новая веха в антибиотикотерапии грамположительных инфекций

Зивокс - новая веха в антибиотикотерапии грамположительных
инфекций
В последние годы среди возбудителей нозокомиальных (госпитальных) инфекций
вновь отмечается рост грамположительных микроорганизмов, в том числе таких
высокорезистентных, как метициллин-резистентные золотистые (MRSA) и
эпидермальные (MRSE) стафилококки, пенициллин-резистентные стрептококки (PRS),
ванкомицин-резистентные энтерококки (VRE). Контингентом риска в плане возможного
инфицирования данными микроорганизмами являются иммунодепрессивные (в том числе
онкологические) больные и больные с внутрисосудистыми катетерами [1].
По данным разных авторов, грамположительные кокки вызывают бактериемию у 50–
79% онкологических больных [2, 3]. Наиболее часто из крови больных при этом
выделяются коагулазонегативные (в том числе эпидермальные) стафилококки (КНС).
Среди больных с бактериемией, находящихся в отделениях реанимации и интенсивной
терапии (ОРИТ), частота выделения КНС составляет 57% [4]. По данным других авторов,
частота их выделения из крови при бактериемии может достигать 83%, а смертность в
результате бактериемии, вызванной КНС, колеблется от 4,9 до 28% [3]. Среди других
микроорганизмов бактериемию нередко вызывают золотистые стафилококки, зеленящие
стрептококки, энтерококки.
В течение последних 15 лет грамположительные микроорганизмы, в первую очередь
MRSA и PRS, стали ведущими причинами нозокомиальных пневмоний, которые
составляют 15% всех нозокомиальных инфекций в США и 46,9% нозокомиальных
инфекций в Европе. Смертность от нозокомиальных пневмоний по частоте приближается
к смертности от бактериемии и составляет 20–50%, а в отделениях ОРИТ – 70–90% [5].
Грамположительные микроорганизмы являются основной причиной инфекций кожи и
мягких тканей (ИКМТ). Наиболее частыми возбудителями ИКМТ являются Streptococcus
pyogenes, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, стрептококки группы C и G [6].
Госпитальные ИКМТ, представляющие собой хирургические раневые инфекции,
вызываются грамположительными кокками более чем у половины больных [7].
Проанализировав этиологию раневых инфекций у 664 больных, оперированных в 1994–
1999 гг., A.Giacometti и соавт. (2000) выявили, что среди возбудителей раневой инфекции
превалировал S. aureus (28,5%), причем число метициллин-резистентных штаммов
составляло 53,4% [8].
Гранулоцитопения, возникающая у онкологических больных в результате
цитостатической терапии, в значительной степени предрасполагает к различным
инфекциям, которые в последние годы все чаще вызываются грамположительными
микробами. Причинами этого являются широкое использование центральных венозных
катетеров, а также возникновение мукозитов, что способствует проникновению
колонизирующих микроорганизмов в кровеносное русло. Еще одной причиной развития
грамположительных инфекций у больных с нейтропенией является профилактическое
использование фторхинолонов с целью деконтаминации кишечника. Эти антибиотики
вызывают эрадикацию грамотрицательных микроорганизмов из желудочно-кишечного
тракта, позволяя грамположительным микроорганизмам выживать и становиться
доминирующей микрофлорой [2].
Увеличение численности и широкое распространение резистентных штаммов
грамположительных микроорганизмов (с 1975 до 1996 г. процент MRSA вырос с 2,4 до
35% [9]) привело к тому, что в лечении вызванных ими инфекций использовались
преимущественно гликопептиды, основным представителем которых является
ванкомицин. Однако появившиеся в 1996 г. штаммы S.aureus с недостаточной
чувствительностью к ванкомицину (VISA) и нарастание числа VRE (в ОРИТ их число
выросло с 0,4% в 1989 г. до 23,2% в 1997 г. [4]) требуют развития новых терапевтических
подходов к лечению грамположительных инфекций.
Также не следует забывать, что ванкомицин, используемый в терапии
грамположительных инфекций, обладает нефротоксичностью и требует внутривенного
капельного введения, что лимитирует его использование у больных с почечной
недостаточностью и затрудняет использование в амбулаторных условиях.
В настоящее время появился новый класс антибиотиков – оксазолидиноны,
представителем которых является линезолид зивокс.
Зивокс является ингибитором синтеза белка бактериальной клетки, блокирующим
образование 70S рибосомального инициирующего комплекса. Этот уникальный механизм
действия делает маловероятным перекрестную резистентность с другими препаратами,
направленными против грамположительных микроорганизмов.
