Эмболия и тромбоз аорты и артерий

Рекомендовано
Экспертным советом
РГП на ПВХ «Республиканский
центр развития здравоохранения»
Министерства здравоохранения
и социального развития
от «15» сентября 2015 года
протокол №9
КЛИНИЧЕСКИЙ ПРОТОКОЛ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
ЭМБОЛИЯ И ТРОМБОЗ АОРТЫ И АРТЕРИЙ
I. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ
1. Название протокола: Эмболия и тромбоз аорты и артерий
2. Код протокола:
3. Код (ы) МКБ-10:
I70.0 Атеросклероз аорты
I70.2 Атеросклероз артерий конечностей
I70.8 Атеросклероз других артерий
I70.9 Генерализованный и неуточненный атеросклероз других артерий
I74.0 Эмболия и тромбоз брюшной аорты
I74.1 Эмболия и тромбоз других и неуточненных отделов аорты
I74.2 Эмболия и тромбоз артерий верхних конечностей
I74.3 Эмболия и тромбоз артерий нижних конечностей
I74.4 Эмболия и тромбоз артерий конечностей неуточненных
I74.5 Эмболия и тромбоз подвздошных артерий
I74.8 Эмболия и тромбоз других артерий
I74.9 Эмболия и тромбоз неуточненных артерий неуточненные
4. Сокращения, используемые в протоколе: сделать в таблице
АД
–
артериальное давление
АЛТ
–
аланинаминотрансфераза
АСТ
–
аспартатаминотрансфераза
АЧТВ
–
активированное частичное тромбиновое время
ВИЧ
–
вирус иммунодефицита человека
ИМ
–
инфаркт миокарда
ИФА
–
иммуноферментный анализ
КТА
–
компьютерная томографная ангиография
ЛПВП
–
липопротеиды высокой плотности
ЛПНП
–
липопротеиды низкой плотности
МНО
–
международное нормализованное отношение
МРА
МСКТА
ПВ
ПТИ
ТГД
УЗАС
УЗИ
ФГДС
ЭКГ
УД
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
магнитно-резонансная ангиография
мультиспиральная компьютерная томографная ангиография
протромбиновое время
протромбиновый индекс
триглицериды
ультразвуковое ангиосканирование
ультразвуковое исследование
фиброгастродуоденоскопия
электрокардиограмма
уровень доказательности
5. Дата разработки протокола: 2015 год.
6. Категория пациентов: взрослые.
7. Пользователи протокола: врачи общей практики, терапевты, хирурги,
ангиохирурги, интервенционные рентгенхирурги.
II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ
ЛЕЧЕНИЯ
Оценка на степень доказательности приводимых рекомендаций.
Шкала уровня доказательности:
А
В
С
D
GPP
И
Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или
крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки
результаты которых могут быть распространены на соответствующую
популяцию.
Высококачественный (++) систематический обзор когортных или
исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортных
или исследований случай-контроль с очень низким риском
систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском
систематической
ошибки,
результаты
которых
могут
быть
распространены на соответствующую популяцию.
Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое
исследование без рандомизации с невысоким риском систематической
ошибки (+).
Результаты, которых могут быть распространены на соответствующую
популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском
систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть
непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение
экспертов.
Наилучшая фармацевтическая практика.
8. Определение: Эмболия и тромбоз аорты и артерий – это острая артериальная
непроходимость, вызванная прижизненным свертыванием крови в просвете
пораженного сосуда (тромбоз) или перенос током крови различных субстратов
(эмболов) [1,2,3].
9. Клиническая классификация
Классификация [4]:
1-я степень ишемии – появление болей и/или парастезий в покое либо при
малейшей физической нагрузке.
2-я степень ишемии – появляются двигательные расстройства:
2А – парез конечности;
2Б – паралич конечности;
2В – паралич с субфасциальным отеком.
Ишемия 3-й степени – развивается мышечная контрактура.
3А степень – ограниченные, дистальные контрактуры;
ЗБ степень – тотальная контрактура конечности.
10. Показания для госпитализации с указанием типа госпитализации
(экстренная) [5,6]:
Показания для экстренной госпитализации:

боль в конечности;

похолодание конечности;

