèõ ýëåìåíòîâ ëèìáè÷åñêîé ñèñòåìû, êàê ãèïïîêàìï è àìèãäàëà. Èçâåñòíî, ÷òî ïðèìåðíî
ñ 20-ìåñ ÷íîãî âîçðàñòà â ãèïîòàëàìóñå êðûñ-ñàìöîâ íàáëþäàåòñ ñíèæåíèå ñîäåðæàíè íîðàäðåíàëèíà è äîôàìèíà, à êîíöåíòðàöè ñåðîòîíèíà ïðè ýòîì, íàîáîðîò, âîçðàñòàåò.
 äàííîì ñëó÷àå ïîä ñòèìóë öèåé ïîíèìàåòñ óñèëåíèå ìîòèâàöèîííîé ñîñòàâë þùåé
ïîëîâîãî ïîâåäåíè ñàìöîâ æèâîòíûõ, ïðî âë þùååñ â ñîêðàùåíèè âðåìåííûõ
èíòåðâàëîâ, à òàêæå àêòèâàöè ñïàðèâàòåëüíîãî ïîâåäåíè , ïðî âë þùà ñ â óâåëè÷åíèè
êîëè÷åñòâà êîïóë òîðíûõ ýëåìåíòîâ - ñàäîê, èíòðîìèññèé è ý êóë öèé.
Âîçðàñòíîå ñíèæåíèå ïîëîâîé ôóíêöèè ó æèâîòíûõ è ÷åëîâåêà âë åòñ ñëîæíûì,
ìíîãîóðîâíåâûì ïðîöåññîì, çàòðàãèâàþùèì öåíòðàëüíóþ íåðâíóþ ñèñòåìó, ýíäîêðèííóþ
ñèñòåìó, ïåðèôåðè÷åñêèå îðãàíû è ðåãóëèðóþùèìñ ñ ïîìîùüþ íåéðîìåäèàòîðîâ,
íåéðîïåïòèäîâ è ñòåðîèäíûõ ãîðìîíîâ (Ãëàäêîâà À.È. Ïîëîâûå ðàçëè÷è èíâîëþöèîííûõ
èçìåíåíèé ñåêñóàëüíîãî ïîâåäåíè êðûñ // Ïðîáë. ñòàðåíè è äîëãîëåòè . - 1994. - N 34. - Ñ.322-333). Ïîëîâîå ïîâåäåíèå ñòàðûõ êðûñ-ñàìöîâ õàðàêòåðèçóåòñ óâåëè÷åíèåì
âðåìåííûõ èíòåðâàëîâ, óìåíüøåíèåì êîëè÷åñòâà êîïóë òîðíûõ ýëåìåíòîâ, ñíèæåíèåì
êîëè÷åñòâà ïîëîâûõ ãîðìîíîâ â êðîâè, ïðè ýòîì â ãîëîâíîì ìîçãå íàáëþäàþòñ âîçðàñòíûå èçìåíåíè êîëè÷åñòâà íåéðîìåäèàòîðîâ è èõ ìåòàáîëèòîâ (Chan S.W.C.,
Leathern J.H., Esashy T. Testicular metabolism and serum testosterone in aging male
rats // Endocrinology. - 1977. - 101. - P.129-133; Rodriguez-Gomes J.A., de la Rose
C., Mashado A. The effect of age on monoamine in the hypothalamus // Mech. Ageing
Dev. - 1995. - Jan.13; - N 77(3). - P.185-195; Veldhuis J.D. Resent neuroendocrine
facets of male reproductive aging // Exp.Gerontology. - 2000. - 35. - P.1281-1308).
Èçâåñòíû íåïåïòèäíûå ëåêàðñòâåííûå ñðåäñòâà, ïðèìåí åìûå äë ëå÷åíè ïîëîâûõ
äèñôóíêöèé ó ìóæ÷èí, òàêèå êàê àïîìîðôèí è éîõèìáèí - ñåëåêòèâíûå áëîêàòîðû àëüôà-2ðåöåïòîðîâ ê íîðàäðåíàëèíó, ïîâûøàþùèå ñîäåðæàíèå è îáìåí äîôàìèíà â äðàõ
ëèìáè÷åñêîé ñèñòåìû, ÷òî ïðèâîäèò ê óñèëåíèþ ìîòîðíîé àêòèâíîñòè, óâåëè÷åíèþ
îðèåíòèðîâî÷íî-èññëåäîâàòåëüñêîé è ýìîöèîíàëüíîé àêòèâíîñòè, à ñëåäîâàòåëüíî, ê
ïîâûøåíèþ ïîëîâîé àêòèâíîñòè (Smith Erla R., Davidson Julian M. Yohimbine attenuates
aging-induced sexual deficiencies in male rats // Physiol. and Behav. - 1990. - 47, N
4. - P.631-634; Argiolas A., Melis M., Stancampiano R. Facilitation of male sexual
behavior by dopaminergic agonists: A possible mechanism of action // Int. Meet.
"Neuroendocrinimmunol. Reprod.", Elba Island, June 3-10, 1990 // New Trends Gynaecol.
and Obstet. - 1991. - 7, N 3-4. - P.95-102).
Îäíàêî ýòè ïðåïàðàòû èìåþò ñåðüåçíûå íåäîñòàòêè: òàê, àïîìîðôèí ìîæåò âûçûâàòü
ðâîòó, à éîõèìáèí - äâèãàòåëüíûå ðàññòðîéñòâà.
Èçâåñòåí íåïåïòèäíûé ïðåïàðàò ñèëüäåíàôèë (âèàãðà), ïðèìåí þùèéñ ïðè ëå÷åíèè
ýðåêòèëüíîé äèñôóíêöèè (Vitezic D., Pelcic J.M. Erectile disfunction: oral
pharmacotherapy options // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 2002 Sep. - 40 (9). Ñòðàíèöà: 3
DE
RU 2 324 703 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
P.393-403). Îäíàêî ïðèåì âèàãðû íåñîâìåñòèì ñ ïðèåìîì êàðäèîëîãè÷åñêèõ
íèòðîñîäåðæàùèõ ïðåïàðàòîâ, â òîì ÷èñëå èñïîëüçóåìûõ ìåñòíî (Dumestre-Toulet V.,
Cirimele V., Gromb S., Belooussoff Ò. Last performance with VIAGRA: post-morten
identification of sildenafil and its metabolites in biological speciments including
hair sample // Forensic. Sci. Int. - 2002. - Mar 28. - 126 (1). - P.71-76).
Èçâåñòíû ïåïòèäíûå ñîåäèíåíè , ïðèìåí åìûå â êà÷åñòâå ñðåäñòâ, ñòèìóëèðóþùèõ
ôóíêöèþ ïîëîâîé ñèñòåìû, ñðåäè êîòîðûõ ñëåäóåò îòìåòèòü íåéðîïåïòèäû, îáëàäàþùèå
öåíòðàëüíûì äåéñòâèåì è îêàçûâàþùèå ñòèìóëèðóþùåå âëè íèå íà ïîëîâîå ïîâåäåíèå.
Íàèáîëåå èçâåñòíû ïåïòèäû ACTH/MSH è îêñèòîöèí (Strand F.L. David and Goliath - the
slingshot that started the neuropeptide revolution // Eur. J. Pharmacol. - 2000. Sep 29. - 405, N 1-3. - P.3-12; Cantor J.M., Binik Y.M., Pfaus J.G. Chronic
fluoxetine inhibition sexual behavior in male rats: reversal with oxitocin //
Phsychopharmacology (Beri). - 1999. - Jun. - 144(4). - P.355-362; Smock Ò., Albeck
D., Stark R. A peptide basis for sexual behavior in mammals // Prog. Brain. Res. 1998. - 119. - P.467-481; Arletti R., Calza L., Giardiano L. Sexual impotence is
associated with a reduced production of oxitocin and with increased of opioid
peptides in paraventricular nucleus of male rats // Neurosci. Lett. - 1997. - Sep 19.
- 233(2-3). - P.65-68), èìåþùèå êðàéíå øèðîêèé ñïåêòð äåéñòâè , â òîì ÷èñëå ñïîñîáíûå
îêàçûâàòü ñòèìóëèðóþùåå âëè íèå íà ïîëîâîå ïîâåäåíèå.
Ïðè ýòîì íåîáõîäèìî îòìåòèòü, ÷òî ïåïòèäû ACTH/MSH è îêñèòîöèí èìåþò öåëûé ð ä
ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ è ïîýòîìó èõ èñïîëüçîâàíèå â ìåäèöèíñêîé ïðàêòèêå, â òîì ÷èñëå äë ñòèìóë öèè ïîëîâîãî ïîâåäåíè îãðàíè÷åíî.
Èçâåñòíî èñïîëüçîâàíèå ïåïòèäîâ äë ëå÷åíè ýðåêòèëüíîé äèñôóíêöèè (ÐÑÒ WO
94/22460, ïàòåíòàõ ÑØÀ ¹¹5955421; 5932548 è ïàòåíòå ÐÔ ¹2264823).
Îäíàêî ïðèìåíåíèå ýòèõ ïåïòèäîâ îãðàíè÷èâàåòñ òîëüêî ýðåêòèëüíîé äèñôóíêöèé è íå
ðàñïðîñòðàí åòñ íà äðóãèå êîìïîíåíòû ïîëîâîãî ïîâåäåíè ñàìöîâ æèâîòíûõ, êîòîðûå
âë þòñ íàèáîëåå âàæíûìè ïðè âîçðàñòíîì ñíèæåíèè ïîëîâîé àêòèâíîñòè. Ñ äðóãîé
ñòîðîíû, ñ òî÷êè çðåíè ôèçèîëîãèè ýðåêöè áåç ñåêñóàëüíîé ñòèìóë öèè íå âë åòñ îïòèìàëüíîé.
Èñõîä èç ýòîãî ðàçðàáîòêà ýôôåêòèâíîãî áèîëîãè÷åñêè àêòèâíîãî ñîåäèíåíè ïåïòèäíîé ïðèðîäû, ñòèìóëèðóþùåãî ôóíêöèþ ïîëîâîé ñèñòåìû, âë åòñ àêòóàëüíîé.
Èç óðîâí òåõíèêè (Squires E.J., Feltham L.A., "Isolation, characterization and
seasonal variations in the concentration of N-epsilon-(gamma-glutamyl)-lysine
isodipeptide in the blood plazma of the winter flounder (Pseudopleuronectes
americanus)", Biochem J. 1980 Mar 1; 185(3): 761-6 èçâåñòíî ïîëó÷åíèå âàðèàíòîâ
äèïåïòèäîâ Glu-Lys, â òîì ÷èñëå N α-(γ- Glu)-Lys.
Íàñòî ùèì èçîáðåòåíèåì ïîñòàâëåíà è ðåøåíà çàäà÷à ïîëó÷åíè íîâîãî áèîëîãè÷åñêè
àêòèâíîãî ñîåäèíåíè ïåïòèäíîé ïðèðîäû, ñòèìóëèðóþùåãî ôóíêöèþ ïîëîâîé ñèñòåìû
ìóæ÷èí.
