Научный доклад « Генетика старения и долголетия

Тезисы доклада
Генетика старения и долголетия
Доктор биологических наук Москалев Алексей Александрович
Продолжительность жизни является комплексным количественным
признаком. Выявление генетических механизмов ее формирования –
фундаментальная проблема биологии развития, эволюционной генетики и
молекулярной геронтологии. Среди множества факторов, ограничивающих
продолжительность жизни организма, включая несчастные случаи, голод,
хищничество и паразитизм, только старение является пока неустранимой
«внутренней» причиной. Старение протекает с разными скоростями у разных
видов, что, по всей вероятности, указывает на то, что причиной старения
является не только механический износ, но и генетическая обусловленность.
Старение – комплексный процесс взаимодействия генов и среды, регулируемый
стрессом, метаболическими факторами и репродукцией, а также защитными
системами на уровне клетки, ткани и организма. Геномная регуляция еще не
доказывает того, что старение «запрограммировано». Изменение активности
(экспрессии) определенных генов, наблюдаемое при старении, может быть
ответом на случайные повреждения и ошибки (гликирование и перекрестные
сшивки белков, оксидативный стресс, повреждения ДНК, эпимутации) или
отражать побочные плейотропные (множественные) эффекты генов,
контролирующих процессы роста, развития и метаболизма.
Старение – это процесс постепенного угнетения основных функций
организма (регенерационных, репродуктивных и др.), вследствие которого
организм теряет способность поддерживать гомеостаз, противостоять стрессам,
болезням и травмам, что делает гибель неизбежной. Таким образом,
стрессоустойчивость является ключевым фактором нашего долголетия. Наши
исследования показали, что активность отдельных генов стрессоустойчивости (в
частности GADD45) у плодовых мушек дрозофил с возрастом претерпевает
существенное снижение. Поэтому мы выполнили индуцированную
сверхактивацию экспрессии дополнительной трансгенной копии гена GADD45 в
нервной системе дрозофил, что привело к увеличению средней
продолжительности жизни самцов и самок дрозофил до 70%, а максимальной –
до 50% (Plyusnina et al., 2011). Кроме того, наблюдалось улучшение возрастной
динамики двигательной активности и устойчивости к оксидативному стрессу, а
спонтанный уровень повреждений ДНК снижался. Биоинформационный анализ,
выполненный в среде Ingenuity Pathway Analysis, показал (Moskalev et al., 2012),
что генные сети, ассоциированные с генами GADD45 у человека, вовлечены в
регуляцию
отдельных
возраст-зависимых
патологий
(атеросклероз,
нейродегенерация, иммуностарение, онкогенез).
Гены, вовлеченные в регуляцию экспрессии GADD45 у млекопитающих,
активно изучаются и рассматриваются как гены долголетия. Наши исследования
впервые показали роль киназы JNK, деацетилазы SIRT и транскрипционного
фактора FOXO в радиационно-индуцированном старении, гормезисе и
адаптивном ответе у Drosophila melanogaster (Moskalev et al., 2011). Показано,
что у гомозигот по гипоморфным аллелям гена FOXO отсутствует гормезис и
адаптивный ответ, проявляющийся в увеличении длительности личиночной
стадии развития и продолжительности жизни при воздействии малых доз γизлучения, в отличие от линии дикого типа Canton-S и FOXO-гетерозигот.
Выявлено, что у особей линий дрозофилы, мутантных по генам деацетилазы
SIRT и киназы JNK, отсутствует гормезис и радиоадаптивный ответ.
Данные, полученные в результате исследований генетики старения и
долголетия модельных животных, могут послужить основой для выбора
фармакологических мишеней при создании новых лекарственных препаратов
против возраст-зависимых патологий. Наши исследования показали, что
вещества-ингибиторы сигнальных каскадов PI3K, TOR, NF-kB существенно
продлевают максимальную продолжительность жизни дрозофил (Москалев,
Шапошников, 2008; Moskalev, Shaposhnikov, 2010; Moskalev, Shaposhnikov, 2011;
Shaposhnikov et al., 2011).
Применение потенциальных геропротекторов в клинической практике
требует разработки клинической платформы биомаркеров скорости старения,
изменение динамики которых могло бы служить сигналом эффективности
применяемого вмешательства. Нами разработан подход к оценке возрастных
изменений организма, который базируется на недорогом экспресс-методе
цитогенетики (методе ДНК-комет) и включает в себя одновременный анализ
нескольких параметров, изменяющихся с возрастом, таких как уровень
окисленных пуринов, пиримидинов, двухцепочечных разрывов ДНК и процент
метилированных CpG островков.