онемение конечности;
Показания для плановой госпитализации: нет.
11. Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий
11.1 Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые
на амбулаторном уровне:

сбор жалоб, анамнеза заболевания и жизни;

физикальное обследование.
11.2 Дополнительные диагностические обследования, проводимые на
амбулаторном уровне:

УЗАС аорты и артерий конечностей.
11.3 Минимальный перечень обследования, который необходимо провести
при направлении на плановую госпитализацию: согласно внутреннему
регламенту стационара с учетом действующего приказа уполномоченного органа
в области здравоохранения.
11.4 Основные (обязательные) диагностические обследования, проводимые
на стационарном уровне при экстренной госпитализации и по истечении
сроков более 10 дней с момента сдачи анализов в соответствии с приказом
МО:

общий анализ крови;

общий анализ мочи;

коагулограмма (АЧТВ, МНО, Фибриноген, ПВ, ПТИ);

биохимический анализ крови (общий билирубин, прямой и непрямой
билирубин, АЛТ, АСТ, холестерин, ЛПВП, ЛПНП, ТГД, общий белок, мочевина,
креатинин, электролиты, глюкоза крови);

исследование крови на ВИЧреакция Вассермана;

группа крови и резус фактор;

ЭКГ;

УЗАС аорты и артерий конечностей.

флюорография (R – графия);

ЭхоКГ для оценки функционального и структурного состояние сердца.
11.5 Дополнительные диагностические обследования, проводимые на
стационарном уровне при экстренной госпитализации и по истечении
сроков более 10 дней с момента сдачи анализов в соответствии с приказом
МО:

ангиография аорты и артерий;

КТА (МСКТА) аорты и артерий;

УЗИ органов брюшной полости для исключение патологи внутренних
органов;

ФГДС для исключения патологии верхних отделов ЖКТ, при назначении
антикоагулянтов и антиагрегантов;

определение HBsAg в сыворотке крови ИФА-методом;

определение суммарных антител к вирусу гепатита C в сыворотке крови
ИФА-методом;
11.6 Диагностические мероприятия, проводимые на этапе скорой
неотложной помощи:

сбор жалоб, анамнеза заболевания и жизни;

физикальное обследование;

ЭКГ.
12. Диагностические критерии [7,8,9]
12.1 Жалобы и анамнез (характер возникновения и проявления болевого
синдрома):
Жалобы:

сильная боль в нижних отделах живота с иррадиацией в поясницу,
промежность;

сильная боль в конечностях;

похолодание конечностей;

онемение конечностей;

резкая слабость пораженной конечности;

бледность кожных покровов конечностей;

снижение чувствительности конечности;

нарушение функций конечности.
Анамнез:

сведения о ранее перенесенном ИМ;

нарушение ритма сердца;

врожденные и приобретенные пороки сердца;

аневризма сердца, аорты и периферических артерий;

эндокардит;

пересененные операции на сердце;



тромбофилия;
атеросклероз аорты и артерий конечностей;
травмы сосудов.
12.2 Физикальное обследование (напр.: резкая боль в эпигастральной
области):
общий осмотр:

коллапс;

бледность кожных покровов (цианоз, мраморность);

спавшиеся подкожные вены;

контрактура конечности;

ложные позывы на мочеиспускание и дефекацию;

субфасциальный отек конечности (на поздних стадиях заболевания).
пальпация:

конечность на ощупь холодная;

отсутствие пульса на уровне и ниже пораженного тромбозом (эмболией)
сегмента;

усиление пульсации выше места тромбоза (эмболии);

исчезновение или снижение болевой (тактильной, температурной)
чувствительности пораженного участка;

снижение или отсутствие рефлексов с конечности.
аускультация:

систолический шум проксимальнее места тромбоза (эмболии);
12.3 Лабораторные исследования
коагулограмма:

повышение свертываемости крови.
12.4 Инструментальные исследования.
УЗАС аорты и артерий:

увеличение скорости кровотока в местах препятствия току крови – стеноз
(выше уровня тромбоза);

отсутствие кровотока в аорте или артерии на уровне тромбоза (эмболии);

кровоток отсутствует или коллатеральный ниже уровня тромбоза (эмболии);

