АЛГОРИТМЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ... 571 СИНДРОМ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

АЛГОРИТМЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ...
571
СИНДРОМ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ
Причины гиперпролактинемии
Физиологические: половой акт, физические нагрузки, гинекомастия у мужчин, беременность, лактация, стресс, сон
Патологические
Гипоталамические расстройства:
гипоталамуса, неопухолевая
гипоталамическая инфильтрация – саркоидоз, туберкулез, гранулематоз клеток
Лангерганса (гистиоцитоз, болезнь HandSchűller-Christian), перенесенный энцефалит
– Черепно-мозговая травма и хирургические
вмешательства в области . ножки гипофиза
сопровождающиеся нарушением транспорта допамина (пролакти-ингибирующего фактора в гипофиз)
– Лучевые повреждения
– Кисты кармана Ратке, опухоли
– Опухоли
Системные заболевания:
– Повреждения грудной клетки: травмы,
herpes zoster и др.
– Хроническая почечная недостаточность
– Цирроз печени
– Эктопическая продукция пролактина
(бронхогенная карцинома, гипернефрома)
– Эпилептические припадки
– Первичный гипотиреоз
– Синдром поликистозных яичников
– Эстроген-продуцирующие опухоли надпочечников и яичников
– Врожденная дисфункция коры надпочечников
Гипофизарные нарушения:
– Пролактинсекретирующая опухоль гипо-
физа (микро- или макроаденома) и другие
опухоли гипофиза и гипофизарной зоны
(неактивные аденомы гипофиза, краниофарингиомы, менингиомы, глиомы), вовлекающие в процесс ножку и механически сдавливающие эту область
– Изолированная гиперпродукция без наличия локальных изменений гипофиза (эссенциальная или идиопатическая гиперпролактиенемия);
– Синдром пустого турецкого седла
– Синдром гиперсоматотропизма
– Центральный гиперкортицизм
– Травматическое повреждение гипофиза
Фармакологические: анестетики, антиконвульсанты, антидепрессанты. гипотензивные препараты (резерпин, α – метилдопа,
блокаторы кальциевых каналов), холинергические агонисты, блокаторы допаминовых
рецепторов и ингибиторы синтеза допамина (метоклопрамид, сульпирид). эстрогены
(оральные контрацептивы и другие эстроген-содержащие препраты, отмена оральных
контрацептивов),
нейролептики/антипсихотики, нейропептиды,опиоиды, морфин,
кокаин, героин, антагонисты гистаминовых
Н2-рецепторов (циметидин, ранитидин, фамотидин и др.), серотонинергические средства (амфетамины, галлюциногены)
Диагноз и дифференциальный диагноз
Базальные уровни пролактина в сыворотке крови у взрослых составляют в среднем 12 нг/
мл (240 мЕд/л) у женщин и 7 нг/мл (140 мЕд/л) у мужчин. Современные рекомендации указывают, что основной лабораторный признак – однократное повышение уровня пролактина
>20 нг/мл или 400 мЕд/л у мужчин и > 25 нг/мл или 500 мЕд/л у женщин.
Облигатные показания к определению уровня пролактина: нарушение менструальной функции у женщин; бесплодие как у женщин, так и у мужчин; галакторея у женщин вне периода
лактации и мужчин; снижение либидо, потенции у мужчин; гинекомастия у мужчин;
задержка полового развития у девочек и мальчиков; любое образование гипоталамо-гипофизарной области, выявленное при МРТ или КТ; состояние после операции по поводу любого
образования гипоталамо-гипофизарной области.
tabl_endo.indd 571
11.01.2013 11:07:24
572
АЛГОРИТМЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ...
Факультативные показания могут быть расширены:
Для женщин
• Цикличная боль в молочных железах,
мастопатия
• Ановуляция или дисфункциональные
маточные кровотечения
• Дифференциальная диагностика истинного
перенашивания беременности
• Патологический климакс
• Гирсутизм
• Снижение полового влечения
• Ожирение
• Депрессия
• Остеопороз
Для мужчин
• Уменьшение интенсивности роста волос
• Гинекомастия
• Эректильная дисфункция
• Ожирение
• Депрессия
• Остеопороз
В настоящее время выявлены различные изоформы пролактина: "малый" пролактин (молекулярная масса – ММ – около 22 кДа), соответствующий мономерной форме гормона с высокой
рецепторной связывающей и биологической активностью; "большой" пролактин (ММ около
50 кДа), возможно состоящий из димерной и тримерной форм; "большой-большой" пролактин или макропролактин (ММ около 100 кДа); гликозилированная форма пролактина с ММ
25 кДа.
Макропролактин не обладает выраженной биологической активностью и не является причиной нарушений овуляции и других проявлений ГП.