Òåõíè÷åñêèé ðåçóëüòàò èçîáðåòåíè çàêëþ÷àåòñ â ñîçäàíèè äèïåïòèäà, îáëàäàþùåãî
áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ, ïðî âë þùåéñ â ñòèìóëèðîâàíèè ôóíêöèè ïîëîâîé ñèñòåìû,
à òàêæå ôàðìàöåâòè÷åñêîé êîìïîçèöèè, ñîäåðæàùåé ýòîò äèïåïòèä â êà÷åñòâå àêòèâíîãî
íà÷àëà, èñïîëüçîâàíèå êîòîðîãî ñòèìóëèðóåò ôóíêöèþ ïîëîâîé ñèñòåìû, ïóòåì ìîäóë öèè
íåéðîýíäîêðèííîãî ñòàòóñà ïðè çàáîëåâàíè õ è ïàòîëîãè÷åñêèõ ñîñòî íè õ ðåïðîäóêòèâíîé
ñèñòåìû, à òàêæå ïðè óãíåòåíèè ôóíêöèè ïîëîâûõ æåëåç â ïðîöåññå ñòàðåíè îðãàíèçìà.
Âîçìîæíîñòü îáúåêòèâíîãî ïðî âëåíè òåõíè÷åñêîãî ðåçóëüòàòà ïðè èñïîëüçîâàíèè
èçîáðåòåíè ïîäòâåðæäåíà äîñòîâåðíûìè äàííûìè, ïðèâåäåííûìè â ïðèìåðàõ,
ñîäåðæàùèõ ñâåäåíè ýêñïåðèìåíòàëüíîãî õàðàêòåðà, ïîëó÷åííûå ïî ìåòîäèêàì,
ïðèí òûì â äàííîé îáëàñòè.
Äë ðåøåíè ïîñòàâëåííîé çàäà÷è è äîñòèæåíè óêàçàííîãî òåõíè÷åñêîãî ðåçóëüòàòà
ïðåäëîæåíà ãðóïïà èçîáðåòåíèé, îáúåäèíåííûõ îáùèì èçîáðåòàòåëüñêèì çàìûñëîì.
Íàñòî ùåå èçîáðåòåíèå îòíîñèòñ ê ïðèìåíåíèþ äèïåïòèäà, ïðåäñòàâë þùåãî
ñîáîé Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí, äë ñòèìóëèðîâàíè ôóíêöèè ïîëîâîé ñèñòåìû ïóòåì
Ñòðàíèöà: 4
RU 2 324 703 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ìîäóë öèè íåéðîýíäîêðèííîãî ñòàòóñà ïðè ñòàðåíèè è ïðè ãèïîãîíàäíîì ñîñòî íèè.
Äðóãèì îáúåêòîì ïðåäëîæåííîé ãðóïïû èçîáðåòåíèé âë åòñ ôàðìàöåâòè÷åñêà êîìïîçèöè , ñòèìóëèðóþùà ôóíêöèþ ïîëîâîé ñèñòåìû, ñîäåðæàùà â êà÷åñòâå àêòèâíîãî
íà÷àëà ýôôåêòèâíîå êîëè÷åñòâî äèïåïòèäà Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí è ôàðìàöåâòè÷åñêè
ïðèåìëåìûé íîñèòåëü. Ïðè ýòîì ôàðìàöåâòè÷åñêà êîìïîçèöè íàõîäèòñ â ôîðìå,
ïîäõîä ùåé äë ïàðåíòåðàëüíîãî ââåäåíè .
Ñëåäóþùèé àñïåêò íàñòî ùåãî èçîáðåòåíè êàñàåòñ ñïîñîáà ñòèìóë öèè ôóíêöèè
ïîëîâîé ñèñòåìû, çàêëþ÷àþùåãîñ âî ââåäåíèè ôàðìàöåâòè÷åñêîé êîìïîçèöèè,
ñîäåðæàùåé â êà÷åñòâå àêòèâíîãî íà÷àëà äèïåïòèä Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí â äîçå 1,0
ìêã/êã - 1,0 ìã/êã ìàññû òåëà, ïî êðàéíåé ìåðå, îäèí ðàç â äåíü â òå÷åíèå ïåðèîäà,
íåîáõîäèìîãî äë äîñòèæåíè òåðàïåâòè÷åñêîãî ýôôåêòà.
Ïðè ýòîì ââåäåíèå îñóùåñòâë þò ïàðåíòåðàëüíî.
Äèïåïòèä ïîëó÷àþò êëàññè÷åñêèì ìåòîäîì ïåïòèäíîãî ñèíòåçà â ðàñòâîðå (ßêóáêå Õ.-Ä.,
Åøêàéò X. Àìèíîêèñëîòû, ïåïòèäû, áåëêè: Ïåð. ñ íåì. - Ì.: Ìèð, 1985. - 456 ñ.).
Äåéñòâèå äèïåïòèäà Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí, íàïðàâëåííîå íà ñòèìóë öèþ ôóíêöèè
ïîëîâîé ñèñòåìû ïóòåì ìîäóë öèè íåéðîýíäîêðèííîãî ñòàòóñà ïðè ñòàðåíèè è ïðè
ãèïîãîíàäíîì ñîñòî íèè, áûëî âû âëåíî ïðè èññëåäîâàíèè âëè íè äàííîãî äèïåïòèäà íà
ïîëîâîå ïîâåäåíèå ñàìöîâ êðûñ ïî ñòàíäàðòíûì ìåòîäèêàì (Agmo A. Protocol. Male rat
sexual behavior // Brain Res. Protocols. - 1997. - 1. - P.203-209).
Ìîäóëèðóþùåå âëè íèå äèïåïòèäà Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí íà ìåäèàòîðíûé ñòàòóñ
ãèïîòàëàìóñà, ãèïïîêàìïà è àìèãäàëû - ìîçãîâûõ ñòðóêòóð, îòâåòñòâåííûõ çà ýíäîêðèííûé
ñòàòóñ è ïîëîâîå ïîâåäåíèå æèâîòíûõ, áûëî âû âëåíî ïðè íåéðîõèìè÷åñêîì èññëåäîâàíèè
ñîäåðæàíè è îáìåíà â íèõ ñåðîòîíèíà, äîôàìèíà è íîðàäðåíàëèíà ìåòîäîì
âûñîêîýôôåêòèâíîé æèäêîñòíîé õðîìàòîãðàôèè ñ ýëåêòðîõèìè÷åñêîé äåòåêöèåé.
Èçó÷åíèå âëè íè äèïåïòèäà Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí íà ýíäîêðèííûé ñòàòóñ
æèâîòíûõ ïðîâîäèëîñü ñ ïîìîùüþ èçìåðåíè óðîâíåé ñîäåðæàíè òåñòîñòåðîíà,
ëþòåèíèçèðóþùåãî è ôîëëèêóëîñòèìóëèðóþùåãî ãîðìîíîâ, ïðîëàêòèíà, à òàêæå
àäðåíîêîðòèêîòðîïíîãî ãîðìîíà â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè æèâîòíûõ ìåòîäîì
èììóíîôåðìåíòíîãî àíàëèçà.
 ðåçóëüòàòå ýêñïåðèìåíòàëüíîãî èçó÷åíè óñòàíîâëåíî, ÷òî äèïåïòèä Nα-(γ-Lãëóòàìèë)-L-ëèçèí íå îáëàäàåò òîêñè÷íîñòüþ.
Ïîí òèå «ôàðìàöåâòè÷åñêà êîìïîçèöè » ïîäðàçóìåâàåò ðàçëè÷íûå ëåêàðñòâåííûå
ôîðìû, ñîäåðæàùèå äèïåïòèä, êîòîðûå ìîãóò íàéòè ëå÷åáíîå ïðèìåíåíèå â ìåäèöèíå â
êà÷åñòâå ñðåäñòâà, ñòèìóëèðóþùåãî ôóíêöèþ ìóæñêîé ïîëîâîé ñèñòåìû.
Äë ïîëó÷åíè ôàðìàöåâòè÷åñêèõ êîìïîçèöèé, îòâå÷àþùèõ èçîáðåòåíèþ, ýôôåêòèâíîå
êîëè÷åñòâî äèïåïòèäà Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí êàê àêòèâíîå íà÷àëî ñìåøèâàþò ñ
ôàðìàöåâòè÷åñêè ïðèåìëåìûì íîñèòåëåì ñîãëàñíî ïðèí òûì â ôàðìàöåâòèêå ñïîñîáàì
êîìïàóíäèðîâàíè .
Ïîí òèå "ýôôåêòèâíîå êîëè÷åñòâî" ïîäðàçóìåâàåò èñïîëüçîâàíèå òàêîãî êîëè÷åñòâà
àêòèâíîãî íà÷àëà, êîòîðîå â ñîîòâåòñòâèè ñ åãî êîëè÷åñòâåííûìè ïîêàçàòåë ìè
àêòèâíîñòè è òîêñè÷íîñòè, à òàêæå íà îñíîâàíèè çíàíèé ñïåöèàëèñòà äîëæíî áûòü
ýôôåêòèâíûì â äàííîé ëåêàðñòâåííîé ôîðìå.
Íîñèòåëü ìîæåò èìåòü ðàçëè÷íûå ôîðìû, êîòîðûå çàâèñ ò îò ëåêàðñòâåííîé ôîðìû
ïðåïàðàòà, æåëàåìîé äë ââåäåíè â îðãàíèçì.
Äë ïàðåíòåðàëüíîãî ââåäåíè íîñèòåëü îáû÷íî âêëþ÷àåò ôèçèîëîãè÷åñêèé ðàñòâîð
èëè ñòåðèëüíóþ âîäó, õîò ìîãóò áûòü âêëþ÷åíû äðóãèå èíãðåäèåíòû, ñïîñîáñòâóþùèå
ñòàáèëüíîñòè, èëè äë ñîõðàíåíè ñòåðèëüíîñòè.
Ïðåäëàãàåìûé äèïåïòèä ìîæåò áûòü ââåäåí ïàðåíòåðàëüíî â ñîîòâåòñòâóþùèì
îáðàçîì ïðèãîòîâëåííîé ëåêàðñòâåííîé ôîðìå ñ ôàðìàöåâòè÷åñêè ïðèåìëåìûìè
íàïîëíèòåë ìè.
Ñóùíîñòü èçîáðåòåíè ïî ñí åòñ äåâ òüþ òàáëèöàìè.
 Òàáëèöå 1 ïðåäñòàâëåíû äàííûå ïî âëè íèþ äèïåïòèäà íà ïîëîâîå ïîâåäåíèå ñòàðûõ
ñàìöîâ êðûñ ïðè îäíîêðàòíîì ââåäåíèè â äîçèðîâêå 100 ìêã íà æèâîòíîå.
Ñòðàíèöà: 5
RU 2 324 703 C1
5
10
15
20
25
30
 Òàáëèöå 2 ïðåäñòàâëåíû äàííûå ïî âëè íèþ äèïåïòèäà íà ïîëîâîå ïîâåäåíèå ñòàðûõ
ñàìöîâ êðûñ ïðè 18-êðàòíîì ââåäåíèè â äîçèðîâêå 50 ìêã íà æèâîòíîå.
 Òàáëèöå 3 ïðåäñòàâëåíû äàííûå ïî âëè íèþ äèïåïòèäà íà íåéðîìåäèàòîðíûé ñòàòóñ
ãèïîòàëàìóñà, ãèïïîêàìïà è àìèãäàëû ñòàðûõ ñàìöîâ êðûñ ïðè 18-êðàòíîì ââåäåíèè â
äîçèðîâêå 50 ìêã íà æèâîòíîå.