утолщение стенки артерии, выявление атеросклеротических бляшек.
Рентгенконтрастная ангиография:

при эмболии – перерыв контрастирования с ровными гладкими контурами
аорты и артерии, коллатерали очень слабо выражены;

при тромбозе – неровность, изъеденность, четкообразность контуров
сосудов, коллатеральная сеть выражена в разной степени (слабо, хорошо).
Уровень тромбоза имеет форму неровной линии с выемками. Может
наблюдается феномен постепенного исчезновения контрастного вещества.
КТА (или МСКТА):

при эмболии – перерыв контрастирования с ровными гладкими контурами
аорты и артерии, коллатерали очень слабо выражены;

при тромбозе – неровность, изъеденность, четкообразность контуров
сосудов, коллатеральная сеть выражена в разной степени (слабо, хорошо).
Уровень тромбоза имеет форму неровной линии с выемками.
12.5 Показания для консультации узких специалистов:

консультация кардиолога при нарушении сердечного ритма, высокое АД,
боли в области сердца при наличии сопутствующих заболеваний;

консультация терапевта при наличии заболеваний терапевтического
профиля при наличии сопутствующих заболеваний;

консультация эндокринолога при наличии заболеваний со стороны
эндокринной системы при наличии сопутствующих заболеваний;

консультация нефролога при наличии сопутствующих заболеваний
мочевыводящей системы;

консультация хирурга при наличии хирургического заболевания;

консультация уролога при наличии урологического заболевания

консультация кардиохирурга при наличии пороков или сосудистых
поражений сердца;

консультация аритмолога с целью уточнения дальнейшей тактики ведения
при наличии аритмии.
12.6 Дифференциальный диагноз[10,11]:
Признаки
Тромбоз
анамнез
начало
начало
постепенное
внезапное
(нередко
предшествует
перемежающая
ся хромота)
отсутствует
отсутствуе
т
холодная
холодная
пульсация
температура
(на ощупь)
УЗДГ
отсутствие
(ангиография) кровотока
Эмболия
отсутствие
кровотока
Артериоспаз
м
развивается
после травм
(удар,
сдавление,
перелом)
Поперечный
миелит
Начинается в
течении
1-2
часов с вялого
паралича
отсутствует
сохранена
холодная
теплая
отсутствие
кровотока
кровоток
сохранен
13. Цели лечения:

удаление тромба/эмбола из артерии (аорты).

