КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
platin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated
metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol 2007; 25 (12): 1539–44.
14. Goel S, Wong AH, Jain RK. Vascular normalization as a therapeutic
strategy for malignant and nonmalignant disease. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; 2 (3): a006486.
15. Gross-Goupil M, FranНois L, Quivy A, Ravaud A. Axitinib: A Review of
its Safety and Efficacy in the Treatment of Adults with Advanced Renal Cell
Carcinoma. Clin Med Insights Oncol 2013; 7: 269–77.
16. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A et al. CORRECT Study Group. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer
(CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013; 381 (9863): 303–12.
17. Heinrich MC, Maki RG, Corless CL et al. Primary and secondary kinase
genotypes correlate with the biological and clinical activity of sunitinib in
imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumor. J Clin Oncol 2008; 26
(33): 5352–9.
18. Huang Y, Goel S, Duda DG et al. Vascular normalization as an emerging strategy to enhance cancer immunotherapy. Cancer Res 2013; 73
(10): 2943–8.
19. Jain RK. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in
antiangiogenic therapy. Science 2005; 307 (5706): 58–62.
20. Jain RK. Normalizing tumor microenvironment to treat cancer: bench
to bedside to biomarkers. J Clin Oncol 2013; 31 (17): 2205–18.
21. Joulain F, Proskorovsky I, Allegra C et al. Mean overall survival gain
with aflibercept plus FOLFIRI vs placebo plus FOLFIRI in patients with
previously treated metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2013; 109
(7): 1735–43.
22. Kassem MG, Motiur Rahman AF, Korashy HM. Sunitinib malate. Profiles Drug Subst Excip Relat Methodol 2012; 37: 363–88.
23. Lainakis G, Bamias A. Targeting angiogenesis in renal cell carcinoma.
Curr Cancer Drug Targets 2008; 8 (5): 349–58.
24. Lambrechts D, Lenz HJ, de Haas S et al. Markers of response
for the antiangiogenic agent bevacizumab. J Clin Oncol 2013; 31 (9):
1219–30.
25. Mitchell EP. Targeted therapy for metastatic colorectal cancer: role of
aflibercept. Clin Colorectal Cancer 2013; 12 (2): 73–85.
26. Mortimer J, Zonder HB, Pal SK. Lessons learned from the bevacizumab
experience. Cancer Control 2012; 19 (4): 309–16.
27. Patel A, Sun W. Ziv-aflibercept in metastatic colorectal cancer. Biologics 2014; 8: 13–25.
28. Sirohi B, Philip DS, Shrikhande SV. Regorafenib: carving a niche in the
crowded therapeutic landscape. Expert Rev Anticancer Ther 2013; 13
(4): 385–93.
29. Sun W. Angiogenesis in metastatic colorectal cancer and the benefits of
targeted therapy. J Hematol Oncol 2012; 5: 63.
30. Suspitsin EN, Kashyap A, Shelekhova KV et al. Evidence for angiogenesis-independent contribution of VEGFR1 (FLT1) in gastric cancer recurrence. Med Oncol 2013; 30 (3): 644.
31. Tabernero J, Van Cutsem E, Lakomý R et al. Aflibercept versus placebo
in combination with fluorouracil, leucovorin and irinotecan in the treatment of previously treated metastatic colorectal cancer: Prespecified subgroup analyses from the VELOUR trial. Eur J Cancer 2014; 50 (2):
320–31.
32. Takano S. Glioblastoma angiogenesis: VEGF resistance solutions and
new strategies based on molecular mechanisms of tumor vessel formation. Brain Tumor Pathol 2012; 29 (2): 73–86.
33. Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R et al. Addition of aflibercept to
fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III
randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously
treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 2012; 30 (28):
3499–506.
34. van Geel RM, Beijnen JH, Schellens JH. Concise drug review: pazopanib
and axitinib. Oncologist 2012; 17 (8): 1081–9.
35. Wells SA Jr, Gosnell JE, Gagel RF et al. Vandetanib for the treatment of
patients with locally advanced or metastatic hereditary medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 2010; 28 (5): 767–72.
36. Welti J, Loges S, Dimmeler S, Carmeliet P. Recent molecular discoveries
in angiogenesis and antiangiogenic therapies in cancer. J Clin Invest
2013; 123 (8): 3190–200.