 Òàáëèöå 4 ïðåäñòàâëåíû äàííûå ïî âëè íèþ äèïåïòèäà íà ïîëîâîå ïîâåäåíèå ñàìöîâ
êðûñ ïîñëå îäíîñòîðîííåé ãîíàäýêòîìèè ïðè îäíîêðàòíîì ââåäåíèè â äîçèðîâêå 100 ìêã íà
æèâîòíîå.
 Òàáëèöå 5 ïðåäñòàâëåíû äàííûå ïî âëè íèþ äèïåïòèäà íà ïîëîâîå ïîâåäåíèå ñàìöîâ
êðûñ ïîñëå îäíîñòîðîííåé ãîíàäýêòîìèè ïðè îäíîêðàòíîì ââåäåíèè â äîçèðîâêå 250 ìêã íà
æèâîòíîå.
 Òàáëèöå 6 ïðåäñòàâëåíû äàííûå ïî âëè íèþ äèïåïòèäà íà ïîëîâîå ïîâåäåíèå ñàìöîâ
êðûñ ïîñëå îäíîñòîðîííåé ãîíàäýêòîìèè ïðè 6-êðàòíîì ââåäåíèè â äîçèðîâêå 50 ìêã íà
æèâîòíîå.
 Òàáëèöå 7 ïðåäñòàâëåíû äàííûå ïî âëè íèþ äèïåïòèäà íà ïîëîâîå ïîâåäåíèå ñàìöîâ
êðûñ ïîñëå îäíîñòîðîííåé ãîíàäýêòîìèè ïðè 12-êðàòíîì ââåäåíèè â äîçèðîâêå 50 ìêã íà
æèâîòíîå.
 Òàáëèöå 8 ïðåäñòàâëåíû äàííûå ïî âëè íèþ îäíîêðàòíîãî ââåäåíè äèïåïòèäà â
äîçèðîâêå 250 ìêã íà æèâîòíîå íà ýíäîêðèííûé ñòàòóñ ñàìöîâ êðûñ ïîñëå îäíîñòîðîííåé
ãîíàäýêòîìèè.
 Òàáëèöå 9 ïðåäñòàâëåíû äàííûå ïî âëè íèþ 18-êðàòíîãî ââåäåíè äèïåïòèäà â
äîçèðîâêå 50 ìêã íà æèâîòíîå íà ýíäîêðèííûé ñòàòóñ ñàìöîâ êðûñ ïîñëå îäíîñòîðîííåé
ãîíàäýêòîìèè.
Íàñòî ùåå èçîáðåòåíèå èëëþñòðèðóåòñ ïðèìåðîì ñèíòåçà äèïåïòèäà Nα-(γ-Lãëóòàìèë)-L-ëèçèí (ïðèìåð 1), ïðèìåðàìè, ïîäòâåðæäàþùèìè áèîëîãè÷åñêóþ àêòèâíîñòü
äèïåïòèäà, äåìîíñòðèðóþùèìè åãî ôàðìàêîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà è ïîäòâåðæäàþùèìè
âîçìîæíîñòü äîñòèæåíè òåðàïåâòè÷åñêè ýôôåêòèâíîé ôàðìàöåâòè÷åñêîé êîìïîçèöèè
(ïðèìåðû 2, 3, 4, 5, 6 è 7), ïðèìåðîì èñïûòàíè äèïåïòèäà íà òîêñè÷íîñòü (ïðèìåð 8).
Ïðèâåäåííûå â ïðèìåðàõ, èëëþñòðèðóþùèõ èçîáðåòåíèå, ðåçóëüòàòû äîêëèíè÷åñêîãî
èçó÷åíè äèïåïòèäà Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí äåìîíñòðèðóþò åãî ôàðìàêîëîãè÷åñêèå
ñâîéñòâà è ïîäòâåðæäàþò âîçìîæíîñòü îñóùåñòâëåíè èçîáðåòåíè .
Ïðèìåð 1. Ñèíòåç äèïåïòèäà Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí
1. Íàçâàíèå ñîåäèíåíè : Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-ëèçèí
2. Ñòðóêòóðíà ôîðìóëà: (H-Glu-OH)-Lys-OH
35
40
45
3. Áðóòòî-ôîðìóëà áåç ïðîòèâîèîíà: C11H21N3O5
4. Ìîëåêóë ðíûé âåñ áåç ïðîòèâîèîíà: 275,30
5. Ïðîòèâîèîí: àöåòàò
6. Âíåøíèé âèä: áåëûé àìîðôíûé ïîðîøîê áåç çàïàõà
7. Ñïîñîá ñèíòåçà: ïåïòèä ïîëó÷åí êëàññè÷åñêèì ìåòîäîì ñèíòåçà â ðàñòâîðå ïî ñõåìå
50
Ñòðàíèöà: 6
RU 2 324 703 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ÂÎÑ - òðåò.áóòèëîêñèêàðáîíèëüíà ãðóïïà,
OSu - N-îêñèñóêöèíèìèäíûé ýôèð,
DCC - N,N'-äèöèêëîãåêñèëêàðáîäèèìèä,
OBut - òðåò.áóòèëîâûé ýôèð,
TFA - òðèôòîðóêñóñíà êèñëîòà
6. Õàðàêòåðèñòèêè ãîòîâîãî ïðåïàðàòà:
- ñîäåðæàíèå îñíîâíîãî âåùåñòâà: 98,40% (ïî ÂÝÆÕ, 220 íì)
- ÒÑÕ - èíäèâèäóàëåí, Rf=0,80 (àöåòîíèòðèë-âîäà 1:3)
- ñîäåðæàíèå âëàãè: 7%
- ðÍ 0,001% ðàñòâîðà: 4,50
- Óäåëüíîå îïòè÷åñêîå âðàùåíèå: [α]D 22:-27° (ñ=1, Í2Î), "Polamat A", Carl Zeiss Jena.
1) BOC-Glu(OSu)-OBut (I), α-òðåò.áóòèëîâûé ýôèð N-òðåò.áóòèëîêñèêàðáîíèë-(γ-Nîêñèñóêöèíèìèäèë)ãëóòàìèíîâîé êèñëîòû
α-Òðåò.áóòèëîâûé ýôèð N-òðåò.áóòèëîêñèêàðáîíèëãëóòàìèíîâîé êèñëîòû BOC-Glu-OBut
(1,35 ã, 4,0 ììîëü) ðàñòâîð ëè â 30 ìë òåòðàãèäðîôóðàíà, äîáàâë ëè N-îêñèñóêöèíèìèä
(0,50 ã, 4,4 ììîëü) è îõëàæäàëè äî òåìïåðàòóðû ìèíóñ 10°Ñ. Îòäåëüíî ïðèãîòàâëèâàëè
ðàñòâîð N,N'-äèöèêëîãåêñèëêàðáîäèèìèäà (0,9 ã 4,4 ììîëü) â 5 ìë òåòðàãèäðîôóðàíà è
îõëàæäàëè åãî äî òîé æå òåìïåðàòóðû. Äàëåå îáà ðàñòâîðà îáúåäèí ëè è ïåðåìåøèâàëè
ðåàêöèîííóþ ñìåñü â òå÷åíèå 24 ÷ ïðè îõëàæäåíèè ëüäîì. Âûïàâøóþ N,Näèöèêëîãåêñèëìî÷åâèíó îòôèëüòðîâûâàëè è ðàñòâîðèòåëü óïàðèâàëè â âàêóóìå. Îñòàòîê
çàêðèñòàëëèçîâûâàëè â ñèñòåìå ýòèëàöåòàò/ãåêñàí. Ïîñëå ñóøêè â âàêóóìå ïîëó÷åíî 1, 64
ã ïðîäóêòà (95%). Rf=0,71 (áåíçîë-àöåòîí 2:1)
2) (BOC-Glu-OBut)-Lys(BOC)-OH (II), Nα-(α-òðåò.áóòèë-Nòðåò.áóòèëîêñèêàðáîíèë-γ-ãëóòàìèë)-Nε-òðåò.áóòèëîêñèêàðáîíèëëèçèí
Nε-òðåò.áóòèëîêñèêàðáîíèëëèçèí H-Lys(BOC)-OH (0,98 ã, 4,0 ììîëü) ïåðåìåøèâàëè â
òå÷åíèå 1 ÷ â 10 ìë N,N'-äèìåòèëôîðìàìèäà ñ äîáàâêîé 0,56 ìë (4,0 ììîëü) òðèýòèëàìèíà
ïðè òåìïåðàòóðå 40°Ñ. Äàëåå äîáàâë ëè ðàñòâîð BOC-Glu(OSu)-OBut (I) (1,2 ã, 4,0
ììîëü) â 10 ìë N,N'-äèìåòèëôîðìàìèäà è ðåàêöèîííóþ ñìåñü ïåðåìåøèâàëè â òå÷åíèå 1
ñóòîê ïðè òîé æå òåìïåðàòóðå. Çàòåì ïîäêèñë ëè 0,5 í. ðàñòâîðîì H2SO4 äî ðÍ 3-4 è
ýêñòðàãèðîâàëè ýòèëàöåòàòîì 3×20 ìë. Îáúåäèíåííûé îðãàíè÷åñêèé ñëîé ïðîìûâàëè 1 í.
ðàñòâîðîì H2SO4 2×20 ìë, âîäîé 2×20 ìë, 5% ðàñòâîðîì NaHCO3 â îáúåìå 20 ìë,
âîäîé 2×20 ìë, íàñûùåííûì ðàñòâîðîì NaCl. Ñóøèëè îðãàíè÷åñêèé ñëîé íàä Na2SO4
Ðàñòâîðèòåëü óïàðèâàëè â âàêóóìå, îñòàòîê çàêðèñòàëëèçîâûâàëè ïîä ãåêñàíîì. Ïîñëå
ñóøêè â âàêóóìå ïîëó÷åíî 1,0 ã ïðîäóêòà (80%). Rf=0,66 (áåíçîë-àöåòîí 1:1).
3) (H-Glu-OH)-Lys-OH, Nα-γ-ãëóòàìèë ëèçèí
1,0 ã Çàùèùåííîãî äèïåïòèäà (BOC-Glu-OBut)- Lys(BOC)-OH (II) ðàñòâîð ëè â 10 ìë
õëîðîôîðìà, äîáàâë ëè 2,0 ìë òðèôòîðóêñóñíîé êèñëîòû è ïåðåìåøèâàëè ïðè êîìíàòíîé
òåìïåðàòóðå â òå÷åíèå 2 ÷. Ïîëíîòó äåáëîêèðîâàíè êîíòðîëèðîâàëè ïî ÒÑÕ â ñèñòåìå
Ñòðàíèöà: 7
RU 2 324 703 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
àöåòîíèòðèë-âîäà (1:3). Äàëåå ðàñòâîðèòåëü óïàðèâàëè â âàêóóìå.
Äë î÷èñòêè ïðåïàðàò ðàñòâîð ëè â 5 ìë 0,01% òðèôòîðóêñóñíîé êèñëîòû (ðÍ ïðîáû 2,5)
è ïîäâåðãàëè âûñîêîýôôåêòèâíîé æèäêîñòíîé õðîìàòîãðàôèè íà êîëîíêå ñ îáðàùåííîé
ôàçîé 50×250 ìì Diasorb-130-C16T, 7µ. Õðîìàòîãðàô Beckman System Gold, 126 Solvent
Module, 168 Diode Array Detector Module.