Антибактериальный спектр зивокса включает S.aureus, КНС, пневмококки,
гемолитические стрептококки группа А, энтерококки и некоторые анаэробы. По
отношению к энтерококкам и стафилококкам он является бактериостатиком. На
пневмококки, бета-гемолитические стрептококки группы А и анаэробы (Bacteroides
fragilis, Clostridium perfringens и Peptostreptococcus spp.) зивокс оказывает бактерицидное
действие.
Фармакокинетические исследования показали, что препарат обладает практически 100%
биодоступностью и площадь под фармакокинетической кривой одинакова при
пероральном и внутривенном введении. Это позволяет использовать пероральную
терапию линезолидом у больных, не имеющих нарушения абсорбции препарата, а также
раннюю ступенчатую терапию (переход с внутривенного введения на пероральный
прием).
При пероральном введении зивокс быстро абсорбируется, а максимальные
концентрации препарата в плазме достигаются в течение 2 ч.
Связывание белками плазмы составляет 31%. Зивокс отлично проникает в ткани, причем
его уровни в плазме превышают MIC90 для возбудителей, на которые направлено его
действие, в течение всего интервала между введениями [7].
Препарат экскретируется главным образом с мочой в виде исходного вещества
(приблизительно 30% от дозы) или метаболитов. Экскреция с фекалиями составляет 7–
10%, главным образом в виде метаболитов. Метаболиты обладают слабой или
отсутствием антибактериальной активности [10].
Контролируемые рандомизированные клинические исследования подтвердили
эффективность и безопасность зивокса при госпитальных и внебольничных пневмониях,
неосложненных и осложненных ИКМТ, вызванных VRE (см. таблицу).
В рандомизированном многоцентровом исследовании у 220 больных различными
инфекциями, вызванными MRSA (пневмонии, бактериемии, ИКМТ и др.), сравнивали
эффективность зивокса с таковой ванкомицина. Препараты были равноэффективны (77%
и 74,4% у больных, получавших зивокс и ванкомицин, соответственно). Однако
продолжительность внутривенного лечения зивоксом была достоверно менее длительной,
чем в группе больных, получавших ванкомицин (6,7 и 11,3 дня соответственно, p<0,0001).
Среди больных, получавших зивокс, вероятность выписки в течение первой недели была
выше, чем при применении ванкомицина (30% в сравнении с 19%, p=0,005), что важно с
фармакоэкономической точки зрения [9].
Исходя из вышесказанного, были определены показания к применению линезолида: 1)
нозокомиальные и внебольничные пневмонии; 2) осложненные и неосложненные ИКМТ;
3) инфекции, вызванные VRE.
Переносимость препарата хорошая. Среди побочных эффектов отмечены диарея (8,3%),
головные боли (6,5%), тошнота (6,2%), рвота (3,7%), лихорадка (1,6%).
Результаты исследований зивокса (линезолида) по III фазе клинических
испытаний (адаптировано по R.Norrby, 2001)
Вид инфекции
Лечение
Эффективность
линезоли
д*
Стрептококковая
Линезолид 400 мг или 600
инфекция кожи и
мг 2 раза в день против
мягких тканей
кларитромицина или
51/57
(89%)
стандарт
Ссы
ное лечение лка
52/61
[11]
(85%)
оксациллина
Стафилококковая
Линезолид 400 мг или 600
инфекция кожи и
мг 2 раза в день против
мягких тканей
кларитромицина или
201/223
(90%)
229/260
[12]
(88%)
оксациллина
Инфекция кожи и
Линезолид 600 мг
мягких тканей,
внутривенно против
вызванная MRSA
ванкомицина
Внебольничная
пневмония у
Линезолид 600 мг
внутривенно или внутрь
27/34
(79%)
247/272
(91%)
22/30
[13]
(73%)
225/254
[14]
(89%)
госпитализированных против
больных
Инфекции,
вызванные VRE
цефтриаксона/цефподоксима
Линезолид 600 мг против
200 мг 2 раза в день
39/44
(89%)
(600 мг)
23/38
[15]
(61%)
(200 мг)
* Эффективность определяли как число клинически излеченных больных/число
больных, получавших лечение, и соотносилась с данными
микробиологических исследований.