Высокая эффективность терапии
лапатинибом в комбинации с капецитабином
у пациентки с метастатическим синхронным
HER2-позитивным раком обеих молочных желез
(клиническое наблюдение)
А.П.Серяков, Л.К.Овчинникова, М.В.Забелин, Т.Ж.Якубов, Д.Б.Сидоров, М.В.Овчинников
ГБУЗ МО Московский областной онкологический диспансер, Балашиха
Резюме
Представлен клинический случай эффективного длительного применения комбинации лапатиниба и капецитабина у пациентки с метастатическим ER+HER2+ двусторонним раком молочной железы, прогрессирующим на фоне трастузумабсодержащей
терапии.
Ключевые слова: рак молочной железы, HER2, прогрессирование на трастузумабе, метастазы в головной мозг, лапатиниб.
High efficiency of lapatinib in combination with capecitabine in patient
with metastatic HER2-positive synchronous breast cancer (case study)
A.P.Seryakov, L.K.Ovchinnikova, M.V.Zabelin, T.Z.Yakubov, D.B.Sidorov, M.V.Ovchinnikov
Summary
A case report of lapatinib + capecitabin effective treatment in patient with bilateral HER2+ER+ breast cancer progressing on trastuzumabcontaining therapy with brain metastases.
Key words: breast cancer, HER2, progression on trastuzumab, brain metastases, lapatinib.
Сведения об авторах
Серяков Александр Павлович – д-р мед. наук, проф., полковник медицинской службы запаса ГБУЗ МО МООД, Балашиха.
E-mail: [email protected]
Овчинникова Лариса Константиновна – засл. врач РФ, канд. мед. наук ГБУЗ МО МООД, Балашиха
Забелин Максим Васильевич – д-р мед. наук, проф. ГБУЗ МО МООД, Балашиха
Якубов Тагир Жафярович – канд. мед. наук ГБУЗ МО МООД, Балашиха
Сидоров Денис Борисович – врач высшей категории, онколог ГБУЗ МО МООД, Балашиха
Овчинников Михаил Владимирович – онколог ГБУЗ МО МООД, Балашиха
И
нтенсивные исследования в области молекулярной биологии рака привели к созданию принципиально нового метода лечения онкологических
заболеваний – таргетной терапии. Открытие рецепторов
семейства эпидермального фактора роста (EGFR), их роли в канцерогенезе, расшифровка нижележащих сигналь-
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 16 | 2014
ных путей и главное – создание препаратов, целенаправленно воздействующих на данные рецепторы, позволили
существенно улучшить течение и прогноз целого ряда
злокачественных новообразований. Установлено, что рецептор HER2 наряду с другими представителями семейства EGFR играет одну из ключевых ролей в развитии рака
33
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
Рис. 1. МРТ головного мозга от 20.10.2012 г.
молочной железы (РМЖ), при этом значимо ухудшая
прогноз данного заболевания.
РМЖ с наличием гиперэкспрессии HER2 (HER2-позитивный РМЖ) обладает такими характеристиками, как
высокая агрессивность, раннее и стремительное метастазирование, поражение паренхиматозных органов и (что
весьма важно) головного мозга, которое встречается при
данном типе опухолей у 28–43% больных. Трастузумаб –
первый таргетный препарат в лечении солидных опухолей, который кардинально изменил естественную историю HER2-позитивного РМЖ [1]. Препарат с успехом
применяется в лечении метастатического РМЖ, значимо
увеличивая показатели выживаемости.
Вместе с тем эффект применения трастузумаба, к сожалению, ограничен и зависит от особенностей как самого
препарата, так и от свойств опухоли, определяющих развитие лекарственной резистентности. В частности, молекулярная структура трастузумаба (полипептид массой
148 кДа) не позволяет ему проникать через неповрежденный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в концентрациях, достаточных для реализации противоопухолевого
эффекта в центральной нервной системе [4].
Вторым препаратом для анти-HER2-терапии является
лапатиниб – двойной ингибитор рецепторов ErbB1
34
(EGFR) и ErbB2 (HER2). Данный агент, будучи малой молекулой, проникает через ГЭБ, накапливаясь в метастатических очагах центральной нервной системы, а также может
подавлять передачу сигнала через рецепторы HER2 с усеченным экстрацеллюлярным доменом (р95) [2–4]. Лапатиниб не является альтернативой трастузумабу, он показан
при прогрессировании на трастузумаб-содержащей терапии в качестве партнера для капецитабина или трастузумаба. Несмотря на появление новых анти-HER2-препаратов (пертузумаба и трастузумаб эмтанзина), лапатиниб на
сегодняшний день остается эффективным анти-HER2агентом, способным проникать через ГЭБ и достоверно
уменьшать частоту развития метастазов в головной мозг.
