А.Н.Мац «Первородный антигенный грех (Original Antigenic Sin)» как антипрививочная теологическая аллюзия

А.Н.Мац (НИИВС им. И.И.Мечникова РАМН)
«Первородный антигенный грех (Original Antigenic Sin)» как антипрививочная
теологическая аллюзия
Специалист в области профилактики и лечения опасных инфекций Михаил
Васильевич Супотницкий, известный книгами научно-популярного характера, на своём
сайте [1] изложил недавно весьма интересные суждения относительно теперешнего
пандемического гриппа, в частности о его вакцинопрофилактике. Симпатизируя
профессиональной осведомлённости уважаемого Михаила Васильевича, я, тем не менее,
не разделяю его утрированно апокалипсические прогнозы [2] относительно опасности и
бессмысленности вакцинации против гриппа в связи с так называемым «Первородным
антигенным грехом».
Как известно, в основе вакцинологии лежит закон Дженнера-Пастера:
первый контакт с антигенами патогена создаёт иммунологическую память, которая
обеспечивает приобретённый иммунитет, проявляющийся при повторных контактах с
этим же патогенном. В настоящее время имеется три десятка коммерческих вакцин,
эффективность которых более или менее подчиняется этому основному закону.
Однако, существуют инфекции человека, попытки создания вакцин против которых пока
остаются безуспешными (ВИЧ, гепатит С, лихорадка денге, малярия, хламидиоз,
менингококковый менингит В и др.). Разумеется, ускользание от закона – это, отнюдь, не
его опровержение, а актуальный недостаток знаний и технологии получения и
применения кандидатных вакцин. Время от времени огорчённые создатели
неэффективных вакцин впадают в пессимизм и вспоминают о феномене (доктрине или
догме) «Первородного антигенного греха», как бы, объясняющем неудачи изначальным
мистическим пороком человечества, вернее, его иммунной системы.
Гриппозные вакцины занимают промежуточное положение между безусловно
подчиняющимися закону Дженнера-Пастера и пока ускользающими от него. Тем не
менее, именно с противогриппозной вакцинацией связано бурное обсуждение феномена
«Первородного антигенного греха» (начиная с 1953 [3]) не только в англоязычной, но и
русскоязычной профессиональной литературе [2, 4, 36]. Не малая роль принадлежала
эмоциональному названию феномена, автор которого Томас Францис (старший, в 1960
[5]) использовал полную ветхозаветной эротики аллюзию к первому соитию Адама и Евы.
Разумеется, богословское (теологическое) понятие первородного греха абсолютно иное.
Францис обратил внимание читателей на следующее явление – иммунный ответ на
первую гриппозная инфекция (или вакцинацию) в детстве создаёт иммунологическую
память к доминантным антигенам. Повторная гриппозная инфекция (или вакцинация)
вызывает образование антител, специфичных к первым доминантным антигенам, общим у
первого и второго вируса гриппа, но не к новым антигенам, которые приобретает второй
вирус в результате дрейф-шифтовой изменчивости или смены штамма-продуцента в
вакцине. Фазекас де Сент-Грот [6], экспериментируя на кроликах, выяснил молекулярную
природу феномена. Не обнаружилось ничего загадочного. Всё заключается в
закономерностях ответа иммунной системы на перекрёстно-реагирующие (общие)
детерминанты (эпитопы) первого (А) и второго (В) антигенов. Это – хорошо известный
ревакцинаторный (вторичный) ответ на общие эпитопы (даже в малой дозе) с более
выраженной пролиферацией и экспансией В-клеток и синтезом более авидных антител,
чем при первичном ответе на новые эпитопы второго антигена (см. рис. [6]), [7].
Позже аналогичная закономерность перекрёстной реактивности обнаружилась в
формировании клеточного иммунитета (цитотоксические Т-лимфоциты, Т-лимфоциты,
продуцирующие интерферон-гамма) [8 – 11].
В физиологии иммунной системы вторичный ответ, достигнув пика, выходит на
плато и подавляется механизмами самолимитирующей иммунорегуляции. В сдерживании
клональной экспансия В- и Т-клеток участвуют, например, Т-супрессоры, интерлейкин 10
и росттрансформирующий фактор-бета, которые из-за близкого соседства
пролиферирующих клонов подавляют и без того слабый первичный ответ на новые
эпитопы перекрёстно-реагирующего антигена, введённого после первого. Если
нейтрализовать интерлейкин 10, то это подавление отменяется, и происходит устранение
«первородного антигенного греха»[12].
Нейтральное название феномену – «Парадокс Хоскинса» дали Hoskins TW и сотр.
(1976). В вакцинологии специфичность и интенсивность образования антител и антигенреактивных Т-лимфоцитов – всего лишь суррогатные характеристики протективного
иммунитета, реальную же эффективность вакцинации прямо характеризует только
инфекционная заболеваемость и смертность привитых в сравнении с непривитыми.