Óñëîâè õðîìàòîãðàôèðîâàíè - A: 0,1% TFA; Â: 50% MeCN in 0.1% TFA;
ãðàäèåíò Â: 0→5% çà 80 ìèí. Îáúåì ïðîáû 5 ìë, äåòåêöè ïðè äëèíå âîëíû 219 íì,
ñêàíèðîâàíèå ïðè äëèíå âîëíû 190-600 íì, ñêîðîñòü ïîòîêà 10 ìë/ìèí. Îòáèðàëè ôðàêöèþ
57-64 ìèí.
Ðàñòâîðèòåëü óïàðèâàëè â âàêóóìå ïðè òåìïåðàòóðå íå âûøå 40°Ñ, óïàðèâàíèå
ìíîãîêðàòíî (íå ìåíåå 5 ðàç) ïîâòîð ëè ñ 10 ìë 10% ðàñòâîðà óêñóñíîé êèñëîòû.
Îêîí÷àòåëüíî îñòàòîê ðàñòâîð ëè â 50 ìë äåèîíèçîâàííîé âîäû è ëèîôèëèçîâûâàëè.
Ïîëó÷åíî 300 ìã î÷èùåííîãî ïðåïàðàòà â âèäå àìîðôíîãî ïîðîøêà áåëîãî öâåòà áåç
çàïàõà.
4) Àíàëèç ãîòîâîãî ïðåïàðàòà.
- Ñîäåðæàíèå îñíîâíîãî âåùåñòâà îïðåäåë ëè ìåòîäîì ÂÝÆÕ íà êîëîíêå Phenomenex
Ñ-18 LUNA 4,6õ150 mm. A: 0,1% TFA, B: MeCN; ãðàäèåíò Â 0-100% in 10 min. Ñêîðîñòü
ïîòîêà 1 ìë/ ìèí. Äåòåêöè ïðè äëèíå âîëíû 220 íì, ñêàíèðîâàíèå ïðè äëèíå âîëíû 190600 íì, ïðîáà 20µl. Ñîäåðæàíèå îñíîâíîãî âåùåñòâà 98,40%.
- ÒÑÕ: èíäèâèäóàëåí, Rf=0,80 (àöåòîíèòðèë-âîäà 1:3, ïëàñòèíêè ÏÒÑÕ-Ï-Â-ÓÔ
Sorbfil, ñèëèêàãåëü ÑÒÕ-1 ÂÝ 8-12 ìêì, ïðî âëåíèå õëîð/áåíçèäèí).
- ñîäåðæàíèå âëàãè: 7% (ãðàâèìåòðè÷åñêè ïî ïîòåðå ìàññû ïðè ñóøêå 20 ìã ïðè
òåìïåðàòóðå 100°Ñ).
- ðÍ 0,001% ðàñòâîðà: 4,50 (ïîòåíöèîìåòðè÷åñêè).
- Óäåëüíîå îïòè÷åñêîå âðàùåíèå: [α]D 22: -27° (ñ=1, H2O), "Polamat A", Carl Zeiss Jena.
Ïðèìåð 2. Èçó÷åíèå âëè íè äèïåïòèäà Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí íà ïîëîâîå
ïîâåäåíèå ñòàðûõ ñàìöîâ êðûñ ïðè îäíîêðàòíîì ââåäåíèè
Èññëåäîâàíèå âëè íè äèïåïòèäà Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí íà ïîëîâîå ïîâåäåíèå
ñòàðûõ êðûñ-ñàìöîâ ïðîâîäèëè ïî ñòàíäàðòíûì ìåòîäèêàì èçó÷åíè ïîëîâîãî ïîâåäåíè æèâîòíûõ (Agmo A. Protocol. Male rat sexual behavior // Brain Res. Protocols. - 1997.
- 1. - P.203-209).
 ýêñïåðèìåíòå èñïîëüçîâàëè 16 êðûñ-ñàìöîâ â âîçðàñòå 18 ìåñ öåâ ñ ìàññîé òåëà 400500 ã è 8 êðûñ-ñàìöîâ â âîçðàñòå 4 ìåñ öåâ ñ ìàññîé òåëà 250-300 ã. Æèâîòíûõ
ðàçäåëèëè íà 3 ãðóïïû: 8 ñòàðûõ ñàìöîâ îáðàçîâàëè ïîäîïûòíóþ ãðóïïó, à ãðóïïû èç 8
ñòàðûõ è 8 ìîëîäûõ æèâîòíûõ èñïîëüçîâàëè â êà÷åñòâå ïîëîæèòåëüíîãî è îòðèöàòåëüíîãî
êîíòðîëåé.
Æèâîòíûì ïîäîïûòíîé ãðóïïû çà 1 ÷ äî èññëåäîâàíè âíóòðèáðþøèííî ââîäèëè
äèïåïòèä Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí â äîçå 100 ìêã íà êðûñó â 0,1 ìë ñòåðèëüíîãî
ôèçèîëîãè÷åñêîãî ðàñòâîðà, ïðè ýòîì êîíòðîëüíûå ãðóïïû ñòàðûõ è ìîëîäûõ æèâîòíûõ
ïîëó÷àëè ýêâèâàëåíòíîå êîëè÷åñòâî ôèçèîëîãè÷åñêîãî ðàñòâîðà - 0,1 ìë. Æèâîòíûå
ñîäåðæàëèñü â ñòàíäàðòíûõ óñëîâè õ âèâàðè ñî ñâîáîäíûì äîñòóïîì ê âîäå è ïèùå ïðè
ðåâåðñèâíîì îñâåùåíèè (ñâåò îò 22 ÷ äî 10 ÷). Âñå æèâîòíûå èìåëè ïîëîâîé îïûò.
Ðåöåïòèâíîñòü ó ïðåäâàðèòåëüíî îâàðèîýêòîìèðîâàííûõ ñàìîê âûçûâàëè
ïîñëåäîâàòåëüíûìè ââåäåíè ìè ýñòðàäèîë-äèïðîïèîíàòà (40 ìêã íà æèâîòíîå çà 48 ÷ äî
íà÷àëà ýêñïåðèìåíòà) è ïðîãåñòåðîíà (500 ìêã íà æèâîòíîå çà 4 ÷ äî íà÷àëà
ýêñïåðèìåíòà). Ïàðàìåòðû ïîëîâîãî ïîâåäåíè ôèêñèðîâàëè âèçóàëüíî â òå÷åíèå 15 ìèí
âî âðåì òåìíîâîé ôàçû ñóòî÷íîãî öèêëà ïðè òóñêëîì îñâåùåíèè. Ðåãèñòðèðîâàëè
ëàòåíòíûå ïåðèîäû è ÷èñëî ñàäîê (ËïÑ è ÑÀÄ ñîîòâåòñòâåííî), èíòðîìèññèé (ËïÈ è ÈÌÑ)
è ý êóë öèé (ËïÝ è ÝßÊ), à òàêæå ðàññ÷èòûâàëè ïåðèîä âîññòàíîâëåíè (ÏÂ) - âðåì îò
ïåðâîé ý êóë öèè äî ñëåäóþùåé èíòðîìèññèè è ìåæý êóë òîðíûé èíòåðâàë - âðåì ìåæäó
ïåðâîé è âòîðîé ý êóë öè ìè.
Ïîñëå ââåäåíè äèïåïòèäà Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí ñòàðûì æèâîòíûì èõ ïîëîâîå
Ñòðàíèöà: 8
RU 2 324 703 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ïîâåäåíèå ïðåòåðïåëî ñóùåñòâåííûå èçìåíåíè . Ëàòåíòíûå ïåðèîäû ïåðâîé ñàäêè è
ïåðâîé èíòðîìèññèè ñîêðàùàëèñü ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëüíîé ãðóïïîé ñòàðûõ æèâîòíûõ
íà 64,7% (ð<0,05) è 53,1% (ð<0,05) ñîîòâåòñòâåííî è ïðèáëèæàëèñü ê çíà÷åíè ì,
õàðàêòåðíûì äë ïîëîâîãî ïîâåäåíè ìîëîäûõ ñàìöîâ. Ïåðèîä âîññòàíîâëåíè íåäîñòîâåðíî ñîêðàùàëñ íà 16,5%. Ñîêðàùåíèå óêàçàííûõ âðåìåííûõ èíòåðâàëîâ
ãîâîðèò î òîì, ÷òî äèïåïòèä Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí ñïîñîáåí îêàçûâàòü ñòèìóëèðóþùåå
âëè íèå íà ìîòèâàöèîííóþ ñîñòàâë þùóþ ïîëîâîãî ïîâåäåíè æèâîòíûõ. ×èñëî
èíòðîìèññèé óâåëè÷èâàëîñü íà 40,1% (ð<0,05), ÷èñëî ñàäîê è ý êóë öèé èìåëî òåíäåíöèþ
ê óâåëè÷åíèþ íà 19,2% è 19% ñîîòâåòñòâåííî. Âîçðàñòàíèå çíà÷åíèé ýòèõ ïîêàçàòåëåé
ñâèäåòåëüñòâóåò íå òîëüêî îá àêòèâàöèè êîïóë òîðíîãî (ñïàðèâàòåëüíîãî) ïîâåäåíè ñòàðûõ ñàìöîâ, íî è îá óâåëè÷åíèè èõ ôèçè÷åñêîé âûíîñëèâîñòè (Òàáëèöà 1).
Òàêèì îáðàçîì, ïðèìåíåíèå äèïåïòèäà ïðè îäíîêðàòíîì ââåäåíèè ïîçâîëèëî
àêòèâèçèðîâàòü ïîëîâóþ ôóíêöèþ ñòàðûõ ñàìöîâ êðûñ êàê ñî ñòîðîíû ìîòèâàöèîííîé
ñîñòàâë þùåé, òàê è ñî ñòîðîíû ïåðèôåðè÷åñêîé ñîñòàâë þùåé. Ïðè ýòîì ïàðàìåòðû
ïîëîâîãî ïîâåäåíè ñòàðûõ æèâîòíûõ ïðèáëèæàëèñü ê òàêîâûì, õàðàêòåðíûì äë ìîëîäûõ
æèâîòíûõ, êðîìå ýòîãî îòìå÷àëîñü ñóùåñòâåííîå óâåëè÷åíèå ôèçè÷åñêîé âûíîñëèâîñòè.
Ïðèìåð 3. Èçó÷åíèå âëè íè äèïåïòèäà Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí íà ïîëîâîå
ïîâåäåíèå è ìåäèàòîðíûé ñòàòóñ ìîçãîâûõ ñòðóêòóð ñòàðûõ êðûñ, ñàìöîâ ïðè ìíîãîêðàòíîì
ââåäåíèè
 ýêñïåðèìåíòå èñïîëüçîâàëè 16 êðûñ-ñàìöîâ â âîçðàñòå 18 ìåñ öåâ ñ ìàññîé òåëà 400500 ã è 8 êðûñ-ñàìöîâ â âîçðàñòå 4 ìåñ öåâ ñ ìàññîé òåëà 250-300 ã â êà÷åñòâå
êîíòðîëüíîé ãðóïïû. Ýêñïåðèìåíò ïðîâîäèëè ïî ìåòîäèêå, îïèñàííîé â ïðèìåðå 2, ïðè
ýòîì ïîäîïûòíà ãðóïïà æèâîòíûõ åæåäíåâíî ïîëó÷àëà äèïåïòèä Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-Lëèçèí â äîçå 50 ìêã íà êðûñó â òå÷åíèå 18 äíåé, à äâå êîíòðîëüíûå ãðóïïû ýêâèâàëåíòíîå êîëè÷åñòâî ôèçèîëîãè÷åñêîãî ðàñòâîðà. Òåñòèðîâàíèå æèâîòíûõ ïðîâîäèëè
åæåíåäåëüíî.