В настоящей статье представлен клинический случай
эффективного применения лапатиниба в комбинации с
капецитабином у пациентки с метастатическим HER2-позитивным РМЖ.
Клинический случай
Больная К., 1974 года рождения. В декабре 2011 г.
диагностирован синхронный рак правой молочной железы стадии T2N0M1 и рак левой молочной железы –
T1N0M1 с множественным метастатическим поражением
костей.
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 16 | 2014
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
Рис. 2. МРТ головного мозга от 16.01.2014 г.
По данным маммографии и ультразвукового исследования (УЗИ) от 20.01.2012 г.: опухоль правой молочной железы до 25 мм с лучистыми контурами, опухоль слева в
верхневнутреннем квадранте до 20 мм. При пальпации
четко определялись образования в указанных на маммографии и УЗИ областях, не спаянные с кожей, гиперемии
кожных покровов, отека не отмечалось.
По данным компьютерной томографии (КТ) краниовертебрального перехода от 24.11.2011 г.: метастаз с деструкцией затылочной кости и атланта. При КТ органов грудной
клетки от 24.11.2011 г. выявлены остеолитические образования в костях грудной клетки. В области тел Th4,5 – разрушение передней стенки позвоночного канала. Остеосцинтиграфия от 11.11.2011 г. показала множественное поражение костей скелета: выявлена гиперфиксация радиофармацевтических препаратов в позвонке С1, больше справа, в
теле позвонка Th12, правом поперечном отростке Th8,
множественные полиморфные участки в ребрах, наиболее
интенсивный в ребре V слева, области нижнего угла правой лопатки, в подвздошной кости справа.
При гистологическом и иммуногистохимическом исследовании материала биопсии молочных желез верифицирована инвазивная карцинома. При иммуногистохимическом исследовании опухоль характеризуется гиперэкспрессией как рецепторов эстрогенов, так и рецепто-
36
ров Her2-neu: рецепторов к эстрогену – 50–75; рецепторов к прогестерону – 0–10; Her2-neu – 3+; Ki67 – 78%.
Проведенное пациентке клиническое обследование показало отсутствие метастатического поражения внутренних органов.
В январе-феврале 2012 г. пациентке проведены 3 курса
химиотерапии по схеме FAC, дистанционная γ-терапия на
шейный отдел позвоночника, затылочную кость с положительной динамикой (уменьшение в размере опухолей в
молочных железах, болевого синдрома в шейном отделе
позвоночника). Однако при контрольном обследовании в
начале марта 2012 г. выявлено дальнейшее прогрессирование – метастазы в сегмент печени VI до 1,6 см. Была назначена терапия таксанами и трастузумабом.
По данным контрольного УЗИ печени от 19.06.2012 г.:
без очаговой патологии. Отмечено уменьшение метастатических очагов в костях скелета. До октября 2012 г. продолжалась таргетная терапия трастузумабом, пациентка
получила 6 курсов химиотерапии таксанами.
В октябре 2012 г. у больной появились жалобы на головные боли, головокружение. На магнитно-резонансной томографии (МРТ) от 20.10.2012 г. (рис. 1) выявлены множественные метастазы в головной мозг: метастаз с перифокальным отеком в правой теменной доле (3 очага от 9 до
20 мм), в левой затылочной доле (2 очага от 10 до 15 мм),
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 16 | 2014
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ В ОНКОЛОГИИ
в левой височной доле (до 13 мм), в подкорковой области
слева (9×11 мм), а также метастатические очаги в мозжечке (3 в правом полушарии и ножке, 1 в левом полушарии
на фоне выраженного отека ткани мозжечка с масс-эффектом); неравномерное расширение боковых и 3 желудочков, умеренное расширение Сильвиева водопровода и
компрессия 4-го желудочка.
С 24.10.2012 г. пациентке начато тотальное облучение
головного мозга с двух встречных височных полей в разовой очаговой дозе 3 Гр. На дозе 12 Гр у пациентки стали
возникать приступы немотивированной агрессии. После
консультации невропатолога было принято решение
лучевую терапию прекратить.
