Гормоны и кардиометаболический риск у женщин (проф
advertisement
Гормоны и кардиометаболический риск у женщин Профессор И.В. Кузнецова © Проф. Кузнецова И.В. Все права защищены. Полное или частичное копирование материалов запрещено Основные кардиометаболические риски Классические факторы риска Новые факторы риска Метаболический синдром ЛВП ЛНП АД Курение TNF IL-6 Висцеральное Инсулин ожирение Глюкоза ? ТГ PAI-1 СД2 СЕРДЕЧНОСОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Действие эстрогенов на сосудистую стенку Эндотелий-зависимая Вазодилатация Эндотелий-независимая Клеточная пролиферация Гладкомышечные клетки ↓ Регенерация эндотелия ↑ ЭСТРОГЕНЫ Воспаление Цитокины ↓ NO-синтаза ↓ Клеточное взаимодействие Молекулы клеточной адгезии ↓ Тромбоциты агрегация/адгезия ↓ Действие эстрогенов на измененную сосудистую стенку Повышение прокоагулянтного потенциала крови Повышение уровня С-реактивного белка – независимый фактор риска сердечнососудистых эксцессов Повышение активности матриксных металлопротеиназ Разрыв фиброзного покрова атеросклеротической бляшки Локальное тромбообразование Окклюзия артерии Острое кардиоваскулярное событие Эстрадиол Повышение синтеза апопротеинов Повышение синтеза факторов свертывания крови Повышение секреции ангиотензиногена Снижение экспрессии SRB-1 Угнетение печеночной липазы • активация системы гемостаза • активация РААС • повышение уровня ХСЛПВП • снижение уровня ХСЛПНП • повышение уровня триглицеридов Метаболические эффекты эстрадиола Влияние половых гормонов на Ренин-AнгиотензинAльдостероновую Систему (РAAС) Эстрогены Aнгиотензиноген Aнгиотензин I Aнгиотензин II Надпочечники Aльдостерон Задержка натрия и воды - Увеличение объема плазмы - Повышение артериального давления - Симптомы, связанные с задержкой жидкости (отеки, повышение веса) Рецепторы Прогестерон Половые гормоны и жировой обмен SRB-1 липаза Стероидные гормоны и обмен углеводов ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ АНДРОГЕНЫ ЭСТРОГЕНЫ ПРОГЕСТАГЕНЫ Инсулинорезистентность Нарушения гормонального баланса и кардиометаболический риск Абсолютный дефицит эстрадиола Абсолютный дефицит прогестерона Относительный и абсолютный избыток андрогенов Относительный избыток альдостерона Выраженные колебания уровней стероидных гормонов и их метаболитов Эстрадиол Прогестерон Альдостерон Тестостерон Синдром поликистозных яичников КАРДИОМЕТАБОЛИЧЕСКИЙ РИСК У МОЛОДЫХ ЖЕНЩИН Синдром поликистозных яичников Гиперандрогения, гиперэстрогения, инсулинорезистентность Рак эндометрия, Гиперпластические Сердечнососудистые яичника, процессы заболевания Сахарный репродуктивной системы молочной железы диабет Связь инсулинорезистентности и гиперандрогенемии Особенности метаболизма жировой ткани при дефиците прогестерона Нормальная функция яичников Прогестерондефицитные состояния Альдостерон стимулирует МК рецепторы Жировая ткань содержит минералокортикоидные (МК) рецепторы …и активации РААС Прогестерон блокирует МК рецепторы Дефицит прогестерона способствует развитию висцерального ожирения… ГРУППЫ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРИ СПКЯ ГРУППА БОЛЬНЫХ СПКЯ ОЧЕНЬ ВЫСОКОГО КАРДИОМЕТАБОЛИЧЕСКОГО РИСКА метаболический синдром; СД II; клинический атеросклероз и/или патология почек ГРУППА БОЛЬНЫХ СПКЯ ВЫСОКОГО КАРДИОМЕТАБОЛИЧЕСКОГО РИСКА ожирение Assessment of Cardiovascular Risk and Prevention of Cardiovascular Disease in Women with the Polycystic Ovary Syndrome: A Consensus Statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome (AE-PCOS) Society J Clin Endocrin Metab. 