Ïîñëå 6-êðàòíîãî ââåäåíè äèïåïòèäà òàêæå íàáëþäàëè àêòèâàöèþ ïîëîâîãî ïîâåäåíè ó ñòàðûõ æèâîòíûõ (Òàáëèöà 2). Ëàòåíòíûå ïåðèîäû ñàäêè è èíòðîìèññèè äîñòîâåðíî
ñîêðàùàëèñü ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëüíîé ãðóïïîé ñòàðûõ æèâîòíûõ íà 37,5% (ð<0,05) è
60,7% (ð<0,05) ñîîòâåòñòâåííî, à ïåðèîä âîññòàíîâëåíè äîñòîâåðíî óìåíüøàëñ íà 31,6%
(ð<0,05). ×èñëî ñàäîê è èíòðîìèññèè ïðè ýòîì äîñòîâåðíî óâåëè÷èâàëîñü íà 30,8%
(ð<0,05) è 40,6% (ð<0,05) ñîîòâåòñòâåííî; êðîìå òîãî, äîñòîâåðíî âîçðàñòàëî êîëè÷åñòâî
ý êóë öèé íà 38,9% (ð<0,05). Ïðèâåäåííûå äàííûå ïîçâîë þò ãîâîðèòü îá àêòèâèðóþùåì
âëè íèè ìíîãîêðàòíîãî ââåäåíè äèïåïòèäà Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí íà ïîëîâîå
ïîâåäåíèå ñòàðûõ ñàìöîâ.
Ñëåäîâàòåëüíî, õðîíè÷åñêîå ââåäåíèå äèïåïòèäà ïðèâåëî ê áîëåå âûðàæåííîìó
ýôôåêòó àêòèâàöèè ïîëîâîãî ïîâåäåíè ñòàðûõ ñàìöîâ êðûñ. Çíà÷èòåëüíîå ñîêðàùåíèå
âðåìåííûõ ëàòåíòíûõ èíòåðâàëîâ ïîçâîë åò ïðåäïîëîæèòü ñòèìóëèðóþùåå âëè íèå
äèïåïòèäà íà öåíòðàëüíóþ, ìîòèâàöèîííóþ, ñîñòàâë þùóþ ïîëîâîãî ïîâåäåíè , à
óâåëè÷åíèå êîëè÷åñòâà êîïóë òîðíûõ ýëåìåíòîâ, îñîáåííî ý êóë öèé, ïîäðàçóìåâàåò
ïîëîæèòåëüíîå âîçäåéñòâèå äèïåïòèäà íà ïåðèôåðè÷åñêèå ìåõàíèçìû ðåãóë öèè ïîëîâîãî
ïîâåäåíè .
Êîíöåíòðàöèþ íîðàäðåíàëèíà (ÍÀ), äîôàìèíà (ÄÀ) è ñåðîòîíèíà (ÑÒ) â ãèïîòàëàìóñå,
ãèïïîêàìïå è àìèãäàëå æèâîòíûõ îáåèõ ãðóïï îïðåäåë ëè ìåòîäîì HPLC íà õðîìàòîãðàôå
«Beckman System Gold» ñ ýëåêòðîõèìè÷åñêèì äåòåêòîðîì LC-4C. Îáðàçöû ìîçãîâîé òêàíè
âûäåë ëè ïðè òåìïåðàòóðå ìèíóñ 20°Ñ è õðàíèëè â æèäêîì àçîòå äî õðîìàòîãðàôè÷åñêîãî
àíàëèçà. Èäåíòèôèêàöèþ è êîëè÷åñòâåííóþ îöåíêó ñîäåðæàíè íåéðîìåäèàòîðîâ
ïðîèçâîäèëè ïî îòíîøåíèþ ïëîùàäè ïîëó÷åííûõ ïèêîâ ê ïëîùàäè ïèêîâ îò âíåøíèõ
ñòàíäàðòîâ.
Ðåçóëüòàòû èññëåäîâàíè ïîêàçàëè, ÷òî 18-êðàòíîå ââåäåíèå äèïåïòèäà Nα-(γ-Lãëóòàìèë)-L-ëèçèí ïðèâîäèëî ê ñóùåñòâåííîìó èçìåíåíèþ ìåäèàòîðíîãî ñòàòóñà ñòàðûõ
æèâîòíûõ. Ñîäåðæàíèå íîðàäðåíàëèíà â ãèïîòàëàìóñå âîçðàñòàëî íà 18% (ð<0,05),
êîëè÷åñòâî äîôàìèíà èìåëî òåíäåíöèþ ê ðîñòó íà 21%, îäíàêî óðîâåíü ñåðîòîíèíà
Ñòðàíèöà: 9
RU 2 324 703 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
îñòàâàëñ íåèçìåííûì. Â ãèïïîêàìïå ñîäåðæàíèå íîðàäðåíàëèíà íå èçìåí ëîñü, à óðîâíè
äîôàìèíà è ñåðîòîíèíà äîñòîâåðíî âîçðàñòàëè íà 24% è 23% ñîîòâåòñòâåííî. Â àìèãäàëå
ñîäåðæàíèå íîðàäðåíàëèíà óâåëè÷èâàëîñü íà 33% (ð<0,05), à óðîâåíü äîôàìèíà èìåë
òåíäåíöèþ ê ðîñòó íà 11%, ñîäåðæàíèå ñåðîòîíèíà íå èçìåí ëîñü (Òàáëèöà 3). Ýòè äàííûå
ñâèäåòåëüñòâóþò î òîì, ÷òî 18-êðàòíîå ââåäåíèå äèïåïòèäà Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí
ñòàðûì êðûñàì-ñàìöàì ïðåï òñòâîâàëî âîçðàñòíûì èçìåíåíè ì â ñîäåðæàíèè
íîðàäðåíàëèíà è, ÷òî îñîáåííî âàæíî, äîôàìèíà. Ëèøü ñåðîòîíèíåðãè÷åñêà ñèñòåìà
èññëåäîâàííûõ ìîçãîâûõ ñòðóêòóð ïðàêòè÷åñêè íå âçàèìîäåéñòâîâàëà ñ äàííûì
äèïåïòèäîì.
Òàêèì îáðàçîì, 18-êðàòíîå ââåäåíèå äèïåïòèäà ñòàðûì ñàìöàì êðûñ ïðåï òñòâóåò
âîçðàñòíûì èçìåíåíè ì ìåäèàòîðíîãî ñòàòóñà ãèïîòàëàìóñà, ãèïïîêàìïà è àìèãäàëû, ÷òî
ïîçâîë åò ïðåäïîëîæèòü ìîäóëèðóþùåå âëè íèå äèïåïòèäà íà äîôàìèíåðãè÷åñêóþ è
íîðàäðåíåðãè÷åñêóþ ñèñòåìû óêàçàííûõ ìîçãîâûõ ñòðóêòóð.
Ïðèìåð 4. Èçó÷åíèå âëè íè äèïåïòèäà Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí íà ïîëîâîå
ïîâåäåíèå êðûñ-ñàìöîâ ïîñëå ãåìèãîíàäýêòîìèè ïðè îäíîêðàòíîì ââåäåíèè
 ýêñïåðèìåíòå áûëè èñïîëüçîâàíû 24 êðûñû-ñàìöà ñ îäíîñòîðîííåé ãîíàäýêòîìèåé
(ÃÃÝ) â âîçðàñòå 5 ìåñ öåâ ñ ìàññîé òåëà 300-400 ã è 8 èíòàêòíûõ êðûñ-ñàìöîâ òîãî æå
âîçðàñòà ñ ìàññîé òåëà 250-350 ã, ñîñòàâèâøèõ ãðóïïó ïîëîæèòåëüíîãî êîíòðîë . Èç 24
îïåðèðîâàííûõ æèâîòíûõ áûëè ñôîðìèðîâàíû 2 ïîäîïûòíûå ãðóïïû ïî 8 æèâîòíûõ â
êàæäîé, ïîëó÷àâøèå âíóòðèáðþøèííî äèïåïòèä Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí â äîçàõ 100
ìêã (1 ïîäîïûòíà ãðóïïà) è 250 ìêã (2 ïîäîïûòíà ãðóïïà) íà æèâîòíîå â 0,1 ìë
ñòåðèëüíîãî ôèçèîëîãè÷åñêîãî ðàñòâîðà, îñòàëüíûå 8 îïåðèðîâàííûõ æèâîòíûõ ñîñòàâèëè
ãðóïïó îòðèöàòåëüíîãî êîíòðîë . Êðûñû îáåèõ êîíòðîëüíûõ ãðóïï ïîëó÷àëè
âíóòðèáðþøèííî ýêâèâàëåíòíîå êîëè÷åñòâî ôèçèîëîãè÷åñêîãî ðàñòâîðà - 0,1 ìë. Óñëîâè ïðîâåäåíè ýêñïåðèìåíòà è îïèñûâàåìûå ïàðàìåòðû ïîëîâîãî ïîâåäåíè àíàëîãè÷íû
óñëîâè ì, ðàññìîòðåííûì â ïðèìåðå 3.
Ïîñëå ââåäåíè ãåìèãîíàäýêòîìèðîâàííûì ñàìöàì 100 ìêã äèïåïòèäà Nα-(γ-Lãëóòàìèë)-L-ëèçèí íàáëþäàëè çàìåòíóþ àêòèâàöèþ ïîëîâîãî ïîâåäåíè ïîäîïûòíûõ
æèâîòíûõ. Òàê, ËïÑ èìåë òåíäåíöèþ ê ñîêðàùåíèþ íà 56,9%, à ËïÈ óìåíüøàëñ íà 34,4%
(ð<0,05), êðîìå ýòîãî ñîêðàòèëñ ÏÂ - íà 19,6% (ð<0,05) ïî ñðàâíåíèþ ñ ãðóïïîé
îòðèöàòåëüíîãî êîíòðîë . Êîëè÷åñòâåííûå õàðàêòåðèñòèêè - ÑÀÄ è ÈÌÑ âîçðàñòàëè íà
36,6% (ð<0,05) è 60,9% (ð<0,05) ñîîòâåòñòâåííî. Îäíàêî íè ëàòåíòíûé ïåðèîä ý êóë öèè,
íè ñàìî ÷èñëî ý êóë öèé ñóùåñòâåííî íå èçìåí ëèñü (Òàáëèöà 4).