С 13.11.2012 г. была начата терапия лапатинибом в дозе
1250 мг/сут в комбинации с капецитабином 2000 мг/м2 –
по 4000 мг 1–14-й день 3-недельного цикла. Периодически у пациентки наблюдался преходящий ладонно-подошвенный синдром 1-й степени, беспокоила сыпь.
В апреле 2013 г. выполнено контрольное обследование:
отмечено уменьшение метастатических образований в
костях на всех участках; очаговые образования в печени
перестали визуализироваться, очаговые образования в
молочных железах не определялись.
В мае 2013 г. отмечена отрицательная динамика в грудном отделе позвоночника и костях таза (рентгенография
грудного отдела позвоночника и костей таза от
08.05.2013 г.). Проведена лучевая терапия на соответствующие очаги. Учитывая гормонопозитивный статус
опухоли, сохраненный менструальный статус и течение
болезни, к лечению была добавлена эндокринотерапия
гозерелином 3,6 мг 1 раз в 28 дней и тамоксифеном 20 мг
ежедневно.
По данным КТ головного мозга от 14.05. и 21.11.2013 г.: в
затылочной области слева очаг уплотнения с неровными
контурами до 12 мм в виде скорлупы (возможно, метастаз
после лечения), боковые желудочки расширены до
13–16 мм, асимметричные (L>R). В зоне исследования
костно-деструктивных изменений не выявлено.
При МРТ головного мозга от 16.01.2014 г. (рис. 2) отмечается неокклюзивная внутренняя гидроцефалия. Участок глиоза в левой гемисфере мозжечка 10 мм без перифокального отека, в глубоком белом веществе больших
полушарий одиночные асимметрично расположенные
участки периваскулярного глиоза, аналогичный участок
3 мм в левой подкорковой области. Других участков патологического сигнала в паренхиме мозга не выявлено. Желудочковая система симметричная, небольшое расширение тел боковых желудочков.
По данным УЗИ молочных желез, зон регионарных
лимфоузлов 15.01.2014 г.: в верхненаружном квадранте
правой молочной железы опухоль неправильной формы
до 8 мм. Контур образования нечеткий. В левой молочной железе опухолевых образований не выявлено. При
УЗИ печени от 15.01.2014 г. очаговых изменений не выявлено. При рентгенографии шейного отдела позвоночника от 16.01.2014 г. деструктивных изменений не выявлено.
По данным рентгенографии грудного отдела позвоночника и костей таза от 16.01.2014 г., отмечена стабилизация
множественных метастазов в грудных позвонках и метастазов в костях таза. При рентгеноскопии и рентгенографии органов грудной клетки от 16.01.2014 г. четких данных о наличии патологических изменений не выявлено;
легкие без особенностей.
Пациентка продолжает получать комбинированную терапию лапатинибом, капецитабином, гозерелином и тамоксифеном, длительность которой на настоящий момент составляет 18 мес.
Данный клинический случай демонстрирует эффективность терапии лапатинибом в комбинации с капецитабином при поражении головного мозга, которая привела к
выраженной регрессии метастатических очагов.
Выводы
1. Отмечена высокая эффективность комбинации лапатиниба с капецитабином при поражении головного
мозга, а также возможность длительного контроля болезни при метастатическом поражении паренхиматозных органов, в частности печени.
2. Комбинация лапатиниба с капецитабином позволила
существенно продлить период без висцерального
прогрессирования болезни (18 мес), а комбинация
лапатиниба, капецитабина с гормонотерапией позволила добиться эффекта стабилизации всех опухолевых очагов в течение 12 мес (эффект сохраняется по
настоящее время).
Литература
1. Dawood S, Broglio K, Buzdar AU et al. Prognosis of women with
metastatic breast cancer by HER2 status and trastuzumab treatment: an
institutional-based review. J Clin Oncol 2010; 28 (1): 92–8.
2. Geyer C, John Forster MD, Deborah MS et al. Lapatinib plus capecitabine for
HER2-positive advanced breast cancer. Engl J Med 2006; 355 (26): 2733–43.
3. Cameron D, Casey M, Press M et al. A phase III randomized comparison
of lapatinib plus capecitabine vs capecitabine alone in women with ad-
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 16 | 2014
vanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat 2008; 112 (3):
533–43.
4. Фролова М.А., Тюляндин С.А. Лапатиниб в лечении рака молочной железы: история клинического развития препарата и
собственный опыт применения. Рус. мед. журн. 2008; 16 (13):
921–7.
37