дайджест (январь)

Подборка статей, январь 2012
Т-регуляторные лимфоциты предотвращают развитие альдостерониндуцированного повреждения сосудов
Kasal DA, Barhoumi T, Li MW, Yamamoto N, Zdanovich E, Rehman A, Neves MF, Laurant
P, Paradis P, Schiffrin EL.
Hypertension. 2012 Feb; 59(2): 324-330
Альдостерон играет ключевую роль в проявлении таких эффектов активации ренинангиотензин-альдостероновой системы, как развитие артериальной гипертензии (АГ),
оксидативного стресса и воспаления сосудов. Авторы данного исследования ранее
продемонстрировали, что развитие АГ и повреждения сосудов, связанных с действием
ангиотензина II, по крайней мере частично опосредовано макрофагами и т-лимфоцитамихелперами. Введение лабораторным животным супрессорных T-регуляторных
лимфоцитов (Treg) привело к предотвращению развития эффектов ангиотензина II.
Авторы исследования предположили, что введение Treg лабораторным животным
предотвратит развитие альдостерон-индуцированной АГ и сосудитого повреждения. В
рамках данной работы 13-15-недельным самцам мыши C57BL/6 еженедельно вводили в/в
3x105 CD4(+)CD25(+) клетки (Treg) или 3x105 CD4(+)CD25(-) клетки (контроль), после
чего группе животных в течение 14 дней вводили альдостерон (600 мкг/кг/сутки п/к). В
ходе исследования животные получали для питья 1% раствор NaCl. Введение
альдостерона вызывало незначительное, но стойкое повышение АД (P<0,001),
уменьшение вазодилататорного ответа на ацетилхолин на 66% (P<0,001), увеличение
отношения толщины медии к просвету (P<0,001) и увеличение площади поперечного
среза медии у сосудов резистивного типа на 60% (P<0,05). Действие альдостерона также
приводило к двухкратному увеличению активности НАДФ.H оксидазы в аорте (P<0,001),
почках и сердце (p<0,05), увеличению продукции супероксида в аорте. Помимо этого, под
действием альдостерона в аорте было отмечено увеличение Т-клеточной и
макрофагальной инфильтрации, в корковом веществе почек отмечалось увеличение Тклеточной инфильтрации с уменьшением содержания Treg. Введение животным Treg
привело к предотвращению развития эффектов альдостерона в сосудах и почках.
Введение CD4(+)CD25(-) клеток, в свою очередь, усилило патологические эффекты
альдостерона за исключением развития эндотелиальной дисфункции и увеличения
отношения толщины медии к просвету в сосудах резистивного типа. Полученные данные
свидетельствуют о том, что T-регуляторные лимфоциты препятствуют развитию
альдостерон-опосредованного повреждения сосудов, что демонстрирует потенциальную
роль иммунологического подхода в предотвращении вызываемого альдостероном
повреждения сосудов.
Ссылка на оригинал статьи: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=22146512
1
Половые различия во влиянии стимуляции рецепторов ангиотензина II
типа 2 на функцию почек: новая терапевтическая мишень в лечении
артериальной гипетензии
Hilliard LM, Jones ES, Steckelings UM, Unger T, Widdop RE, Denton KM.
Hypertension. 2012 Feb; 59(2): 409-414
Ренин-ангиотензин-альдостероновая
система
является
мощным
регулятором
артериального давления и объема жидкости в организме. Имеются данные о том, что
рецепторы ангиотензина II 2 типа (AT(2)R), активация которых приводит к развитию
вазодилататорного и натриуретического эффекта, обладают большей активностью у
женщин и могут представлять собой потенциальную мишень для антигипертензивной
терапии. Авторы настоящего исследования изучали влияние прямой стимуляции (AT(2)R)
на функцию почек у 11-12-недельных крыс линии Sprague-Dawley. Оценивались
изменения почечного кровотока в ответ на инфузию высокоселективного непептидного
агониста (AT(2)R) – “Сompound 21” (100, 200 и 300 нг/кг/мин) на фоне наличия или
отсутствия (AT(2)R) блокады (PD123319; 1 мг/кг/ч). Прямая стимуляция (AT(2)R)
существенно увеличила почечный кровоток как у самцов, так и у самок, не влияя при этом
на АД. Дозозависимый эффект от введения препарата наблюдался только у самок, причём
выраженность эффекта от введения максимальной концентрации лекарства была также
выше у самок (изменение почечного кровотока при введении 300 нг/кг/мин Сompound 21
у самцов: 13,1±2,4%, у самок: 23,0±3,2% по сравнению с исходными значениями; P<0,01).
