Генетическая карта здоровья Пол: женский; 1982 г.р.
advertisement
Генетическая карта здоровья Пациент: 4 Пол: женский; 1982 г.р. Используемые термины OR (odds ratio) – Отношение шансов. Определяется как шансы развития исхода при воздействии фактора риска, деленные на шансы развития исхода без воздействия фактора риска. В данном случае используется для оценки шансов развития того или иного клинического состояния в зависимости от генотипа индивидуума. OR>1 соответствует увеличению риска развития анализируемого исхода, OR<1 – снижению риска. АЛЛЕЛЬ (от греч. allelon - друг друга, взаимно) - один из возможных вариантов гена. Все гены соматических клеток, за исключением генов, расположенных в половых хромосомах, представлены двумя аллелями, один из которых унаследован от отца, а другой – от матери. Здесь, в узком смысле, используется для обозначения определенного варианта полиморфного гена. ГЕН (греч. genos - род, рождение, происхождение) - материальный носитель наследственной информации, представляющей из себя участок ДНК, несущий целостную информацию о строении и особенностях синтеза одной молекулы белка. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ – здесь, участок гена для которого в популяции существует более одного варианта нуклеотидной последовательности. Наиболее часто встречаются однонуклеотидные полиморфизмы (SNP от single nucleotide polymorphism) – замена одного нуклеотида на другой в конкретной точке генома. ГЕНОТИП (греч. genos - род, рождение, происхождение + typos - отпечаток, образец, тип) - (здесь, в узком смысле) генетическая информация, содержащаяся в паре родительских аллелей какоголибо гена у данного индивидуума. ГЕТЕРОЗИГОТНЫЙ ГЕНОТИП (ГЕТЕРОЗИГОТНОЕ СОСТОЯНИЕ ГЕНА) – генотип, содержащий разные аллели одного гена. Гиперергия (от греч. hyper — сверх, чрезмерно и ergon — действие), усиление реактивности организма. ГОМОЗИГОТНЫЙ ГЕНОТИП (ГОМОЗИГОТНОЕ СОСТОЯНИЕ ГЕНА) – генотип, содержащий одинаковые аллели одного гена. МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ БОЛЕЗНИ (БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ) — болезни, которые развиваются в результате взаимодействия определённых генетических факторов и специфических воздействий факторов окружающей среды. НУКЛЕОТИД - единичное звено молекулы ДНК. Существуют четыре типа нуклеотидов, сочетание которых формирует нуклеотидную последовательность ДНК: А (аденин), G (гуанин), Т (тимин), C (цитозин). ФАКТОРЫ РИСКА - общее название факторов, не являющихся непосредственной причиной определенной болезни, но увеличивающих вероятность ее возникновения. Подразделяются на модифицируемые (поведенческие) и немодифицируемые (физиологические). ФЕНОТИП (от греч. phainon - обнаруживающий, являющийся и typos - отпечаток) - обозначает всю совокупность проявлений генотипа (общий облик организма), а в узком - отдельные признаки (фены), контролируемые определёнными генами. Понятие фенотип распространяется на любые признаки организма, начиная от первичных продуктов действия генов - молекул РНК и полипептидов и кончая особенностями внешнего строения, физиологических процессов, поведения и т.д. Фенотип формируется на основе взаимодействия генотипа и ряда факторов внешней среды. 2 Формат представления результатов генетического тестирования Генетическое тестирование проводится по т.н. «пакетам» - наборам полиморфизмов, ассоциированных с определенной клинической ситуацией. Результаты генетического тестирования пациента представлены в табличном виде. В левом столбце указан анализируемый полиморфизм (вариабельный участок гена), который обозначается следующим образом: NR3C1: 1220 A>G (N363S), где NR3C1 - международное обозначение гена 1220 A>G – обозначение нуклеотидной замены (т.е. замена аденина (A) на гуанин(G) в 1220 позиции от начала гена). Если в литературе встречается другое обозначение данного полиморфизма (в данном случае по аминокислотной замене N363S, т.е. замена в молекуле белка Аспарагина (N) на Серин (S) в 363 позиции), то оно приводится в скобках. В графе «Генотип пациента» указан генотип пациента по данному полиморфизму, выявленный в процессе молекулярно-генетического исследования. Генотип представлен в виде двух аллелей, обозначаемых по нуклеотидному основанию, находящемуся в данной позиции. Генотип AA в данном случае соответствует гомозиготному состоянию по аллелю 1220A, т.е. генотип пациента 1220AA или просто AA. При этом аллель А (1220A) соответствует фенотипу 363N. Это означает, что данный аллель кодирует белковую молекулу с аспарагином в 363 позиции (363N). Таким образом, при гомозиготом генотипе 1220AA в организме будут синтезироваться только белковые молекулы 363N. Такой фенотип обозначают как гомозигота 363NN. В графе «особенности» знаком отмечены варианты, которые связаны с теми или иными фенотипическими особенностями. Полная информация об этих полиморфизмах приведена в разделе «сведения об обнаруженных полиморфизмах». В столбце «Комментарий» кратко представлены основные проявления, связанные с данным вариантом генотипа, применительно к указанной проблеме. Полная информация обо всех проявлениях данного полиморфизма при различных генотипах и для разных групп пациентов приведена в разделе «сведения об обнаруженных полиморфизмах». 