Ïðè óâåëè÷åíèè êîëè÷åñòâà ââîäèìîãî äèïåïòèäà Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí äî 250
ìêã íà êðûñó íàáëþäàëè áîëåå âûðàæåííóþ àêòèâàöèþ ïîëîâîãî ïîâåäåíè ãåìèãîíàäýêòîìèðîâàííûõ ñàìöîâ. Òàê, ËïÑ óìåíüøàëñ íà 51,8% (ð<0,05) ïî ñðàâíåíèþ
ñ îïåðèðîâàííûìè æèâîòíûìè êîíòðîëüíîé ãðóïïû. Êîëè÷åñòâåííûå ïàðàìåòðû - ÑÀÄ è
ÈÌÑ âîçðîñëè íà 26,9% (ð<0,05) è 45,1% (ð<0,05) ñîîòâåòñòâåííî, êðîìå ýòîãî
óâåëè÷èâàëîñü ÷èñëî ý êóë öèé íà 45,8% (ð<0,05), ëàòåíòíûé ïåðèîä ý êóë öèè èìåë
òåíäåíöèþ ê ñîêðàùåíèþ íà 26,5%, à ìåæý êóë òîðíûé èíòåðâàë óìåíüøàëñ íà 19,2%
(ð<0,05). Òàêèì îáðàçîì, ïàðàìåòðû ïîëîâîãî ïîâåäåíè æèâîòíûõ ïðè ãèïîãîíàäíîì
ñîñòî íèè ïðèáëèæàëèñü ê çíà÷åíè ì, õàðàêòåðíûì äë ìîëîäûõ èíòàêòíûõ æèâîòíûõ
(Òàáëèöà 5).
Òàêèì îáðàçîì, ââåäåíèå äèïåïòèäà ãåìèãîíàäýêòîìèðîâàííûì ñàìöàì êðûñ ïîçâîëèëî
íèâåëèðîâàòü ïîñëåäñòâè îäíîñòîðîííåé ãîíàäýêòîìèè, ïðè÷åì äåéñòâèå ïðåïàðàòà
íîñèëî äîçîçàâèñèìûé õàðàêòåð: òàê, óâåëè÷åíèå äîçèðîâêè äî 250 ìêã íà æèâîòíîå
ïðèâîäèëî ê ïî÷òè ïîëíîé íîðìàëèçàöèè ïîëîâîãî ïîâåäåíè .
Ïðèìåð 5. Èçó÷åíèå âëè íè äèïåïòèäà Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí íà ïîëîâîå
ïîâåäåíèå êðûñ-ñàìöîâ ïîñëå ãåìèãîíàäýêòîìèè ïðè ìíîãîêðàòíîì ââåäåíèè
 ýêñïåðèìåíòå áûëè èñïîëüçîâàíû 16 êðûñ-ñàìöîâ ñ îäíîñòîðîííåé ãîíàäýêòîìèåé
(ÃÃÝ) â âîçðàñòå 5 ìåñ öåâ ñ ìàññîé òåëà 250-350 ã è 8 èíòàêòíûõ êðûñ-ñàìöîâ òîãî æå
âîçðàñòà, ñîñòàâèâøèõ ãðóïïó ïîëîæèòåëüíîãî êîíòðîë . Èç 8 îïåðèðîâàííûõ æèâîòíûõ
áûëà ñôîðìèðîâàíà ïîäîïûòíà ãðóïïà, åæåäíåâíî ïîëó÷àâøà âíóòðèáðþøèííî
Ñòðàíèöà: 10
RU 2 324 703 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
äèïåïòèä Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí â äîçå 50 ìêã íà æèâîòíîå â 0,1 ìë ñòåðèëüíîãî
ôèçèîëîãè÷åñêîãî ðàñòâîðà, îñòàëüíûå 8 æèâîòíûõ ñîñòàâèëè ãðóïïó îòðèöàòåëüíîãî
êîíòðîë . Îáå êîíòðîëüíûå ãðóïïû ïîëó÷àëè âíóòðèáðþøèííî ýêâèâàëåíòíîå êîëè÷åñòâî
ôèçèîëîãè÷åñêîãî ðàñòâîðà - 0,1 ìë. Óñëîâè ïðîâåäåíè ýêñïåðèìåíòà è ðåãèñòðèðóåìûå
ïàðàìåòðû ïîëîâîãî ïîâåäåíè àíàëîãè÷íû ïðèâåäåííûì â ïðèìåðå 4.
Ïîñëå 6-êðàòíîãî ââåäåíè äèïåïòèäà Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí â äîçå 50 ìêã íà
æèâîòíîå íàáëþäàëàñü àêòèâàöè ñåêñóàëüíîãî ïîâåäåíè æèâîòíûõ. Òàê, îòìå÷àëàñü
òåíäåíöè ê ñîêðàùåíèþ ËïÑ íà 34,4%, à ËïÈ äîñòîâåðíî ñîêðàùàëñ íà 35,1% (ð<0,05).
Êîëè÷åñòâî ñàäîê (ÑÀÄ) ïðè ýòîì èìåëî òåíäåíöèþ ê óâåëè÷åíèþ íà 29,3%, à ÷èñëî
èíòðîìèññèé (ÈÌÑ) âîçðàñòàëî íà 73,0% (ð<0,001). Êðîìå òîãî, óìåíüøàëñ ëàòåíòíûé
ïåðèîä ý êóë öèè (ËïÝ) íà 46,6% (ð<0,05), ñàìî æå ÷èñëî ý êóë öèé âîçðàñòàëî íà
26,4%, à ïåðèîä âîññòàíîâëåíè ñîêðàùàëñ íà 18,5% - îáà èçìåíåíè íîñèëè õàðàêòåð
òåíäåíöèè (Òàáëèöà 6).
Óâåëè÷åíèå êðàòíîñòè ââåäåíè ïðåïàðàòà äî 12 ïðèâîäèëî ê äàëüíåéøåé àêòèâàöèè
ìîòèâàöèîííîé ñîñòàâë þùåé ïîëîâîãî ïîâåäåíè ñàìöîâ: ËïÑ ñîêðàùàëñ íà 35,2%
(ð<0,05), à ËïÈ óìåíüøàëñ íà 51,9% (ð<0,001) ïî ñðàâíåíèþ ñî çíà÷åíè ìè, ïîëó÷åííûìè
ó æèâîòíûõ èç ãðóïïû îòðèöàòåëüíîãî êîíòðîë . Êîëè÷åñòâî ñàäîê íå èçìåí ëîñü, îäíàêî
÷èñëî èíòðîìèññèé óâåëè÷èâàëîñü íà 42,2% (ð<0,05). ×èñëî ý êóë öèé íåäîñòîâåðíî
âîçðàñòàëî íà 22,0% è äîñòèãàëî óðîâí , ñâîéñòâåííîãî ìîëîäûì èíòàêòíûì æèâîòíûì.
Êðîìå òîãî, íàáëþäàëàñü òåíäåíöè ê ñîêðàùåíèþ êàê ëàòåíòíîãî èíòåðâàëà ý êóë öèè,
òàê è ìåæý êóë òîðíîãî èíòåðâàëà (Òàáëèöà 7).
Õàðàêòåð èçìåíåíè ýòèõ ïàðàìåòðîâ ñâèäåòåëüñòâóåò îá àêòèâèðóþùåì âëè íèè
äèïåïòèäà Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí íà êîïóë òîðíóþ ñîñòàâë þùóþ ïîëîâîãî ïîâåäåíè .
Ïîñëåäóþùåå óâåëè÷åíèå êîëè÷åñòâà ââåäåíèé äî 18 íå ïðèâîäèëî ê äàëüíåéøåé
àêòèâàöèè ïîëîâîãî ïîâåäåíè êðûñ-ñàìöîâ ñ ãèïîãîíàäíûì ñîñòî íèåì. Ñëåäîâàòåëüíî,
ìíîãîêðàòíîå ââåäåíèå äèïåïòèäà ãåìèãîíàäýêòîìèðîâàííûì ñàìöàì êðûñ ïðèâîäèëî ê
÷àñòè÷íîìó âîññòàíîâëåíèþ ïîëîâîé ôóíêöèè êàê ñî ñòîðîíû ìîòèâàöèîííîé
ñîñòàâë þùåé, òàê è ñî ñòîðîíû ïåðèôåðè÷åñêèõ ìåõàíèçìîâ ðåãóë öèè ïîëîâîãî
ïîâåäåíè . Îäíàêî ïðè äàííîì ñïîñîáå ââåäåíè ýôôåêò áûë ìåíåå âûðàæåí, ÷åì ïðè
îäíîêðàòíîì ââåäåíèè äèïåïòèäà â áîëüøåé äîçèðîâêå.
Ïðèìåð 6. Èçó÷åíèå âëè íè äèïåïòèäà Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí íà ýíäîêðèííûé
ñòàòóñ ãåìèãîíàäýêòîìèðîâàííûõ êðûñ-ñàìöîâ ïðè îäíîêðàòíîì ââåäåíèè
Óðîâåíü ãîðìîíîâ (ëþòåèíèçèðóþùåãî - ËÃ, ôîëëèêóëîñòèìóëèðóþùåãî - ÔÑÃ,
òåñòîñòåðîíà - Ò, ïðîëàêòèíà - ÏÐË è àäðåíîêîðòèêîòðîïíîãî ãîðìîíà - ÀÊÒÃ) îïðåäåë ëè
â ñûâîðîòêå êðîâè ñ ïîìîùüþ òåñò-íàáîðîâ äë èììóíîôåðìåíòíîãî àíàëèçà in vitro (DRG,
Ãåðìàíè è Õåìà-Ìåäèêà, Ðîññè -Èòàëè ).
Èññëåäîâàíèå ïðîâîäèëè íà îáðàçöàõ ñûâîðîòêè êðîâè æèâîòíûõ, êîòîðûì îäíîêðàòíî
âíóòðèáðþøèííî ââîäèëè äèïåïòèä Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí â äîçå 250 ìêã íà
æèâîòíîå. Õîò ââåäåíèå 250 ìêã äèïåïòèäà Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí íå îêàçûâàëî
âëè íè íà ñíèæåííûé â ðåçóëüòàòå îäíîñòîðîííåé ãîíàäýêòîìèè óðîâåíü òåñòîñòåðîíà â
ñûâîðîòêå êðîâè, ñîäåðæàíèå ëþòåèíèçèðóþùåãî ãîðìîíà âîçðàñòàëî â 3 ðàçà è äîñòèãàëî
ïîëîâèíû çíà÷åíè , õàðàêòåðíîãî äë ìîëîäûõ èíòàêòíûõ æèâîòíûõ. Îòìå÷àëàñü
òåíäåíöè ê ïîâûøåíèþ óðîâí ôîëëèêóëîñòèìóëèðóþùåãî ãîðìîíà (íà 8%), ñîäåðæàíèå
ïðîëàêòèíà îñòàâàëîñü íåèçìåííûì, à óðîâåíü àäðåíîêîðòèêîòðîïíîãî ãîðìîíà,
ñíèæåííûé â ðåçóëüòàòå îäíîñòîðîííåé ãîíàäýêòîìèè, âîçðàñòàë â 4,2 ðàçà (Òàáëèöà 8).
Òàêèì îáðàçîì, îäíîêðàòíîå ââåäåíèå äèïåïòèäà îêàçàëî ìîäóëèðóþùåå âëè íèå íà
ýíäîêðèííûé ñòàòóñ ãåìèãîíàäýêòîìèðîâàíûõ ñàìöîâ êðûñ, âûðàæàâøååñ â ïîâûøåíèè
ñîäåðæàíè â ñûâîðîòêå êðîâè æèâîòíûõ ëþòåèíèçèðóþùåãî è àäðåíîêîðòèêîòðîïíîãî
ãîðìîíîâ.