2010:2009-2724. Медикаментозная коррекция массы тела Ксеникал Показания: • ожирение I и более • коморбидные состояния Может применяться в возрасте с 12 лет У подростков – прием жирорастворимых витаминов Препарат периферического действия, блокирует липазы ЖКТ, снижает всасывание жиров Режим: 120 мг 3 раза в день во время еды Длительность применения до четырех лет Побочный эффект Ксеникала формирует пищевое поведение Улучшение чувствительности к инсулину ЖКТ • Замедление всасывания белков и жиров • Усиление анаэробного гликолиза в стенке тонкой кишки • Усиление транспорта глюкозы в гепатоциты • Подавление глюконеогенеза • Транспорт и утилизация глюкозы Мышцы ГЛЮКОФАЖ Жировая ткань Печень • Замедление липолиза висцерального жира СНИЖЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ И БИОДОСТУПНОСТИ ТЕСТОСТЕРОНА ФОРМИРОВАНИЕ УСЛОВИЙ ДЛЯ РАЗВИТИЯ ДОМИНАНТНОГО ФОЛЛИКУЛА «Подводные камни» в лечении СПКЯ с помощью КОК Активация РААС Все компоненты РААС образуются в адипоцитах СПКЯ связан с избытком висцерального жира Ожирение часто связано с повышением уровня альдостерона и гипертензией КОК при СПКЯ может привести к избыточной активации РААС и негативным последствиям Глюкокортикоидный эффект прогестина СПКЯ – заболевание, связанное с повышенным риском СД-2 Применение КОК, содержащих прогестин с глюкокортикоидным эффектом (ЦПА и МПА) усугубляет нарушения метаболизма Ehrhart-Bornstein M et al. PNAS 100: 14211 (2003) Дроспиренон – оптимальный прогестин для больных СПКЯ Дроспиренон по строению и структуре похож на прогестерон Дроспиренон обладает прогестагенной, антиандрогенной и антиминералокортикоидной активностью, как и прогестерон, только выраженными в большей степени Дроспиренон не обладает андрогенной и глюкокортикоидной активностью, относится к метаболически нейтральным прогестинам Джес: ЭЭ+ДРСП в режиме 24+4 ДРСП-КОК и жировая ткань Дроспиренон за счет антиминералкортикоидного и антиандрогенного эффекта способствует перераспределению жира по женскому типу • Влияние дроспиренона на висцеральный жир: эффект блокады конверсии адипоцитов • КОНТРОЛЬ ДРОСПИРЕНОН АЛЬДОСТЕРОН СПИРОНОЛАКТОН Caprio M et al., Endocrinology 2010 in press Ярина Плюс и Джес Плюс – дополнительные кардиваскулярные преимущества Введение фолата в состав КОК позволяет контролировать уровень гомоцистеина – независимого маркера кардиоваскулярного риска Сосудистые осложнения гормональной контрацепции КАРДИОМЕТАБОЛИЧЕСКИЙ РИСК У ЖЕНЩИН, ПРИНИМАЮЩИХ КОМБИНИРОВАННЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ Контрацепция и кардиоваскулярный риск Венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен и ТЭЛА) Относительный риск ВТЭ повышается при использовании КОК в 2-3 раза (абсолютный риск остается низким) Снижение дозы эстрогена может редуцировать риск ВТЭ Риск ВТЭ не зависит от вида прогестина Применение парентеральных форм КГК не снижает риск ВТЭ (или даже повышает???) Артериальный тромбоз (инфаркт миокарда и инсульт) Прием КОК повышает риск ИМ и инсульта при наличии факторов риска (курение, гипертензия, мигрень с аурой – риск инсульта повышается в 8 раз при наличии зрительной ауры) Риск ВТЭ при использовании КОК Подсчитанный средний риск/ 10,000 Женщин/Лет 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Небеременные, не использующие ОК Пользователи ОК Беременные женщины Dinger Contraception 2007 Риск ТГВ и КОК 28,5 30 Частота на 10000 человеко-лет 25 20 15 10 5 5,7 0,8 3 0 отсутствие V фактора Лейдена без приема КОК отсутствие V фактора Лейдена, прием КОК наличие V фактора Лейдена без приема КОК наличие V фактора Лейдена, прием КОК Риск сердечно-сосудистой смертности при курении и использовании КОК 30 Случаи 100,000 Женщин-Лет 25 Не использующие ОК Использующие ОК 20 15 10 5 0 Не курят Курят 0.06 1.73 возраст< 35 лет Не курят Курят 3.03 19.4 возраст ≥ 35 лет Sherif K. Am J Obstet Gynecol. 