Стимуляция (AT(2)R) также привела к существенному увеличению экскреции натрия и
воды как у самцов, так и у самок. Тем не менее, у животных обоих полов не было
отмечено значимого изменения скорости клубочковой фильтрации, что может
свидетельствовать о том, что изменение функции почечных канальцев при активации
(AT(2)R) приводит к развитию натриуреза без значимых гемодинамических эффектов.
Полученные данные свидетельствуют о том, что прямая стимуляция (AT(2)R) вызывает
развитие вазодилатации и приводит к развитию натриуретического эффекта в почках как у
самцов, так и у самок. Таким образом, (AT(2)R) представляют собой перспективную
терапевтическую мишень в лечении заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы
как у мужчин, так и у женщин.
Ссылка на оригинал статьи: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=22158645
2
Механизмы преждевременного старения сосудов у детей, страдающих
прогерией (синдромом Хатчинсона–Гилфорда)
Gerhard-Herman M, Smoot LB, Wake N, Kieran MW, Kleinman ME, Miller DT, Schwartzman
A, Giobbie-Hurder A, Neuberg D, Gordon LB.
Hypertension. 2012 Jan; 59(1): 92-97
Прогерия (синдром Хатчинсона-Гилфорда) представляет собой редкую врождённую
патологию, характеризующуюся преждевременным старением, стремительным развитием
атеросклероза и ранней гибелью больных от инфаркта миокарда или инсульта. Целью
данного исследования было комплексное изучение васкулопатий, развивающихся у
больных прогерией, и выявление связей между данной патологией и нормальным
старением. В рамках данной научной работы, на клинической базе одного
исследовательского центра, было проведено проспективное исследование сердечнососудистой патологии у самой большой к настоящему времени группы пациентов,
страдающих прогерией. У больных отмечалось значительное повышение скорости
пульсовой волны на каротидно-феморальном сегменте (среднее значение: 13,00±3,83 м/с).
При проведении ультразвукового дуплексного сканирования сонных артерий в заранее
обозначенных точках полученные значения, характеризующие плотность сосудистой
стенки, а также средняя скорость потока крови в сонных артериях были значительно выше
у пациентов, страдающих прогерией по сравнению со значениями в контрольных группах.
У 78% пациентов были выявлены патологические значения лодыжечно-плечевого
индекса. Полученные данные свидетельствуют о том, что патогенез сердечно-сосудистой
патологии у пациентов, страдающих прогерией наряду с развитием окклюзии
периферических сосудов включает также быстрое патологическое увеличение сосудистой
жёсткости, являющееся ранним и важным механизмом развития патологических
изменений. Схожесть выявленных у пациентов, страдающих прогерией, патологических
изменений сердечно-сосудистой системы с изменениями, наблюдающимися при
нормальном старении открывает уникальные возможности для выявления ключевых
факторов, ответственных за развитие сердечно-сосудистых заболеваний в общей
популяции.
Ссылка на оригинал статьи: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22083160
3
Маскированная артериальная гипертензия, эндотелиальная дисфункция
и сосудистая жёсткость при сахарном диабете тип 2:
пилотное исследование
Takeno K, Mita T, Nakayama S, Goto H, Komiya K, Abe H, Ikeda F, Shimizu T, Kanazawa A, Hirose
T, Kawamori R, Watada H.
Am J Hypertens. 2012 Feb; 25(2): 165-170
Цели исследования: Целью данного исследования было изучение связи между
маскированной артериальной гипертензией (MАГ) и повреждением сосудов у пациентов,
страдающих сахарным диабетом тип 2.
Материалы и методы: В исследование были включены пациенты, страдающие сахарным
диабетом тип 2, имеющие нормальные значения АД по результатам измерения в клинике
(n=80), не получавшие антигипертензивную терапию и не страдавшие ретинопатией,
макроальбуминурией и явной сердечно-сосудистой патологией. Участникам исследования
проводили суточное мониторирование АД, оценивали дилатацию сосудов под влиянием
потока (FMD) и скорость пульсовой волны на плече-лодыжечном сегменте (baPWV). По
результатам суточного мониторирования АД у пациентов, имевших средние значения АД
≥ 135 и/или 85 мм рт.ст., диагностировали MАГ. Данные, полученные при обследовании
этих пациентов сравнивались с данными нормотензивных пациентов (НТ). Также
полученные показатели сравнивались с таковыми у пациентов, страдавших сахарным
диабетом тип 2 и выявленной артериальной гипертензией (АГ) по результатам измерения
АД в клинике (n=32).