Рекомендуемые гормональные и биохимические исследования
при выявлении патологической ГП
Исследование
Цель
Гормональное тестирование
Пролактин
Доказательство ГП
ЛГ, ФСГ, эстрадиол, прогестерон по фазам Подтверждение гипогонадизма
менструального цикла у женщин
ЛГ, ФСГ, тестостерон, св. тестостерон
у мужчин
ТТГ, св. Т4
Исключение гипотиреоза (первичного или
вторичного)
АКТГ, св. кортизол мочи
Исключение вторичного гипокортицизма
и центрального гиперкортицизма
ИФР-1 или СТГ (в течение суток)
Исключение гиперсоматотропизма
Для оценки состояния углеводного обмена
ИРИ и С-пептид (по показаниям)
17 ОПГ
Исключение врожденной дисфункции коры
надпочечников
Соотношение ЛГ/ФСГ
Исключение синдрома поликистозных
яичников
Макропролактин
При бессимптомной ГП для определения
тактики лечения
Биохимические исследования
Оценка функции печени и почек.
АЛТ и АСТ, γ-глутамилтрансфераза,
альбумин, протромбиновый индекс,
мочевина, креатинин.
Гликемический профиль или тест на
Для оценки состояния углеводного обмена
толерантность к глюкозе
tabl_endo.indd 572
11.01.2013 11:07:24
АЛГОРИТМЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ...
573
Рекомендуемые инструментальные исследования
при выявлении патологической ГП
Инструментальные исследования
Визуализация гипофиза
Оценка состояния гипофизарно-гипоталамической зоны
(МРТ или КТ)
Осмотр офтальмолога
Оценка наличия хиазмального синдрома
Мануальное обследование
Оценка состояния органов малого таза (матка и яичники
и УЗИ органов малого таза у женщин; предстательная железа и яички у мужчин)
Двойная рентгеновская
Оценка состояния костной ткани
абсорбциометрия
Лапароскопия
Исключение механических причин бесплодия,
сохраняющегося после нормализации уровня пролактина
Лечение
Целью лечения являются уменьшение симптоматики, вызванной ГП: гипогонадизма, коррекция нарушений менструального цикла, предменструального синдрома, подавление галактореи, восстановление женской и мужской фертильности, уменьшение размеров макроаденомы.
Ведущим методом лечения ГП является медикаментозный. Хирургический метод (трансфеноидальное удаление аденомы) может быть средством выбора при наличии макроаденом
гипофиза или краниофарингиом. Лучевая терапия является альтернативным методом и применяется только при прогрессировании заболевания и отсутствии положительного ответа на
другие виды лечения.
Медикаментозная терапия. Основными препаратами для лечения ГП являются агонисты допамина, которые в большинстве являются производными алкалоидов спорыньи и действуют
на Д2 рецепторы допамина, расположенные на лактотрофах гипофиза. Агонисты дофамина
оказывают блокирующее действие на выделение пролактина и снижение частоты митозов
в пролактотрофах, вызывают замедление роста аденом гипофиза и редукцию их размеров,
что приводит к восстановлению секреции пролактина и нормализации половой функции.
Эффективность лечения оценивается по нормализации уровня пролактина и восстановлению
овуляторных циклов без применения других индукторов овуляции.
Характеристика основных препаратов для лечения гиперпролактинемии.
Препарат/
поколение
Бромкриптин/I
Квинаголид/II
Каберголин/III
Период
полувыведения
8-12 час.
24 час.
Около 65 час.
Кратность
назначения
2-3 раза/день
1раз/день
2 раза/неделю
Разовые дозировки
2,5-5 мг
25-75 мкг
0.25-2 мг
Бромокриптин – полусинтетический алкалоид спорыньи, первый препарат, применяемый
для подавления ГП. Около 20% пациентов отмечают непереносимость препарата, что служит
причиной отказа от продолжения лечения. У 5-17% больных регистрируется резистентность
к бромокриптину.
Каберголин производное эрголина с селективным (стимуляция Д2-рецепторов лактотрофов
гипофиза) с пролонгированным действием (обусловленным персистированием препарата
в гипофизе) имеет наиболее удачное сочетание эффективности и приемлемости лечения.
Каберголин проявляет высокую избирательность и в 20 раз более высокое сродство к Д2 допаминовым рецепторам, чем бромокриптин, что позволяет применять меньшие его концентрации для достижения одинакового эффекта. Обычно терапевтическая доза составляет 0,51 мг в неделю и может колебаться от 0,25 мг до 4,5 мг в неделю с максимальной дозой 11 мг
в неделю.