Hoskins TW и сотр. доказывали, ссылаясь на феномен Франциса и собственные
материалы, что череда ежегодных повторных вакцинаций неэффективна и приводит к
падению противогриппозного иммунитета у подростков [13, 14].
В 2009 феномен Франциса–Хоскинса был воспроизведён мышах, у которых даже
генная иммунизация ДНК-вакцинами (вызывающая исходно вторичный ответ) или живой
гриппозной вакциной создавала перекрёстную защиту только к вакцине, которая была
введена первой [15], а вакцинация перекрёстно-антигенным штаммом вируса гриппа
потенцировала текущую инфекцию («слепое пятно иммунной системы», «парадокс
Бернета» – ещё два терминологических преувеличения) [16]. Но, к счастью, у людей всё
оказалось не так, как в руках экспериментаторов.
Вакцинология встретилась с феноменом Франциса–Хоскинса ещё в 20 – 30- х годах
при разработке бактериальных вакцин. Г. Рамон, А. Гленни и П.Ф.Здродовский
подробнейшим образом исследовали перекрёстную антигенную реактивность анатоксинов
и нашли те варианты позологии, которые позволяют обойти негативные проявления этого
универсального явления и реализовать его положительные стороны на пользу
вакцинопрофилактики, доказав необходимость ревакцинаций и соблюдения правила
интервалов и оптимизации компонентного состава комбинированных вакцин, а также
значение грунд-иммунитета. Без каких-либо ветхозаветных аллюзий и звучных открытий
негативные эффекты перекрёстной антигенной реактивности были названы «феноменом
угнетения первичного иммунного ответа», «частичной толерантностью»,
«асимметричным анамнестическим ответом» или «потенцирующей инфекцию
неполноценной вакцинацией». Вообще, перекрёстная иммунореактивность крайне
существенна для профилактической вакцинации и, особенно, вакцинотерапии и чаще
способствует созданию антиинфекционного специфического иммунитета, чем подавляет
его [17, 18]. Вот, недавний пример из гриппологии – феномен Франциса–Хоскинса
позитивно реализовался в виде защиты от пандемической инфекции H1N1 2009
пациентов, иммунизированных сезонной вакциной в 2008 г. [19].
А грешна ли первая инфекция или вакцинация, если она, на самом деле, вовсе не
первая встреча, а вторая, поскольку самая первая происходит внутриутробно?
Оказывается, при гриппозной вакцинации (или инфекции) матери в третьем триместре
беременности плод активно отвечает на гриппозные антигены образованием
специфических антител [20] , и в крови пупочного канатика содержаться специфические
антитела и NK–лимфоциты, которые необходимы для антителозависимого клеточного
цитолиза клеток, инфицированных вирусом гриппа [21].
Словом, в связи с феноменом Франциса–Хоскинса речь идёт о давно известном
аспекте нормального функционирования иммунной системы, и даже просматриваются
возможные приёмы, чтобы его обойти, например, создание универсальной гриппозной
вакцины на основе только общих антигенов, создание вакцинных конструкций на основе
исключительно штамм-специфичных эпитопов, применение иммуноадъюватов,
обеспечивающих вторичный ответ на штамм-специфичные эпитопы при первом введении,
разработка оптимальной позологии (добавление ревакцинаций, минимальные или,
наоборот, повышенные дозировки очищенных антигенов, вводимых при последней
вакцинации, короткие интервалы и т.п.).
А как же реально обстоит дело на практике? Приведу ссылки на ряд публикаций.
(1)
Независимый анализ данных Хоскинса выяснил, что они не подтверждают
существования самого феномена, и что повторные ежегодные вакцинации негативно не
влияют на частоту сероконверсии и защиту против сезонного гриппа [22, 23]
(2) Анализ вирусоспецифических моноклональных антител, синтезируемых В- и
плазматическими клетками здоровых добровольцев, вакцинированных последовательно
разными гриппозными вакцинами, не выявил различий по аффинности между
антителами, которые образуются благодаря иммунологической памяти и в результате
последней иммунизации, что свидетельствовало об отсутствии феномена Франциса –
Хоскинса у человека [24].
(3) Повторные ежегодные иммунизации даже при смене циркулирующих вирусов и
вакцин, вопреки Хоскинсу, более эффективны, чем первичная [25 – 27].
(4) Применение идентичных гриппозных вакцин для повторных вакцинаций (во
избежание феномена Франциса – Хоскинса) не требуется [28].
(5) Ежегодные вакцинации против гриппа, вопреки феномену Франциса – Хоскинса,
обеспечивают снижение смертности от всех причин среди лиц преклонного возраста [29].