Результаты: MАГ была выявлена у 47,5% пациентов, имевших нормальное АД по
результатам измерения в клинике (n=38). Снижение FMD (5,65±2,00% для NT, 4,26±
1,88% для MАГ, 3,90±1,71% для АГ, P<0,001) и повышение baPWV (1,514.2 ± 212.7 см/с
для NT, 1,749.9 ± 339.7 см/с для MHT и 1,768.6 ± 302.8 см/с для АГ, P < 0.001) отмечалось
как у MАГ, так и у АГ по сравнению с НТ. Результаты мультивариантного регрессионного
анализа продемонстрировали наличие значимой связи между такими показателями как
дневное систолическое АД, измеренное при суточном мониторировании, длительность
течения сахарного диабета и уровень триглицеридов в сыворотке крови и значениями
FMD и систолического АД, полученными при суточном мониторировании, но не при
измерении систолического АД в клинике. Возраст пациентов и уровень гликированного
гемоглобина были ассоциированы со значениями baPWV.
Заключение: C учётом имеющихся данных о том, что для пациентов со сниженным FMD
и повышенной baPWV характерен повышенный риск развития сердечно-сосудистой
патологии, полученные в ходе настоящего исследования данные позволяют
предположить, что пациенты, страдающие сахарным диабетом тип 2 и имеющие
маскированную артериальную гипертензию, имеют повышенный риск развития сердечнососудистой патологии.
Ссылка на оригинал статьи: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=22089111
4
Системное подавление симпатической активности и симпатическая
денервация почек при индуцированной ожирением артериальной
гипертензии
Lohmeier TE, Iliescu R, Liu B, Henegar JR, Maric-Bilkan C, Irwin ED.
Hypertension. 2012 Feb; 59(2): 331-338
Хроническая активация барорефлекса, обусловленная повышением артериального
давления, подавляет активность симпатической нервной системы (СНС) в почках. В ряде
исследований было показано, что длительная электрическая активация каротидного
барорефлекса приводит к устойчивому снижению активности симпатической нервной
системы и артериального давления. В связи с этим авторы данного исследования решили
изучить эффекты, развивающиеся при подавлении глобальной активности СНС и
активности СНС в почках у собак, страдающих артериальной гипертензией (АГ),
индуцированной ожирением. В рамках данной работы оценивалось влияние длительной
активации барорефлекса и симпатической денервации почек на развитие
нейрогормональных изменений, работу почек и сердечно-сосудистой системы. После
проведения контрольных изменений в рацион животных был добавлен говяжий жир, в то
время как содержание соли в получаемой пище находилось на постоянном уровне. Собаки
получали пищу с высоким содержанием жира в течение 4 недель, до увеличения массы
тела в среднем на 50%, после чего содержание жира в пище уменьшили до значений
необходимых для поддержания постоянной массы тела. Имевшее место увеличение массы
тела животных было ассоциировано с возрастанием среднего АД со 100±2 до 117±3 мм
рт.ст., и ЧСС с 86±3 до 130±4 уд/мин. Развившаяся артериальная гипертензия была также
ассоциирована с заметной задержкой натрия в организме (cumulative sodium balance)
несмотря на увеличение скорости клубочковой фильтрации в среднем на 35%. Важность
увеличения канальцевой реабсорбции в патогенезе задержки натрия проявилась в
дальнейшем уменьшении фракционной экскреции натрия на 35%. Последующая
длительная активация барорефлекса (в течение 7 дней) и денервация почек привели к
снижению активности ренина плазмы и купированию артериальной гипертензии.
Активация барорефлекса также привела к снижению глобальной активности СНС,
уменьшению выраженности тахикардии и клубочковой гиперфильтрации, одновременно
вызвав увеличение фракционной экскреции натрия. В противоположность этому,
денервация почек привела к дальнейшему увеличению скорости клубочковой фильтрации.