1999;180(Pt 2):S343-S348. RISIK Противопоказания к КГК, связанные с кардиоваскулярным риском Курение в возрасте старше 35 лет Установленные тромбофилические мутации Неконтролируемая артериальная гипертензия Артериальная гипертензия контролируемая или в анамнезе (в том числе, во время беременности) при отсутствии возможности контроля за состоянием женщины Указания на перенесенный венозный или артериальный тромбоз в анамнезе Мигрень с аурой в любом возрасте Мигрень без ауры в возрасте старше 35 лет Сахарный диабет с сосудистыми осложнениями или длительность заболевания более 20 лет Множественные факторы риска ССЗ: возраст старше 35 лет, курение, диабет, артериальная гипертензия, ожирение Есть ли необходимость в назначении контрацепции? Отказ от секса – материнской смертности Структура тоже выбор! Современные методы профилактики абортов, научно-практическая программа, МЗ РФ, Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка, Шарапова О.В., Кулаков В.И., Стрижаков А.Н., Москва, 2004г. Как избежать кардиоваскулярных осложнений контрацепции? Адекватная предварительная оценка сердечно-сосудистых рисков При наличии анамнестических тромбофилических факторов – анализ на полиморфизм генов свертывающей системы крови В отсутствии противопоказаний к назначению КГК у женщин, имеющих незначительное повышение риска (возраст старше 35 лет, или курение, или ожирение, или контролируемая либо анамнестическая АГ и т.д.) – подбор адекватного КГК с наиболее благоприятным профилем безопасности Этинилэстрадиол и эстрадиола валерат Относительная активность различных эстрогенов в отношении синтеза белков печени Эстроген СССГ КСГ Ангиотензиноген Эстрадиол-17b 1 1 1 Этинилэстрадиол 614 525 330 2 мг Е2 3,2 мкг ЭЭ 3,8 мкг ЭЭ a 6 мкг ЭЭ Подсчитанная относительная активность, нормализованная по E2. Клиническая значимость этих параметров требует дальнейшего изучения 1. Mashchak CA с соавт. Am J Obstet Gynecol. 1982;144:511–518. 2. Speroff L, Fritz MA. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 7th ed., 2005, стр. 691. Меньше эстрогенов – меньше риск эстрогензависимых осложнений 2 мг ЭВ по влиянию на гемостаз соответствуют 0,01 мг ЭЭ 2 мг – 0, 01 мг 52 мг – х Х = 0,26 мг ЭЭ Цикловая нагрузка эстрогенов в Клайре по влиянию на гемостаз соответствует 0,26 мг ЭЭ Зарегистрированные в России КОК содержат минимум 0,02 мг ЭЭ в день При монофазном режиме это составляет 0,02 х 21 день – 0,42 мг ЭЭ Цикловая нагрузка эстрогенов в микродозированных КОК по влиянию на гемостаз соответствует 0,42 мг ЭЭ Lindberg et al 1989, Wiegratz et al., 2004 Клайра – КОК с минимальным влиянием на метаболизм Минимальное влияние на углеводный и липидный обмен, систему гемостаза Минимальное влияние на метаболизм липидов Минимальное влияние на углеводный обмен Минимальное влияние на систему гемостаза Алгоритм выбора контрацепции Потребность в контрацепции Нет противопоказаний к эстрогенам Готова ежедневно принимать таблетки Контрацепция для подростков