Резистентность к терапии агонистами допамина регистрируется у 10-20% больных. Критерием резистентности терапии (при лечении в течение 3 мес.) считается отсутствие нормализации
или снижения пролактина менее чем на 50% при использовании в максимальных терапевтических
дозах. Каберголин оказывается эффективным в лечении бромокриптин-резистентных больных, а
его благоприятная комплаентность позволяет продолжить курс лечения. Эффективность лечения
по завершении курса терапии составляет 74% (при бромокриптине – 51%).
tabl_endo.indd 573
11.01.2013 11:07:24
574
АЛГОРИТМЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ...
При неэффективности медикаментозного лечения может быть рекомендовано оперативное лечение. Ограниченность показаний к хирургическому лечению, несмотря на широкое использование транссфеноидального доступа к опухоли, обусловлена высокой частотой рецидивов (более
30 %). Показания для хирургического лечения: рефрактерность к агонистам дофамина; непереносимость агонистов дофамина; аденомы гипофиза с супраселлярным ростом и признаками
компрессии хиазмы и/или повышения внутричерепного давления; опухоли гипоталамо-гипофизарной зоны в прорастанием в сфеноидальный синус и/или сопровождающиеся ликворореей.
Лучевая терапия применяется только в случае прогрессирования заболевания, когда у пациентов не наблюдается положительного ответа на другие виды лечения. После лучевой терапии
возможно развитие гипопитуитаризма.
Эффективность лечения оценивается на основании показателей гормонального тестирования и клинических проявлений.
Клиническая эффективность оценивается по следующим признакам: нормализация половой
функции; подавление галактореи; уменьшение размеров опухоли более чем на 25% от исходной величины.
Состояние половой функции у женщин оценивается по восстановлению 2 последовательных
менструальных кровотечений и 1 овуляторного цикла при нормализации уровня прогестерона. Восстановление менструального цикла не является показанием для отмены агонистов дофамина, так как продукция пролактина гипофизом восстанавливается после отмены.
Минимальная длительность лечения – не менее 1 года с последующим контролем размеров
аденомы гипофиза и реклассификацией диагноза с отменой агонистов допамина. Сохранение
гиперпролактиемии на фоне отмены препаратов является показанием для пролонгации лечения у женщин до возраста менопаузы. В менопаузальном периоде определяющим фактором
являются размеры аденомы гипофиза: при микоаденоме лечение отменяется (при наличии
макроаденомы показано хирургическое лечение).
У мужчин проводится оценка уровня свободного тестостерона. Сохранение эректильных нарушений не является критерием неэффективности лечения, в тоже время доказано, что частота выявления эректильной дисфункции на фоне терапии каберголином снижается в большей
степени по сравнению с бромкриптином.
Восстановление фертильности у женщин при ГП
1 этап. Нормализация уровня пролактикна
2 этап. Если монотерапия агонистами дофамина на фоне нормопролактинемии не привела
к восстановлению овуляции и фертильности в течение 3-6 мес., необходимо исключить иные (трубно-перитонеальные и пр. причин бесплодия);
3 этап. Далее проводится стимуляцию овуляции общепринятыми методами.
Ведение беременности при ГП. Оптимальная тактика при пролактиномах заключается
в тщательном лечении до беременности, вплоть до аденомэктомии. C установлением факта
беременности лечение агонистами дофамина прекращается (во время беременности уровень
пролактина повышается в связи со значительной секрецией эстрогенов, достигая к концу
беременности 10-кратного уровня по сравнению с значениями у небеременных женщин).
Лабораторный контроль уровней пролактина у беременных с имевшейся ранее ГП нецелесообразен. Основным методом мониторинга патологии при беременности является контроль
клинических данных, осмотр глазного дна и цветная периметрия каждые 2 месяца. Появление
стойких и прогрессирующих головных болей и потеря боковых полей зрения (признаки сдавления хиазмы зрительного нерва) требует проведения ЯМР томографии без контрастного
усиления. Исследование допустимо со второго триместра 1 раз в месяц при наличии исходной макропролактиномы. При благоприятном течении беременности и отсутствии данных за
рост пролактиномы – ЯМР томография проводится через 4-6 недель после родов. При росте
макропролактиномы проводится «агрессивная» терапия высокими дозами агонистов допамина с выбором препаратов, имеющих наименьшие побочные влияния (каберголин в дозах до
5-7 мкг/нед). Активная хирургическая тактика ассоциирована с высокой материнской и перинатальной смертностью.
Восстановление фертильности у мужчин с ГП. Лечебная тактика включает:
1 этап. Нормализация уровня пролактина по выше указанным схемам;
2 этап. Если нормализация пролактина не сопровождается нормализацией уровня тестестерона, проводится заместительная андрогенами;
3 этап. Стимулирующая терапия хорионическим гонадотропином или комбинацией гонадотропинов длительно (не менее 6 мес.).
tabl_endo.indd 574
11.01.2013 11:07:24