Никаких перекрестных взаимодействий с препаратами отмечено не было, однако
ввиду того, что зивокс является обратимым ингибитором МАО, рекомендуется во время
его приема избегать пищи, содержащей тирамин (сортовое пиво, копченая ветчина), а
также не следует применять препарат в течение 2 нед до и после применения ингибиторов
МАО.
В 3% случаев зивокс вызывает некоторое повышение артериального давления, в связи с
чем его не рекомендуется назначать вместе с симпатомиметиками, вазопрессорами,
допаминергическими препаратами, а также у больных феохромоцитомой, карциноидом,
тиреотоксикозом. При необходимости одновременного применения с
допаминергическими агентами необходимо титрование доз последних.
Препарат доступен в форме для внутривенного введения в дозе 200, 400 и 600 мг и в
таблетках в дозе 400 и 600 мг, а также в виде суспензии для перорального приема.
Обычная доза зивокса составляет 600 мг 2 раза в день. Корректировки доз в сторону
увеличения при пероральном введении не требуется.
Длительность лечения зависит от выделенного возбудителя, локализации и степени
выраженности инфекционного процесса, а также наличия клинического эффекта. В
основном длительность лечения составляет 7–14 дней.
На сегодняшний день препарат получили 2000 взрослых больных, при этом
максимальная длительность лечения составляла 28 дней. Случаев передозировки не было
[16].
Таким образом, зивокс, принадлежащий к новому классу антибиотиков и обладающий
совершенно новым механизмом действия, исключающим перекрестную резистентность с
другими антибиотиками, является существенным вкладом в арсенал препаратов,
используемых для лечения грамположительных инфекций.
Несмотря на то что спектр активности зивокса относительно узкий и включает главным
образом грамположительные возбудители, потребность в новом препарате очень велика
ввиду высокой резистентности этих микроорганизмов, в связи с чем они относятся к
наиболее тяжело поддающимся лечению возбудителям.
Зивокс имеет хорошую переносимость, а также обеспечивает оптимальный переход от
внутривенного введения к пероральному приему без необходимости подбора дозы.
Зивокс эффективен в лечении нозокомиальных и внебольничных пневмоний, ИКМТ и
инфекций, вызванных ванкомицин-резистентными энтерококками. Следует, однако, иметь
в виду, что у больных с внебольничной пневмонией или инфекциями кожи и мягких
тканей зивокс не должен быть препаратом первой линии эмпирической терапии, так как
это может способствовать увеличению вероятности возникновения резистентности к
данному препарату.
Список литературы:
1. Helm J.F.,Sandler R.S. Colorectal cancer screening. Med.Clin.North Am.-1999.-Vol83.14031422.
2. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачествен- ными новообразованиями
и смертность от них населения стран СНГ в 1998 г. М.2000 г.
3. Eddy D.M.Screening for colorectal cancer. Ann.intern Med. 1993-Vol 113.-P373-384
4. Злокачественные заб-ния в России в 1997 г.(заб-сть и смертность)под редакцией
В.И.Чиссова,В.В.Старинского, Л.В.Ременник, М. 1999-с.288..
5. Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project. Modulation of fluorouracil by leucovorin
in patients with advanced colorectal cancer: evidence in terms of response rate. J Clin. Oncol.
1992;10: 896-903.).
6. Buroker TR, O’Connell MJ, Wieand HS, et al. Randomised comparison of two schedules of
fluorouracil and leucovorin in the treatment of advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1994;
12: 14-20.
7. Bobbio-Pallavicini E, Porta C, Moroni M, et al. Folinic acid does improve 5- fluorouracil
activity in vivo. Results of a phase III study comparing 5- fluorouracil to 5- fluorouracil and
folinic acid in advanced colon cancer patients. J Chemother 1993; 5: 52-55.
8. Jackman AL, Farrugia DC, Gibson W, et al. ZD 1694 (‘Tomudex’): a new thymidylate
synthase inhibitor with activity in colorectal cancer. Eur J Cancer 1995; 31A: 1277-1282.
9. Jackman AL, Marcham P.R., Moran R.G., et al.Thymidylate synthase inhibitor: the in vitro
activity of a series of heterocyclic benzoyl ring modified 2-desamino-2-methyl- N10-substituted5,8-dideazafolates. Adv. Enz. Regul 1991; 31:13-27.