и начинающих прием КОК Контрацепция для женщин, с гиперандрогенн ыми состояниями Контрацепция с минимальным влиянием на организм Контрацепци я для женщин с обильными менструация ми Эстрогены противопоказаны Не готова ежедневно принимать таблетки Контрацепци Контрацепция я для для женщин с женщин с эндометриозом СПКЯ Мирена Джес Джес Клайра Мирена Перименопауза и постменопауза КАРДИОМЕТАБОЛИЧЕСКИЙ РИСК У ЖЕНЩИН В ПЕРИ- И ПОСТМЕНОПАУЗЕ Динамика содержания стероидных гормонов в пери- и постменопаузе Относительная концетрация гормонов (%) 100 0 тестостерон прогестерон Репродуктивный период Пременопауза эстрогены Перименопауза Постменопауза Вазомоторные симптомы – маркер сердечнососудистого риска По данным Women’s Health Across the Nation Heart Study приливы являются маркером негативных сосудистых изменений (снижение вазодилатации, повышение кальцификации коронарных артерий) у женщин от 45 до 58 лет. Женщины, предъявляющие жалобы на приливы, демонстрируют статистически значимо более высокие уровни САД при суточном мониторировании. По данным G.C.Gast (2010 г.), женщины с менопаузальными вазомоторными симптомами характеризуются менее благоприятным профилем сердечнососудистого риска. Гормоны и риски метаболического синдрома Обнаружено повышение индекса НОМА в прямой зависимости от уровня общего (P = 0.003) и свободного T (P = 0.02). Повышенные уровни общего и свободного Т ассоциированы с абдоминальным ожирением и повышенным уровнем глюкозы натощак. Высокий-нормальный уровень общего тестостерона связан с 3-хкратным повышением риска МС (3.15, ДИ 1.576.35) и 3-хкратным повышением кардиоваскулярных рисков (2.95, ДИ 1.2-7.3). Patel S.M., Ratcliffe S.J., Reilly M.P. et al. HIGHER SERUM TESTOSTERONE CONCENTRATION IN OLDER WOMEN IS ASSOCIATED WITH INSULIN RESISTANCE, METABOLIC SYNDROME, AND CARDIOVASCULAR DISEASE. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Dec;94(12):4776-84. Многоцентровое эпидемиологическое 12-летнее исследование SWAN Заболеваемость метаболическим синдромом прогрессивно нарастает в течение 6 лет до и 6 лет после наступления менопаузы. Темпы этого роста не зависят от возраста и других сердечно-сосудистых факторов риска. «Менопаузальное повышение активности тестостерона является ключевым гормональным механизмом, связанным с развитием МС.» “…изменение уровня эстрогенов, в лучшем случае, является слабым и незначимым предиктором формирования риска развития МС…Более вероятно, что прямое негативное воздействие на сердечно-сосудистый риск оказывает прогрессивное нарастание влияния тестостерона.” «Каждый хочет жить долго, но никто не желает быть старым…» Джонатан Свифт Заместительная гормональная терапия – решение проблем эстрогенного дефицита Заместительная гормональная терапия в пери- и постменопаузе 225 200 175 150 125 100 75 50 25 - Дозы и режимы гормонов, используемых при гормонотерапии не являются «заместительными» и не имитируют процессов, происходящих в организме молодой женщины ЗГТ в перименопаузе и постменопаузе – это патогенетическая терапия и профилактика заболеваний/состояний, ведущим фактором возникновения которых является дефицит эстрогенов эстрадиол прогестерон Показания к заместительной гормональной терапии Наличие климактерических расстройств (приливы жара, потливость, бессонница, сердцебиение, слабость, раздражительность, нервозность, подавленное настроение) Атрофические изменения в урогенитальном тракте Профилактика остеопороза и переломов в период