Ïðèìåð 7. Èçó÷åíèå âëè íè äèïåïòèäà Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí íà ýíäîêðèííûé
ñòàòóñ ãåìèãîíàäýêòîìèðîâàííûõ êðûñ-ñàìöîâ ïîñëå ìíîãîêðàòíîãî ââåäåíè Èññëåäîâàíèå ïðîâîäèëè íà îáðàçöàõ ñûâîðîòêè êðîâè æèâîòíûõ, êîòîðûì ïðîâîäèëè
18-êðàòíîå âíóòðèáðþøèííîå ââåäåíèå äèïåïòèäà Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí â äîçå 50
Ñòðàíèöà: 11
RU 2 324 703 C1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ìêã íà æèâîòíîå. Ìíîãîêðàòíîå ââåäåíèå óêàçàííîãî äèïåïòèäà ïðèâîäèëî ê âûðàæåííûì
èçìåíåíè ì ýíäîêðèííîãî ñòàòóñà êðûñ-ñàìöîâ. Óðîâåíü ëþòåèíèçèðóþùåãî ãîðìîíà â
ñûâîðîòêå êðîâè ïðåâûøàë êîíòðîëüíûå çíà÷åíè â 13,2 ðàçà. Íàáëþäàëîñü äîñòîâåðíîå
ñíèæåíèå ñîäåðæàíè ïðîëàêòèíà - íà 8,4% (ð<0,05), ñîäåðæàíèå àäðåíîêîðòèêîòðîïíîãî
ãîðìîíà âîçðàñòàëî â 9,7 ðàçà (Òàáëèöà 9).
Ñëåäîâàòåëüíî, 18-êðàòíîå ââåäåíèå äèïåïòèäà ãåìèãîíàäýêòîìèðîâàííûì ñàìöàì
êðûñ ïðèâîäèëî ê ðåçêîìó óâåëè÷åíèþ ñîäåðæàíè ëþòåèíèçèðóþùåãî è
àäðåíîêîðòèêîòðîïíîãî ãîðìîíîâ, à òàêæå íàáëþäàëîñü ñíèæåíèå ïîâûøåííîãî â
ðåçóëüòàòå îäíîñòîðîííåé ãîíàäýêòîìèè óðîâí ïðîëàêòèíà, ÷òî îñîáåííî âàæíî äë íîðìàëèçàöèè ïîëîâîãî ïîâåäåíè æèâîòíûõ.
Âû âëåííûå â ðåçóëüòàòå ýêñïåðèìåíòàëüíîãî èññëåäîâàíè ñâîéñòâà äèïåïòèäà
ïîçâîë þò ñ÷èòàòü ïîêàçàííûì åãî ïðîôèëàêòè÷åñêîå è/èëè ëå÷åáíîå ïðèìåíåíèå â
êà÷åñòâå ñðåäñòâà äë ñòèìóë öèè ôóíêöèè ìóæñêîé ïîëîâîé ñèñòåìû ïðè ñòàðåíèè è
ãèïîãîíàäíîì ñîñòî íèè.
Ïðèìåð 8. Èçó÷åíèå îáùåòîêñè÷åñêîãî äåéñòâè äèïåïòèäà Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí
Îáùåòîêñè÷åñêîå äåéñòâèå äèïåïòèäà Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí èññëåäîâàëè â
ñîîòâåòñòâèè ñ òðåáîâàíè ìè «Ðóêîâîäñòâà ïî ýêñïåðèìåíòàëüíîìó (äîêëèíè÷åñêîìó)
èçó÷åíèþ íîâûõ ôàðìàêîëîãè÷åñêèõ âåùåñòâ» (2005): îñòðîé òîêñè÷íîñòè ïðè îäíîêðàòíîì
ââåäåíèè ïðåïàðàòà, à òàêæå ïîäîñòðîé è õðîíè÷åñêîé òîêñè÷íîñòè ïðè äëèòåëüíîì
ââåäåíèè äèïåïòèäà.
Èññëåäîâàíèå ïî èçó÷åíèþ îñòðîé òîêñè÷íîñòè ïðîâåäåíî íà 60 áåëûõ áåñïîðîäíûõ
ìûøàõ-ñàìöàõ ñ ìàññîé òåëà 20-23 ã.Æèâîòíûå áûëè ðàçäåëåíû íà 6 ðàâíûõ ãðóïï.
Äèïåïòèä ââîäèëè æèâîòíûì îäíîêðàòíî âíóòðèìûøå÷íî â äîçàõ 1 ìã/êã, 5 ìã/êã, 10
ìã/êã, 20 ìã/êã â 0,1 ìë ñòåðèëüíîãî 0,9% ðàñòâîðà NaCl. Æèâîòíûì êîíòðîëüíîé ãðóïïû
â òîì æå îáúåìå ââîäèëè 0,9% ðàñòâîð NaCl.
Èññëåäîâàíè ïî èçó÷åíèþ õðîíè÷åñêîé òîêñè÷íîñòè ïðîâåäåíî íà 60 áåëûõ
áåñïîðîäíûõ êðûñàõ-ñàìöàõ ñ ìàññîé òåëà 150-250 ã è íà 100 ìîðñêèõ ñâèíêàõ-ñàìöàõ ñ
ìàññîé òåëà 300-350 ã. Åæåäíåâíî îäíîêðàòíî æèâîòíûì ïîäîïûòíûõ ãðóïï ââîäèëè
äèïåïòèä âíóòðèìûøå÷íî â òå÷åíèå 90 äíåé, èñõîä èç äëèòåëüíîñòè ðåêîìåíäóåìîãî
êëèíè÷åñêîãî íàçíà÷åíè ïðåïàðàòà, â äîçàõ 100 ìêã/êã, 1 ìã/êã, 10 ìã/êã â 0,25 ìë
0,9% ðàñòâîðà NaCl. Æèâîòíûì êîíòðîëüíîé ãðóïïû ââîäèëè â òîì æå îáúåìå 0,9%
ðàñòâîð NaCl. Äî ââåäåíè äèïåïòèäà, íà 30, 60 è 90 ñóòêè ïîñëå íà÷àëà ââåäåíè ïðåïàðàòà ó æèâîòíûõ â ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè îáùåïðèí òûìè ìåòîäàìè îïðåäåë ëè
êîëè÷åñòâî ýðèòðîöèòîâ, ãåìîãëîáèíà, ðåòèêóëîöèòîâ, òðîìáîöèòîâ, ëåéêîöèòîâ,
ëåéêîöèòàðíóþ ôîðìóëó, ñêîðîñòü îñåäàíè ýðèòðîöèòîâ (ÑÎÝ), ðåçèñòåíòíîñòü
ýðèòðîöèòîâ. Íàð äó ñ ýòèì îïðåäåë ëè ñîäåðæàíèå â ñûâîðîòêå êðîâè îáùåãî áåëêà ïî
ìåòîäó Ëîóðè, êàëè è íàòðè ìåòîäîì ïëàçìåííîé ñïåêòðîôîòîìåòðèè. Ïîñëå çàâåðøåíè ýêñïåðèìåíòà ïðîâîäèëè ïàòîìîðôîëîãè÷åñêîå èññëåäîâàíèå ãîëîâíîãî è ñïèííîãî ìîçãà,
ñïèííîìîçãîâûõ ãàíãëèåâ, ùèòîâèäíîé æåëåçû, ïàðàùèòîâèäíûõ æåëåç, íàäïî÷å÷íèêîâ,
ñåìåííèêîâ, ãèïîôèçà, ñåðäöà, ëåãêèõ, àîðòû, ïå÷åíè, ïî÷åê, ìî÷åâîãî ïóçûð ,
ïîäæåëóäî÷íîé æåëåçû, æåëóäêà, òîíêîé êèøêè, òîëñòîé êèøêè, òèìóñà, ñåëåçåíêè,
ëèìôàòè÷åñêèõ óçëîâ, êîñòíîãî ìîçãà.
Ïðè èçó÷åíèè îñòðîé òîêñè÷íîñòè óñòàíîâëåíî, ÷òî îäíîêðàòíîå ââåäåíèå äèïåïòèäà
æèâîòíûì â äîçå, ïðåâûøàþùåé òåðàïåâòè÷åñêóþ, ðåêîìåíäîâàííóþ äë êëèíè÷åñêîãî
ïðèìåíåíè , áîëåå ÷åì â 10000 ðàç, íå âûçûâàåò òîêñè÷åñêèõ ðåàêöèé, ÷òî
ñâèäåòåëüñòâóåò î áîëüøîé òåðàïåâòè÷åñêîé øèðîòå ïðåïàðàòà.
Èçó÷åíèå õðîíè÷åñêîé òîêñè÷íîñòè äèïåïòèäà ñâèäåòåëüñòâóåò îá îòñóòñòâèè ïîáî÷íûõ
ýôôåêòîâ ïðè äëèòåëüíîì ïðèìåíåíèè ïðåïàðàòà â äîçàõ, ïðåâûøàþùèõ òåðàïåâòè÷åñêóþ
â 5000 ðàç. Íå îòìå÷åíî äîñòîâåðíîãî âëè íè ïðåïàðàòà íà ÑÎÝ, ðåçèñòåíòíîñòü
ýðèòðîöèòîâ è áèîõèìè÷åñêèå ïîêàçàòåëè â ñûâîðîòêå êðîâè.
Ïðè îöåíêå îáùåãî ñîñòî íè æèâîòíûõ, ìîðôîëîãè÷åñêèõ è áèîõèìè÷åñêèõ ïîêàçàòåëåé
ïåðèôåðè÷åñêîé êðîâè, ìîðôîëîãè÷åñêîãî ñîñòî íè âíóòðåííèõ îðãàíîâ, ñîñòî íè ñåðäå÷íî-ñîñóäèñòîé è äûõàòåëüíîé ñèñòåì, ôóíêöèè ïå÷åíè è ïî÷åê ïàòîëîãè÷åñêèå
Ñòðàíèöà: 12
RU 2 324 703 C1
5
èçìåíåíè â îðãàíèçìå íå îáíàðóæåíû.
Îòñóòñòâèå îáùåòîêñè÷åñêîãî äåéñòâè ïîçâîë åò ðåêîìåíäîâàòü ôàðìàöåâòè÷åñêóþ
êîìïîçèöèþ, ñîäåðæàùóþ äèïåïòèä â êà÷åñòâå àêòèâíîé ñóáñòàíöèè, äë ïðîâåäåíè êëèíè÷åñêèõ èñïûòàíèé â êà÷åñòâå ñðåäñòâà, ñòèìóëèðóþùåãî ôóíêöèþ ïîëîâîé ñèñòåìû
ïðè çàáîëåâàíè õ è ïàòîëîãè÷åñêèõ ñîñòî íè õ ðåïðîäóêòèâíîé ñèñòåìû, à òàêæå ïðè
óãíåòåíèè ôóíêöèè ïîëîâûõ æåëåç ïðè ñòàðåíèè îðãàíèçìà.