10. Ward WHJ, Kimbell R, Jackman AL. Kinetic characteristics of ICI D 1694; a quinazoline
antifolate which inhibits thymidylate synthase. Biochem Pharmacol 1992; 43:2029-2031
11. Judson IR, Aherne GW, Maughan T, et al. Pharmacocinetic studies with ‘Tomudex’ (ZD
1694). Ann Oncol 1996; 7 (Suppl 1): 88 Abstr 304
12. Clarke SJ, Hanwell J, De Boer M, et al. Phase I trial of ZD 1694, a new folate-based
thymidylate synthase inhibitor, in patient with solid tumor. J Clin Oncol 1996; 14(5):1495-1503.
13. Sorensen JM, Jordan E, Grem JL, et al. Phase I trial of ZD 1694 (‘Tomudex’), a direc
inhibitor of thymidylate synthase. Ann Oncol 1994; 5(Suppl 5):132 Abstr 241.
14. Zalcberg JR, Cunningham D, van Cutsem E, et al. ZD 1694: a novel thymidylate synthase
inhibitor with substantial activity in the in the treatment of advanced colorectal cancer. J Clin
Oncol 1996; 14(3): 716-721.
15. Fuchs C.S., Giovannucci E.L., Colditz G.A.,et al. A prospective study of family history and
the risk of colorectal cancer. N.Engl. J. Med. 1994: 331: 1669-1674.
16. Lichinitser M., Dobrova N., Semenov N.,. Tomudex and Tomudex+5-fluoruracil for
advanced colorectal cancer. Proc. of ASCO, 1999; 18: 1117
17. Cunningham D, Zalcberg J, Smith I, et al. ‘Tomudex’ (ZD 1694): a novel thymidylate
synthase inhibitor with clinical antitumor activity in a range of solid tumours. Ann Oncol 1996;
7: 179-182.
18. Poon MA, O’Connell MJ, Wieand HS, et al. Biochemical modulation of fluorouracil
withleucovorin: confirmatory evidence of improved therapeutic efficacy advanced colorectal
cancer. J Clin Oncol 1991; 9: 1967-1972
19. Leichman CG, Fleming TR, Muggia FM. Et al. Phase II study of fluorouracil and its
modulation in advanced colorectal cancer: a southwest oncology group study. J Clin Oncol
1995; 13: 1303-1311.
20. Rosen H, Kornek GV, et al. Randomised comparison of combination chemotherapy plus
supportive care with supportive care alone in patients with metastatic colorectal cancer. Br Med
J 1993; 306: 752-755.
21. N. Horikoshi, K. Aiba, M. Kurihara, Y. Sakata, Y. Et al. Phase II Study of 'Tomudex' in
Chemotherapy Pretreated Patients with Advanced Colorectal Cancer. Osaka National Hospital,
Osaka, Japan.; Tohoku Univ., Sendai, Japan. Proc.ASCO 1999, ab 988
22. Jose R Mel, Jaime Feliu, Carlos Camps, Pilar Escudero, Sevilla, Spain; Astra Zeneca,
Madrid, Spain. Proc.ASCO 2000, ab 1000
23. Seltz J.F., Douillard J.Y., Paillot B., et.al. Tomudex plus oxaliplatin as first – line
chemotherapy in metastatic colorectal cancer patients: a promising combination. Proc.ASCO
1999, ab. 986.
24. Pilar Escudero, Javier Espinosa, Alfredo Milla, et.al. An Ongoing Phase II Study of
Raltitrexed (Tomudex) Plus Irinotecan in Advanced Colorectal Cancer. Proc.ASCO 2001, ab.
2230
25. Maria Teresa Nobile, Alberto Gozza, Abdelamid Heouaine , et.al, Irinotecan (CPT 11) and
Raltitrexed (Tomudex) in Advanced Colorectal Cancer: A Phase II Study., Proc.ASCO 2001, ab.
1220.
26. L Lewis, Richard Scher, Louis M Weiner, Et al. Fox Chase Cancer Ctr, Philadelphia, PA.
ASCO 2000 , abstr757
27. Andre Marcio Murad, Bruno C Aragao, Rodrigo C Guimaraes, Federal University of Minas
Gerais, Brazil, Belo Horizonte, MG, Brazil. Proc.ASCO 2001, ab 2188
28. Dihydropyrimidine dehydrogenase activity in peripheral mononuclear cells and systemic
clearance of fluorouracil in cancer patients. Canser Res 1992, v 52, p. 2899-2902.
29. Stephan E et al.,Depressed hepatic Dihydropyrimidine dehydrogenase activity and
fluorouracil ralated toxicities. Am Med, 1995 v 99, p 685-688.