менопаузы у женщин группы риска Преждевременная менопауза Заместительная гормональная терапия не должна назначаться с целью исключительно профилактики сердечнососудистых заболеваний Европейский Экспертный Совет по Менопаузе Practical recommendations for hormone replacement therapy in peri- and postmenopause. Recommendations from an Expert Workshop 16-17 Feb 2004. CLIMACTERIC 2004;7:210-216 Результаты HERS Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (исследование по вторичной профилактике) Риск нефатального инфаркта миокарда и других проявлений ИБС на 50% выше в течение первого года приема ЗГТ Отсутствие суммарного влияния на ССС после 4,1 года применения ЗГТ Риск венозных тромбозов повышается в 2,9 раз Результаты WHI Заболевания коронарных сосудов увеличились на 29% Инсульты увеличились на 41% Венозный тромбоэмболизм увеличился в 2 раза Опять врачи-убийцы? Риск инсульта в постменопаузе на фоне различных видов терапии Аспирин 54,6 лет Тамоксифен, ралоксифен КЭЭ + МПА 66,7 лет Эстрадиол 71 год Снижает риск ишемического инсульта Незначительно повышают риск инсульта Повышают риск инсульта Увеличивает риск ишемического инсульта и его фатального исхода Риск инсульта у женщин, принимающих ЗГТ, повышается: При ожирении, артериальной гипертензии, курении Использовании оральных эстрогенов в дозе более 1 мг Атрибутивный риск – 1-2 случая на 10 000 женщин/лет – низкий Кардиоваскулярный вред ЗГТ: мифы и реальность Стандартные дозы комбинированной эстрогенпрогестагенной терапии (0,625 мг конъюгированных эстрогенов или 2 мг микронизированного эстрадиола) при оральном приеме повышают частоту венозной тромбоэмболии в течение 1-го года использования У пожилых (>60 лет) пациентов, получающих эстрогены или эстрогены+прогестины, повышается частота инсульта ЗГТ повышает частоту инсульта при неконтролируемой АГ Частота инсульта повышается только у женщин, получающих эстроген+НЭТА при АГ в постменопаузе ЗГТ не влияет на показатель смертности от инсульта ЗГТ не влияет на риск смерти от ИБС и риск не фатального острого ИМ Время начала ЗГТ При повторном анализе результатов WHI выявлено уменьшение артериального кардиоваскулярного риска у женщин 50-60 лет, принимающих ЗГТ в постменопаузе В эксперименте (на обезьянах) доказано, что при позднем начале ЗГТ гормоны теряют свой протективный эффект, а в присутствии атеросклероза (нестабильной бляшки) ведут к осложнениям (1,2) Для достижения протективного кардиоваскулярного эффекта начинать ЗГТ следует у женщин до 60-65 лет в пределах 10-ти лет после менопаузы (1,3,4) 1)Clarcson TB, Appt SE. Contraversies about HRT – lessons from monkey models. Maturitas 2005; 51: 64-74. 2)Ouyang P, Mochos E, Karas R. Hormone replacement therapy and the cardiovascular system. Lessons learned and unanswered questions. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 1741-1753. 3)Grodstein F, Manson J, Stampfer M. Hormone replacement therapy and coronary heart disease: the role of time since menopause and age at hormone initiation. J Women`s Health 2006; 166: 15^ 35-44. 