купирование симптомов ишемии и сохранение
конечности;
жизнеспособности
14. Тактика лечения [10,11,12]:
Тактика лечения зависит от давности начала заболевания, уровня поражения
сосуда, степени нарушения артериального кровообращения, от наличия
сопутствующих заболеваний.
Консервативную терапию следует проводить в течение 2 – 4 часов при
субкомпенсации кровообращения конечности. Если наступает улучшение
кровообращения конечности, то следует продолжить консервативную терапию
до ликвидации ишемических проявлений конечности. Если за это время
улучшения не наступает, следует ставить вопрос о немедленном оперативном
лечении.
Консервативная терапия как вынужденный самостоятельный вид лечения
применяется у крайне тяжелых больных, у которых операция невыполнима.
Профилактика восходящего и нисходящего вторичного тромбоза
осуществляется в основном при помощи антикоагулянта прямого действия –
гепарина. Назначают также антикоагулянты непрямого действия под контролем
индекса протромбина, содержание которого должно быть не выше 30 – 40%. Для
лизиса эмбола или тромба применяют препараты, повышающие
фибринолитическую активность крови.
14.1 Немедикаментозное лечение:
Режим I, II, III.
Диета №10.
14.2 Медикаментозное лечение:
С целю профилактики восходящего и нисходящего вторичного тромбоза
применяется Антикоагулянтные препараты прямого действия. Выбор
антикоагулянта и его дозировка назначаются по схеме (см таблицу 1) и остается
на усмотрение врача (см таблицу 1).
Для улучшения реологических свойств кров применяется, Антиагрегантные
препараты и его дозировка назначаются по схеме и остается на усмотрение врача
(см таблицу 2).
Спазмолитическая терапия показана для снижения периферического
артериоспазма и улучшения кровотока по пораженной конечности за счет
расширения коллатерального кровотока. Выбор спазмолитика и его дозировка
назначаются по схеме и остается на усмотрение врача (см. таблицу 3).
Для лизиса эмбола или тромба применяют препараты, повышающие
фибринолитическую активность крови. Выбор фибринолитика и его дозировка
назначаются по схеме и остается на усмотрение врача (см. таблицу 4).
Антибактериальная терапия – подбор дозы и группы антибиотиков
проводится индивидуально к каждому пациенту при наличии угрозы развития
инфекционных осложнений.
Таблица - 1. Антикоагулянтные препараты[23,24,25,26].
Название
доза
Способ применения
Уровень
доказательност
и
препарата
гепарин
-5000 МЕ/мл, 5000
ЕД/мл;
внутривенно,
А
подкожно, до 6 раз в
сутки каждые 4 часа под
контролем времени
свертываемости крови
надропарин
- 2850 ME антиподкожно
С
Ха/0,3 мл;
- 3800 ME антиХа/0,4 мл;
- 5700 ME антиХа/0,3 мл;
- 7600 ME антиХа/0,3 мл;
- 9500 ME антиХа/0,4 мл;
- 11 400 ME антиХа/0,6 мл;
15200
ME
антиХа/0,8 мл.
эноксапарин
- 2000 анти-Ха
подкожно
В
МЕ/0,2 мл;
- 4000 анти-Ха
МЕ/0,4 мл;
- 6000 анти-Ха
МЕ/0,6 мл;
- 8000 анти-Ха
МЕ/0,8 мл;
- 10000 анти-Ха
МЕ/1,0 мл;
- 30000 анти Ха
МЕ/1,0 мл.
фондапаринукс - 2,5 мг/0,5 мл;
подкожно
В
натрия
- 5 мг/0,4 мл;
- 7,5 мг/0,6 мл.
варфарин
2,5 мг, 3 мг, 5 мг.
перорально
А
Кратность,и длительность назначения антикоагулянтных препаратов в
зависеть от массы тела пациента, от лабораторных показателей и др.
Таблица – 2. Антиагрегантные препараты.
название препарата
доза
ацетилсалициловая кислота
150мг, 300мг,
(УД – А)[20]
дипиридамол (УД – А)[21]
25 мг, 75 мг
способ применения
перорально 1 раз в сутки
перорально 1 раз в сутки
клопидогрель (УД – А)[22]
пентокси филлин (УД – В) [32]
75 мг, 300 мг
100 мг, 400
мг, 600 мг.
перорально 1 раз в сутки
внутривенно 1 раз в
сутки/перорально 1 раз в
сутки
Таблица – 3. Спазмолитические препараты [32,33,34].
название препарата
доза
способ применения
дротаверин (УД - С)
20 мг, 40 мг, 80 мг
внутривенно/внутриартериал
ьно 1 раз в сутки
никотиновая кислота
1,0 – 10,0
внутривенно 1 раз в сутки
(УД - С)
бенциклан (УД - С)
100, 200 мг
внутривенно/внутримышечно
1 раз в сутки
Таблица – 4. Фибринолитические препараты [35,36,37].
название
доза
способ применения
препарата
урокиназа(УД -С) 10000 ME,
внутривенно/внутриартериально
50000ME, 100000
раз в сутки
ME, 500000 ME
стрептокиназа
750000 ME, 1500000 внутривенно/внутриартериально
(УД - С)
ME;
раз в сутки
антитромбин III
500 ME, 1000 ME
внутривенно 1 раз в сутки
(УД - С)
1
1
Длительность назначения зависит от клинической картины заболевании.
14.3. Другие виды лечения: нет
14.4. Хирургическое вмешательство[18,19]:
14.4.1 хирургическое вмешательство, оказываемое в стационарных
условиях:
Виды операции:

тромбэктомия, реконструктивная операция на сосудах (МКБ 9 – подразделы
38,39), эндоваскулярные вмешательства:
Показания к операции:

ишемия I степени ишемии;

ишемия II А-В степени;

ишемия IIIА степени с последующей отсроченной ампутацией или
некрэктомией.
Виды операции:

первичная ампутация (МКБ 9 – подраздел 84).
Показания к операции:

ишемии III Б степени.
Абсолютные противопоказания к операции:

агональное состояние пациента;

крайне тяжелое состояние больного при I степени ишемии.
Относительные противопоказания к операции:

тяжелые сопутствующие заболевания (острый инфаркт миокарда, инсульт,
неоперабельные опухоли и т.д) при ишемии I степени и отсутствии ее
прогрессирования.
14.5. Профилактические мероприятия (профилактика осложнений,
первичная профилактика для уровня ПМСП, с указанием факторов риска).