Таким образом, при ожирении положительные эффекты от активации барорефлекса
включают в себя не только нормализацию АД, но и снижение активности СНС,
уменьшение выраженности клубочковой гиперфильтрации и улучшение автономного
контроля за работой сердца.
Ссылка на оригинал статьи: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=22184321
5
Умеренно выраженная экспериментальная почечная недостаточность
вызывает развитие раннего апоптоза кардиомиоцитов, фиброз и
диастолическую дисфункцию: связь между почками и сердцем
Martin FL, McKie PM, Cataliotti A, Sangaralingham SJ, Korinek J, Huntley BK, Oehler EA, Harders
GE, Ichiki T, Mangiafico S, Nath KA, Redfield MM, Chen HH,Burnett JC Jr.
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2012 Jan; 302(2): R292-К299.
Снижение функции почек на фоне уменьшения количества функционирующих нефронов
при хронической болезни почек (ХБП) ассоциировано с повышенной заболеваемостью и
смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, структурные и
функциональные изменения, наблюдающиеся в сердце в ответ на раннее и умеренно
выраженное снижение функции почек, в настоящее время изучены недостаточно. Авторы
данного исследования, проведённого в клинике Мейо (США) предположили, что
умеренное снижение почечной функции после односторонней нефрэктомии (UNX)
приведёт к развитию раннего кардиофиброза и диастолической дисфункции, которая
впоследствии приведёт к более выраженной дисфункции левого желудочка (ЛЖ).
Структура и функция сердца и почек оценивалась у крыс на 4 и 16 неделе после
хирургического вмешательства (UNX или операции без удаления почек у животных из
контрольной группы (Sham)); (n = 10 для каждой группы). На 4 неделе после операции у
группы, перенёсшей UNX не отмечалась протеинурия, не выявлялись изменения АД,
СКФ, концентрации альдостерона и мозгового натриуретического пептида (BNP), что
характерно для ранних стадий развития умеренно выраженной хронической болезни
почек (ХБП). Однако, в группе животных, перенёсших UNX, отмечалась значительно
большая выраженность миокардиального фиброза, чем в группе Sham. Следует отметить,
что в ходе иммуногистохимических исследований с применением методики TUNEL было
выявлено увеличение частоты апоптоза кардиомиоцитов левого желудочка. Впоследствии
по данным эхокардиографического исследования у животных была выявлена
диастолическая дисфункция, не сопровождавшаяся снижением фракции выброса ЛЖ
(ФВЛЖ). Также отмечались изменения генов, связанных с сигнализацией, опосредовнной
ТРФ-β, и механизмами апоптоза. На 16 неделе после UNX у лабораторных животных
отмечался выраженный фиброз и диастолическая дисфункция ЛЖ. Кроме того у крыс
было выявлено увеличение массы и конечно-диастолического диаметра ЛЖ,
сочетавшиеся со снижением ФВЛЖ, выросли уровни альдостерона и BNP, отмечалась
протеинурия и снижение СКФ. Структурные и функциональные изменения миокарда
были ассоциированы со стойкими изменениями в путях сигнализации, опосредованной
ТРФ-β и ещё более выраженной перестройкой регуляторных путях, характерных для
апоптоза ЛЖ. Полученные данные показывают, что умеренная почечная недостаточность
у крыс приводит к развитию раннего кардиального фиброза и диастолической
дисфункции. Результаты данного исследования расширяют представления о значении
связи между почками и сердцем в регуляции структуры и функции миокарда.
Ссылка на оригинал статьи: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=22071162
6
Антифибротический эффект тамоксифена в модели прогрессирующего
заболевания почек
Dellê H, Rocha JR, Cavaglieri RC, Vieira JM Jr, Malheiros DM, Noronha IL.