(6) Защита старших возрастных групп в отношении пандемической инфекции H1N1 2009
основана на иммунологической памяти к штаммам H1N1, циркулировавшим 20 лет назад,
но не определяется ни отсутствием, ни присутствием штамм-специфичных антител к
вакцине, введённой при актуальной иммунизации [30].
(7) Феномен Франциса–Хоскинса не имеет эпидемиологического значения и не должен
быть поводом для перемены стратегии противогриппозной вакцинопрофилактики [31].
(8) Повышенные дозы модифицированной вакцины, которой иммунизируют после
первой, нивелируют феномен Франциса – Хоскинса [32].
(9) При условии многократных инъекций ни минимальные, ни максимальные изменения
антигенов в ежегодно применяемых вакцинах (вопреки феномену Франциса – Хоскинса)
не препятствуют формированию противогриппозного иммунитета [33].
(10) Ежегодная иммунизация трёхвалентной живой вакциной в течение четырёх
последующих лет обеспечивала высокие неснижающиеся титры антител, особенно к
антигенам H3N2 и B штаммам вирусов гриппа, хотя ответ на первую иммунизацию был
выше [34].
(11) Не выявлено значимых различий серологического ответа при одкратной или
многократной ежегодной противогриппозной вакцинации. Ежегодные иммунизации не
приводят к какому-либо снижению поствакцинальной противогриппозной защиты у
большинства вакцинированных [35].
(12) И, наконец, самое существенное – к отрицанию значения феномена Франциса–
Хоскинса пришли отечественные исследователи [36]. Все эти факты и суждения
свидетельствуют об отсутствии негативного эффекта ежегодных вакцинаций на реальную
защиту от эпидемических вспышек гриппа и о несущественном значении феномена
Франциса – Хоскинса в его эпидемиологии и вакцинопрофилактике.
Вероятно, «Первородный антигенный грех (Original Antigenic Sin) –
гиперакцентированная лексическая фигура, мало пригодная при обсуждении
проблем гриппозной вакцинации.
1. http://www.supotnitskiy.ru/avtor.htm
2. http://www.supotnitskiy.ru/stat/stat69.htm
3. http://jem.rupress.org/cgi/reprint/98/6/641?ijkey=b92129aae1b5eea7af2283f43d6ee
49b940175cc
4. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6208688?itool=EntrezSystem2.PEntrez.
Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum&ordinalpos=49
5. http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol12no01/pdfs/05-1132.pdf
6. http://www.virology.ws/2009/07/22/adaptive-immune-defenses-antibodies/
7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2187082/pdf/je1581112.pdf
8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9697771?dopt=Abstract
9. http://www.jimmunol.org/cgi/reprint/169/12/6779?
ijkey=0dc376937f26123322292050ab7193e1b39bea9b
10. http://jem.rupress.org/cgi/reprint/140/6/1571.pdf
11. http://www.jimmunol.org/cgi/reprint/169/12/6779?
ijkey=917f40bb166c790562dfda578d1d566b4d023e77
12. http://www.jimmunol.org/cgi/reprint/177/5/2873
13. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/54631?itool=EntrezSystem2.PEntrez.
Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum&ordinalpos=2
14. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/83475?dopt=Abstract .
15. http://cidrapbusiness.us/cidrap/content/influenza/swineflu/news/aug1809originalpwm.html
16. http://www.jimmunol.org/cgi/content/short/183/5/3294
17. http://www.nih.go.jp/JJID/58/195.pdf.
18. http://jvi.asm.org/cgi/reprint/82/3/1350
19. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2758337/pdf/bmj.b3928.pdf
20. http://www.jci.org/articles/view/29466/pdf
21. http://iai.asm.org/cgi/reprint/42/1/214?view=long&pmid=6604697
22. http://archinte.ama-assn.org/cgi/reprint/159/2/182
23. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9796045
24. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2515609/pdf/nihms-54202.pdf
25 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3337087?dopt=Abstract
26. http://cel.isiknowledge.com/InboundService.do?product=CEL&action= retrieve&SrcApp
=Highwire&UT=A1997XQ51400011&SID=Q17%40NEEAPaoFicFaPKA&Init=Yes
&SrcAuth=Highwire&mode=FullRecord&customersID=Highwire
27. http://archinte.ama-assn.org/cgi/reprint/159/2/182
28. http://pediatrics.aappublications.org/cgi/reprint/118/3/e570
29. http://jama.ama-assn.org/cgi/reprint/292/17/2089
30. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3965918?dopt=Abstract
31. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15088775?itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.
Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum&ordinalpos=13
32. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/59787?itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.
Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum&ordinalpos=62
33. http://pediatrics.aappublications.org/cgi/reprint/118/3/e579
34. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12544405?itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.
Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum&ordinalpos=14
35. http://archinte.ama-assn.org/cgi/reprint/159/2/182
36. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2609640?itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.
Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum&ordinalpos=44
02.12.09.