4)Wagner J, Clarkson T. The applicability of hormonal effects on atherosclerosis in animals to heart disease in postmenopausal women. Sem Reprod Med 2005; 23: 149-156. Заместительная гормональная терапия – такая разная… Эстрогенный компонент Различается по дозе (2 мг или 1 мг) и пути введения (оральный, парентеральный) Характер действия: системные эффекты (эстрадиол), местные эффекты (эстриол) Гестагенный компонент Главное свойство – гестагенный эффект, то есть способность секреторной трансформации эндометрия Несколько дополнительных эффектов, связанных со способностью взаимодействовать с рецепторами стероидных гормонов Выбор эстрогенного компонента Пременопауза 2 мг Постменопауза 1 мг Э С Т Р А Д И О Л пероральный - метод выбора трансдермальный - гипертриглицеридемия - риск тромбоэмболических осложнений - патология гепатобилиарной системы Путь введения эстрогенов имеет значение Оральный прием Парентеральный прием Эффект первичного пассажа через печень: множественные метаболические следствия ↑ТГ ↑ХСЛВП ↑С-РБ Отсутствие первичного пассажа через печень обеспечивает метаболическую нейтральность эстрогенов ↓ХСЛНП ↑факторы свертывания крови Modena MC, Sismondi P, Mueck A et al. New evidence regarding hormone replacement therapies is urgently requared. Transdermal postmenopausal therapy differs from oral hormone therapy in risk and benefits. Maturitas 2005; 52: 1-10. Выбор прогестина имеет значение Гестаген Эффекты ный Андроген ный Антиандро Антиальдо Глюкокор генный стероновый тикоидный МПА + + + – – (+) (+) – – + (+) – + – + Ципротерон + – + – + Дезогестрел + + + + + + + + (+) (+) + (+) + – + – – – – – – + – + – (+) – – – – – + – (+) – – – – – – Прогестерон Дидрогестерон Гестоден Левоноргестрел Норгестрел Норэтистерон Диеногест Тиболон Дроспиренон + relevant activity; (+) activity not clinically relevant; – no activity Schindler AE et al. Maturitas. 2003;46(suppl 1):S7-S16; Rübig A. Climacteric. 2003;6(suppl 3):49-54. Динамика массы тела на фоне применения Анжелика кг 4 Метаболический синдром + ЗГТ 2 Контроль 0 * -2 -4 -6 Здоровые женщины + ЗГТ * p<0,05 -8 0 3 6 9 12 Время (месяцы) АГ Сахарный диабет 2 типа АНЖЕЛИК Инсулинорезистентность Снижение нейрональных эффектов лептина и инсулина Ожирение Положительный энергобаланс КСЕНИКАЛ Влияние «Анжелик» на вегетативную регуляцию сердечно-сосудистой системы 7,3±3,2 8 4,8±1,9 7 6 5 4 3 2 1 0 индекс LF/HF уровень тревоги 2,1±1,1 1,1±0,4 исходно 6 месяцев *По шкале HADS Динамика АД на фоне терапии препаратом «Анжелик» Повышенное и высокое нормальное АД является «классическим» фактором кардиометаболического риска Доказанное в нескольких исследованиях достоверное снижение АД на фоне приема Анжелика является основанием для того, чтобы рассматривать Анжелик в качестве метода профилактики сердечнососудистых осложнений у женщин с повышенным или высокимнормальным АД в постменопаузе 1.Preston RA, White WB, Pitt B, et al. Effects of drospirenone/17-beta estradiol on blood pressure and potassium balance in hypertensive postmenopausal women. Am J Hypertens 2005; 18: 797-804 2.White WB, Pitt B, Preston RA, et al. Antihypertensive effects of drospirenone with 17beta-estradiol, a novel hormone treatment in postmenopausal women with stage 1 hypertension. Circulation 2005; 112: 1979-84 Исследование EURAS: пациенткам, получавшим препарат Анжелик, реже требовалась антигипертензивная терапия по сравнению с другими комбинированными препаратами для непрерывной ЗГТ Пропорция ЗГТ пользователей, не получавших лечение 1,00 0,90 Angeliq Other ccHRT 0,80 0,70 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Duration of use (months) Анжелик – препарат для снижения кардиметаболического риска Исследование выполнено Berlin Center for Epidemiology and Health Research (Главный исследователь: Juergen Dinger) Гормональная терапия и сердечнососудистые заболевания