J Am Soc Nephrol. 2012 Jan; 23(1): 37-48
Изсестно, что тамоксифен, являющийся селективным блокатором рецепторов
эстрогенов, обладает антифибротическими свойствами. Тем не менее до настоящего
времени отсутствовали данные о способности препарата влиять на развитие фиброза в
почках. Авторы настоящего исследования, проведённого в университете Сан-Паулу
(Бразилия), изучали эффекты тамоксифена на экспериментальной модели
нефросклероза,
опосредованного
артериальной
гипертензией
(хроническое
ингибирование NO-синтазы препаратом L-NAME). После 30 дней наблюдения у крыс,
получавших тамоксифен, отмечались значительно более низкие уровни альбуминурии и
меньшая выраженность признаков гломерулосклероза и интерстициального фиброза по
данным гистологического исследования по сравнению с животными из контрольной
группы. Тамоксифен продемонстрировал ренопротективный эффект, несмотря на
полное отсутствие влияния препарата на выраженную артериальную гипертензию,
вызванную L-NAME. Тамоксифен препятствовал накоплению экстрацеллюлярного
матрикса, уменьшая синтез коллагена 1 и 3 типов и фибронектина (по данным
определения уровня иРНК и белка). Вышеописанные ренопротективные эффекты
препарата обусловлены ингибированием трансформирующего ростового фактора-β1
(ТРФ-β1) и эндотелиального ингибитора активатора плазминогена, а также развитием
значительного снижения количества альфа-актин-положительных гладкомышечных
клеток в интерстиции почек. Более того, введение тамоксифена приводило к
прекращению ИЛ-1β- и ангиотензин II-индуцированной пролиферации почечных
фибробластов и фибробластов – производных клеток линии NRK-49F. Тамоксифен
ингибировал экспрессию компонентов экстрацеллюлярного матрикса, а также
продукцию и высвобождение ТРФ-β1 в надосадочную жидкость клеток NRK-49F.
Таким образом на L-NAME модели нефросклероза, опосредованного артериальной
гипертензией, тамоксифен продемонстрировал выраженный антифибротический
эффект, вероятнее всего основанный на ингибировании ТРФ-β1, что открывает
возможности для использования данного препарата в терапии ХБП.
Ссылка на оригинал статьи: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=22052053
7
Преждевременные роды и артериальное давление в последующей
жизни. Систематический обзор и мета-анализ
de Jong F, Monuteaux MC, van Elburg RM, Gillman MW, Belfort MB.
Hypertension. 2012 Feb; 59(2): 226-234
Низкий вес при рождении, связанный с ограничением роста плода, ассоциирован с повышением
артериального давления в течение жизни, однако выраженность связи между
преждевременными родами (до 37 недель беременности) или очень низкой массой тела при
рождении (<1500 г) и вероятностью последующего развития артериальной гипертензии до
настоящего времени была недостаточно изучена. Авторы данного исследования провели
систематический обзор обсервационных исследований, в которых проводилось сравнение
значений систолического АД, измеренного в покое и в амбулаторных условиях, а также
сравнение частоты развития артериальной гипертензии, соответственно у детей, подростков и
взрослых, родившихся преждевременно и/или с очень низкой массой тела и у лиц, родившихся
на нормальных сроках беременности/в срок. Учёные провели мета-анализ результатов 10
исследований, в которых была продемонстрирована наиболее достоверная разница между
значениями систолического АД, измеренного в покое в сравниваемых группах пациентов.
Качество методологии исследований оценивалась с использованием модифицированной шкалы
Newcastle-Ottawa. В рамках 10 отобранных исследований были обследованы 1342 пациента,
родившихся преждевременно и/или с очень низкой массой тела, и 1738 пациентов, родившихся
в нормальные сроки беременности. В данные исследования были включены пациенты из 8
государств. Для пациентов из 1 группы средний срок гестации ко времени родов составил 30,2
недели (сроки от 28,8 до 34,1 недель), а средняя масса при рождении - 1280 г (значения от 1098
до 1958 г). Средний возраст пациентов на момент проведения измерений АД составил 17,8 лет
(возраст пациентов на момент измерения от 6,3 до 22,4 лет). У пациентов, родившихся
преждевременно и/или с очень низкой массой тела, отмечались более высокие значения АД, чем
у 2 группы пациентов (в среднем на 2,5 мм рт.ст. (95% CI: 1,7-3,3 мм рт.ст)). В 5 наиболее
качественных исследованиях различия значений систолического АД между 2 группами
пациентов были несколько выше и составили в среднем 3,8 мм рт.ст. (95% CI: 2,6-5,0 мм рт.ст).
Таким образом, для лиц, родившихся преждевременно или с очень низкой массой тела,
характерно умеренное повышение артериального давления в течение жизни, и, возможно,
повышенный риск развития артериальной гипертензии.
Ссылка на оригинал статьи: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22158643
Подборку подготовил и перевёл Константин Багров.
8