Ïåïòèäíîå ñîåäèíåíèå, ñòèìóëèðóþùåå ôóíêöèþ ïîëîâîé ñèñòåìû
Òàáëèöà 1
Ïîêàçàòåëü
10
ËïÑ, ñåê ÑÀÄ, n
ËïÈ, ñåê
ÈÌÑ, n ËïÝ, ñåê
6,5±1,4 26,3±4,5 17,7±7,1
Ý, n
ÌÝÈ, ñåê ÏÂ, ñåê
17±3
283±45 2,0±0,3
442±32 277±34
8,8±2,0
403±80 1,4±0,2
544±50 352±43
Ñòàðûå æèâîòíûå + äèïåïòèä 7,5±1,8* 18,8±3,2 12,0±4,5* 12,3±1,4* 305±66 1,7±0,2
525±48 294±28
Ìîëîäûå æèâîòíûå
23±8
Ñòàðûå æèâîòíûå
15,8±2,1 25,6±8,1
* - Ð<0,05 ïî ñðàâíåíèþ ñ ïîêàçàòåëåì ó ñòàðûõ æèâîòíûõ
Òàáëèöà 2
Ïîêàçàòåëü
15
ËïÑ, ñåê ÑÀÄ, n
Ìîëîäûå æèâîòíûå
Ñòàðûå æèâîòíûå
ËïÈ, ñåê
ÈÌÑ, n ËïÝ, ñåê
Ý, n
ÌÝÈ, ñåê ÏÂ, ñåê
7,3±2,3 28,4±2,0 16,7±2,9 1á,8±2,9 331±70 2,0±0,4
423±75 285±42
12,8±2,3 17,2±2,3 34,8±10,0 9,6±3,6
594±82 392±á0
399±50 1,2±0,2
Ñòàðûå æèâîòíûå + äèïåïòèä 8,0±1,4* 22,5±2,1* 13,6±3,1* 13,5±2,2* 400±65 1,7 ±0,2* 508±74
268±4*
* - Ð<0,05 ïî ñðàâíåíèþ ñ ïîêàçàòåëåì ó ñòàðûõ æèâîòíûõ
Ïåïòèäíîå ñîåäèíåíèå, ñòèìóëèðóþùåå ôóíêöèþ ïîëîâîé ñèñòåìû
20
Òàáëèöà 3
Ïîêàçàòåëü
Ñòàðûå êðûñû ñàìöû èíòàêòíûå Ñòàðûå êðûñû ñàìöû + 18-êðàòíîå ââåäåíèå äèïåïòèäà
Ãèïîòàëàìóñ
25
ÍÀ (íã/ìã)
1,14±0,09
1,36±0,1*
ÄÀ (íã/ìã)
0,23±0,03
0,28±0,05
ÑÒ (íã/ìã)
1,7±0,1
1,7±0,1
Ãèïïîêàìï
ÍÀ (íã/ìã)
0,02±0,006
ÄÀ (íã/ìã)
4,9±0,4
0,016±0,009
6,2±0,6
ÑÒ (íã/ìã)
0,59±0,04
0,73±0,03*
ÍÀ (íã/ìã)
0,24±0,03
0,32±0,03*
ÄÀ (íã/ìã)
0,26±0,05
0,29±0,06
1,6±0,1
1,61±0,08
Àìèãäàëà
30
ÑÒ (íã/ìã)
* - Ð<0,05 ïî ñðàâíåíèþ ñ ïîêàçàòåëåì ó ñòàðûõ æèâîòíûõ
Òàáëèöà 4
35
Ïîêàçàòåëü
ËïÑ, ñåê
Ìîëîäûå æèâîòíûå
8,0±2,3
ÃÃÝ æèâîòíûå
ÑÀÄ, n
ËïÈ, ñåê
ÈÌÑ, n
ËïÝ, ñåê
Ý, n
ÌÝÈ, ñåê
25,7±3,9 51,7±11,2
10,6±2,1
319±100
1,5±0,4
457 ±70
300±61
20,2±15,6 18,7±1,9 103,1±25,6
8,9±2,0
377v120
1,3±0,4
548 ±96
344±49
14,2±2,7*
349±58
1,6±0,4
490 ±66
277±35
ÃÃÝ æèâîòíûå + äèïåïòèä 8,7±2,2 25,5±4,4* 67,6±10,2*
ÏÂ, ñåê
* - Ð<0,05 ïî ñðàâíåíèþ ñ ïîêàçàòåëåì ó ÃÃÝ æèâîòíûõ
40
Ïåïòèäíîå ñîåäèíåíèå, ñòèìóëèðóþùåå ôóíêöèþ ïîëîâîé ñèñòåìû
Òàáëèöà 5
Ïîêàçàòåëü
ËïÑ, ñåê ÑÀÄ, n
ËïÈ, ñåê
ÈÌÑ, n
ËïÝ, ñåê
8,0±2,3 25,7±3,9 51,7±11,2 10,6±2,1 319±100
Ìîëîäûå æèâîòíûå
10±4
ÃÃÝ æèâîòíûå
18,2±4,3
78±10,7
7,8±1,7
455±168
Ý, n
ÌÝÈ, ñåê ÏÂ, ñåê
1,5±0,4
457±70 300±61
1,3±0,4
534±78 314±43
ÃÃÝ æèâîòíûå + äèïåïòèä 4,8±2,5* 23,2±2,3* 85,4±10,1 11,4±2,5* 334±70 1,88±0,28* 458±47* 289±32
45
* - Ð<0,05 ïî ñðàâíåíèþ ñ ïîêàçàòåëåì ó ÃÃÝ æèâîòíûõ
Òàáëèöà 6
Ïîêàçàòåëü
ËïÑ, ñåê ÑÀÄ, n
ËïÈ, ñåê
Ìîëîäûå æèâîòíûå
6,6±1,4 26,3±4,6
13,7±3,6
17±3,7
258±47
2 ±0,3
443±60 277±34
9,1±4,2 18,2±4,3 78,4±20,7
7,9±1,7
455±168
1,3±0,4
567±101 325±39
22,5±3,2 50,9±13,4* 13,6±2,5** 243±87
1,6±0,4
462±80 348±73
ÃÃÝ æèâîòíûå
ÃÃÝ æèâîòíûå + äèïåïòèä
50
6±1,5
ÈÌÑ, n
ËïÝ, ñåê
Ý, n
ÌÝÈ, ñåê ÏÂ, ñåê
* - Ð<0,05 ïî ñðàâíåíèþ ñ ïîêàçàòåëåì ó ÃÃÝ æèâîòíûõ
Òàáëèöà 7
Ïîêàçàòåëü
ËïÑ, ñåê ÑÀÄ, n
ËïÈ, ñåê
ÈÌÑ, n
ËïÝ, ñåê
Ý, n
ÌÝÈ, ñåê ÏÂ, ñåê
Ìîëîäûå æèâîòíûå
7,3±2,4 28,4±6,2
12,8±3,5
17,4±3,1
32±87
2 ±0,4
423±76 285±42
Ñòðàíèöà: 13
RU 2 324 703 C1
7,7±1,4
23±4,4
ÃÃÝ æèâîòíûå + äèïåïòèä 5±1,1*
21±1,6
ÃÃÝ æèâîòíûå
343±180
1,4±0,4
499±110 315±43
41,6±5,7** 11,4±1,3* 302±104
86±16
8±1,5
1,8±0,4
449±46 336±43
* - Ð<0,05 ïî ñðàâíåíèþ ñ ïîêàçàòåëåì ó ÃÃÝ æèâîòíûõ
5
Ïåïòèäíîå ñîåäèíåíèå, ñòèìóëèðóþùåå ôóíêöèþ ïîëîâîé ñèñòåìû
Òàáëèöà 8
Ïîêàçàòåëü
Òåñòîñòåðîí Ò, íìîëü/ë ÔÑÃ, ÌÅä/ë ËÃ, ÌÅä/ë Ïðîëàêòèí, ìÌÅä/ë ÀÊÒÃ, ïÌîëü/ë
Ìîëîäûå æèâîòíûå
8,2±0,2
6,2±0,1
2,3±0,2
102,7±6,2
3±0,4
ÃÃÝ æèâîòíûå
5,7±0,3
6,3±0,2
0,4±0,1
153,1±5,8
1,9±0,2
5,5±0,3
6,8±0,3
1,2±0,2*
148,1±6,2
8 ±1,2*
ÃÃÝ æèâîòíûå + äèïåïòèä
*- Ð<0,05 ïî ñðàâíåíèþ ñ ïîêàçàòåëåì ó ÃÃÝ æèâîòíûõ
10
Òàáëèöà 9
Ïîêàçàòåëü
15
20
25
30
Òåñòîñòåðîí Ò, íìîëü/ë ÔÑÃ, ÌÅä/ë ËÃ, ÌÅä/ë Ïðîëàêòèí, ìÌÅä/ë ÀÊÒÃ, ïÌîëü/ë
Ìîëîäûå æèâîòíûå
8,2±0,2
6,2±0,1
2,3±0,2
102,7±6,2
3±0,4
ÃÃÝ æèâîòíûå
5,7±0,3
6,3±0,2
0,4±0,1
153,1±5,8
1,9±0,2
ÃÃÝ æèâîòíûå + äèïåïòèä
5,4±0,2
6,1±0,2
5,3±0,2**
140,3±6,2*
18,5±1,2**
* - Ð<0,05 ïî ñðàâíåíèþ ñ ïîêàçàòåëåì ó ÃÃÝ æèâîòíûõ.
** - Ð<0,001 ïî ñðàâíåíèþ ñ ïîêàçàòåëåì ó ÃÃÝ æèâîòíûõ.
Ôîðìóëà èçîáðåòåíè 1. Ïðèìåíåíèå äèïåïòèäà, ïðåäñòàâë þùåãî ñîáîé Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí, äë ñòèìóëèðîâàíè ôóíêöèè ïîëîâîé ñèñòåìû ïóòåì ìîäóë öèè íåéðîýíäîêðèííîãî ñòàòóñà.
2. Ôàðìàöåâòè÷åñêà êîìïîçèöè , ñòèìóëèðóþùà ôóíêöèþ ïîëîâîé ñèñòåìû ïóòåì
ìîäóë öèè íåéðîýíäîêðèííîãî ñòàòóñà, ñîäåðæàùà â êà÷åñòâå àêòèâíîãî íà÷àëà
ýôôåêòèâíîå êîëè÷åñòâî äèïåïòèäà îáùåé ôîðìóëû Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí è
ôàðìàöåâòè÷åñêè ïðèåìëåìûé íîñèòåëü.
3. Ôàðìàöåâòè÷åñêà êîìïîçèöè ïî ï.2, îòëè÷àþùà ñ òåì, ÷òî îíà íàõîäèòñ â ôîðìå,
ïîäõîä ùåé äë ïàðåíòåðàëüíîãî ââåäåíè .
4. Ñïîñîá ñòèìóë öèè ôóíêöèè ïîëîâîé ñèñòåìû, çàêëþ÷àþùèéñ âî ââåäåíèè
ôàðìàöåâòè÷åñêîé êîìïîçèöèè, ñîäåðæàùåé â êà÷åñòâå àêòèâíîãî íà÷àëà äèïåïòèä îáùåé
ôîðìóëû Nα-(γ-L-ãëóòàìèë)-L-ëèçèí â äîçå 1,0 ìêã/êã - 1,0 ìã/êã ìàññû òåëà, ïî
êðàéíåé ìåðå, îäèí ðàç â äåíü â òå÷åíèå ïåðèîäà, íåîáõîäèìîãî äë äîñòèæåíè òåðàïåâòè÷åñêîãî ýôôåêòà.
5. Ñïîñîá ïî ï.4, îòëè÷àþùèéñ òåì, ÷òî ââåäåíèå îñóùåñòâë þò ïàðåíòåðàëüíî.
35
40
45
50
Ñòðàíèöà: 14
CL