здоровое питание;

подвижный образ жизни;

отказ от курения;

нормализация индекса массы тела.
14.6. Дальнейшее ведение (послеоперационное ведение, диспансерные
мероприятия с указанием частоты посещения врачей ПМСП и узких
специалистов, первичная реабилитация, проводимая на уровне стационара)
 наблюдение у кардиолога, ангиохирурга 2 раза в год;
 ультразвуковое обследование аорты и артерий 1 раз в год.
15. Индикаторы эффективности лечения:
 восстановление проходимости артерии (аорты);
 сохранения функции конечности у пациентов.
III.ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ВНЕДРЕНИЯ ПРОТОКОЛА:
16. Список разработчиков протокола с указание квалификационных
данных:
1) Султаналиев Токан Ануарбекович – д.м.н., профессор, главный хирург АО
Национальный научный центр онкологии и трансплантологии.
2) Сагандыков Ирлан Нигметжанович – к.м.н., заведующий отделением
сосудистой хирургии АО Национальный научный центр онкологии и
трансплантологии.
3) Коспанов Нурсултан Айдарханович – к.м.н., главный внештатный
ангиохирург МЗ РК, заведующий отделом ангиохирургии ННЦХ им.
А.Н.Сызганова.
4) Жусупов Сабит Муталяпович – к.м.н., заведующий отделением сосудистой
хирургии КГП на ПХВ «Павлодарская городская больница №1», главный
внештатный сосудистый хирург Управления Здравоохранения Павлодарской
области.
5) Гурцкая Гульнара Марсовна – кандидат медицинских наук, доцент кафедры
общей фармакологии АО «Медицинский Университет Астана», клинический
фармаколог.
17. Указание на отсутствие конфликта интересов: нет
18. Рецензенты: Бесбаев Абдимажит Тасыбекович – доктор медицинских наук,
ангиохирург, РГП на ПХВ «Казахский национальный медицинский университет
имени С. Д. Асфендиярова».
19. Указание условий пересмотра протокола: Пересмотр протокола
производится не реже, чем 1 раз в 3 года, либо при поступлении новых данных
по диагностике и лечению соответствующего заболевания, состояния или
синдрома.
20. Список использованной литературы (необходимы ссылки валидные
исследования на перечисленные источники в тексте протокола).
1) Савельев В.С., Затевахин И.И., Степанов Н.В. Острая непроходимость
бифуркации аорты и магистральных артерий конечностей. - М.: Медицина, 1987.
- 304 с.
2) Алиев М.А., Жакупов В А. Атлас реконструктивной хирургии сосудов.
Алма-Ата. 1996.
3) Покровский А.В. Неспецифический аорто-артериит: перспективы лечения.
Врач, 2002, № 5, с.3-6
4) Покровский А.В. Клиническая ангиология. М., Москва, 2004,2 т.
5) Савельев В.С., Затевахин И.И., Степанов Н.В. Острая непроходимость
бифуркации аорты и магистральных артерий конечностей. - М.: Медицина, 1987.
- 304 с.
6) Rutherford R. et al. Recommended standards for reports dealing with lower
extremity ischemia // J. Vasc. Surg. - 1997. - 26. - 517-538.
7) Сухарев И.И., Ващенко М.А., Левчук А.Я. и др. Хирургическая тактика при
острой тромбоэмболии брюшной части аорты и магистральных артерий
конечностей // Клінічна хірургія. - 1999. - № 9. - С.46-47.
8) Никоненко А.С., Губка А.В., Карнаух Л.П. и др. Хирургическое лечение
острых тромбозов и эмболий периферических артерий // Матеріали 21-го з’їзду
хірургів України. - 2005. - С. 494-495.
9) Штутин А.А., Кучеров С.А. Оптимизация тактики лечения и выбор метода
хирургического лечения у больных с острыми артериальными тромбозами на
фоне облитерирующих заболеваний // Серце і судини. – 2005. – №1 (додаток). –
С. 201-206.
10) Campbell W.B., Rider B.M., Szymanska T.H. Current management of acute leg
ischemia: results of audit by the Vascular Surgical Society of Great Britain and Ireland
// Brit. J. Surg. – 1999. – 85. – 1498-1503.
11) Pemberton M., Varty K., Nydahl S. et al. The surgical management of acute limb
ischemia due to native vessel occlusion // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. – 1999. – 17. –
72-76.
12) Ouriel K., Shortell C.K., DeWeese J.A. et al. A comparison of thrombolytic
therapy with operative revascularization in the initial treatment of acute peripheral
arterial ischemia // J. Vasc. Surg. – 1994. – 19. – 1021-1030.
13) The STILE Trial: results of a prospective randomized trial evaluating Surgery
versus Thrombolysis for Ischemia of the Lower Extremity // Ann. Surg. – 1994. – 220.
– 251-266.
14) Ouriel K., Veith F.J., Sasahara A.A. A comparison of recombinant urokinase with
vascular surgery as initial treatment for acute arterial occlusion of the legs // N. Engl.
J. Med. – 1998. – 338(16). – 1105-1111.
15) Thrombolysis in the management of lower limb peripheral arterial occlusion – a
consensus document // J. Vasc. Interv. Radiol. – 2003. – Vol. 7. – S337-349.
16) Ouriel K. Comparison of surgical and thrombolytic treatment of peripheral
arterial disease // Rev. Cardivasc. Med. – 2002. – 3, suppl.2. – S7-16.
17) Desgranges P., Kobeiter K., D’Audiffret A. et al. Acute occlusion of popliteal
and/or tibial arteries: the value of percutaneous treatment // Eur. J. Vasc. Endovasc.
Surg. – 2000. – 20(2). – 138-145.
18) Zehnder T., Birrer M., Do D.D. et al. Percutaneous catheter thrombus aspiration
for acute or subacute arterial occlusion of the legs: how much thrombolysis is needed?
// Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. – 2000. – 20(1). – 41-46.
19) Lazzaro C.R., Trerotola S.O., Shah H. et al. Modified use of the arrow-trerotola
percutaneous thrombolytic device for the treatment of thrombosed hemodialysis access
grafts // J. Vasc. Interv. Radiol. – 1999. – 10(8). – 1025-1031.
20) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24668137
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24368560
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25070960
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22015232
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20516379
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24699050
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17434095
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20388864
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19950575
21) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24139421
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23871093
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26042726
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25721018
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25695213
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24819911
22) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24368560
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24803100
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24139421
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24081287
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26042726
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24699050
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25695213
23) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26010682
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26064103
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24968543
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2863541
24) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21787905
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21518596
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21502549
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17434095
25) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23754086
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26258674
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24968543
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24965841
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24656240
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15495007
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24576517
26) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26177601
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25543899
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23905719
27) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23852184
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26258674
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25226478
http://bestpractice.bmj.com/bestpractice/monograph/1087/treatment/step-by-step.html
http://www.controlledtrials.com/ISRCTN68222801
28) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23852184
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26258674
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19966341
http://bestpractice.bmj.com/bestpractice/monograph/1087/treatment/step-by-step.html
29) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23852184
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26258674
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25226478
http://bestpractice.bmj.com/bestpractice/monograph/1087/treatment/step-by-step.html
30) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25988464
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25116427
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24699050
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2863541
31) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26091937
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25909299
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25901427
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25353639
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22336824
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21477300
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20102716
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22189344
32) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25434320
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD009243.pub3/abstract
33) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26169307
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25965621
34) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18427536
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2044395
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2695437
35) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24356180
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18379981
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25072528
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24357258
36) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24356180
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26258861
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25072528
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24357258
37) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26251162
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26106113
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26079382
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26074048
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26071599
38) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24872682
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22034636
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16444457
39) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25549485
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22204993
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21799398
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24014620
40) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22189344
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24300486
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24090805
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24034093