3 Вниманию пациентов Мы гарантируем конфиденциальность Ваших личных медицинских данных, включая информацию, полученную в результате генетического тестирования. Обращаем Ваше внимание, что предоставление юридической защиты в этой области является фактором исключительной важности. Просим учесть, что обнаруженные генетические особенности Вашего организма, обозначенные как факторы риска, не означают наличия или отсутствия указанного заболевания. Персональный результат генетического исследования должен передаваться Вам только после предварительных разъяснений и консультирования с врачом. Оценка значимости генетических особенностей Вашего организма находится в исключительной компетенции лечащего врача и может быть произведена только на основании всей совокупности знаний о Вашем здоровье и образе жизни. Только Ваш лечащий врач может ответить на вопрос: необходимы ли дополнительные исследования (и, если да, то какие), необходимо ли изменение образа жизни или лечение. 4 Итоговая таблица по результатам генетического тестирования Оценка риска Пакет исследований Пониженный Риск нарушений системы свертывания крови Популяционный Повышенный Высокий . 5 Медицинский отчет Риск нарушений системы свертывания крови Полиморфизм FGB: -455 G/A (Фактор I, Фибриноген beta-субъединица, F1) Требует Генотип внимания G/A Комментарий Склонность к гиперфибриногенемии Инфаркт миокарда Лакунарные инфаркты церебральных сосудов (OR>2.6) F2: 20210 G/A (Фактор II, тромбин ) G/G F5: Лейден мутация, 1691 G/A (Arg506Gln) (Фактор V) G/A Без особенностей Тромбообразование в артериальном и венозном руслах Тромбоз вен нижних конечностей Риск тромбоэмболии легочной артерии Риск тромбозов церебральных сосудов и ишемического инсульта Риск ангиопатии Снижение риска потери плода на протяжении всего первого триместра OR=0,16 Потеря плода на поздних сроках: во втором триместре OR=6, в III триместре OR=9 SERPINE1 (PAI-1): -675 4G/5G (Ингибитор активатора плазминогена типа I ) 5G/4G Привычное невынашивание беременности Снижение фибринолитической активности крови Склонность к гиперкоагуляции OR=1.7 Повышенный риск ишемии Преэклампсия OR=1.49 ITGA2: 807 C/T (F224F) (Гликопротеин Ia (VLA-2 receptor)) T/T Гиперагрегация тромбоцитов Cердечно-сосудистые заболевания OR=3 Резистентность к аспирину OR=3.76 Ранние потери плода ITGB3: 1565 T>C (L33P) (Гликопротеин IIIa (GpIIIa), интегрин бета-3 (тромбоцитарный рецептор фибриногена)) T/C Инфаркт миокарда Резистентность к терапии аспирином Ранние потери плода OR=2,7-4.4 Привычное невынашивание беременности Заключение по результатам тестирования: Высокий риск тромбообразования за счет резистентности V фактора свертываемости к активированному протеину C (Лейденовская мутация), предрасположенности к повышению уровня фибриногена и гиперагрегации тромбоцитов на фоне снижения фибринолитической активности крови. Высокий риск развития тромбоза вен нижних конечностей, тромбоэмболии легочной артерии, повышен риск тромбозов церебральных сосудов и ишемического инсульта, ангиопатии. Риск развития тромбозов возрастает с возрастом: при данном генотипе увеличение риска венозных тромбозов практически не наблюдается до 40 лет и достигает максимума после 60 лет. Прием оральных контрацептивов или гормонозаместительная значительно увеличивает риск венозных тромбозов. Крайне высокий риск осложнений, связанных с повышенным тромбообразованием, в случае наступления беременности, высокий риск потери плода во втором и третьем триместрах, повышен риск привычного невынашивания беременности. Риск венозных тромбозов особенно увеличивается в III триместре и сохраняется, по меньшей мере, в течение трех месяцев после родов. Повышен риск развития преэклампсии. Повышен риск ранних потерь плода за счет склонности к гиперагрегации тромбоцитов (риск увеличивается с количеством потерь плода в анамнезе), однако мутация Лейдена является протективным фактором, при котором характерно снижение риска потери плода на протяжении всего первого триместра. При данном генотипе повышена частота успеха подсадок зародышей при ЭКО. терапия Рекомендованные дополнительные исследования: Определение VIIIc Контроль уровня протеина C Определение уровня фибриногена Контроль адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов Активность ингибитора активатора плазминогена. Активность плазминогена. Уровень триглицеридов Индекс атерогенности Выявление дефектов в генах фолатного цикла, так как это может служить дополнительным фактором риска тромбозов при данном генотипе. 7 Практические рекомендации: Низкомолекулярные гепарины при беременности. Запрет оральных контрацептивов и гормонозаместительной терапии В случае наличия в анамнезе тромбозов любой локализации необходимо решение вопроса о пожизненной антикоагулянтной терапии В случае варикозного расширения вен нижних конечностей рекомендуется компрессионное белье Обследование родственников I-II степени родства на носительство мутации Лейден. Антиагрегантный эффект аспирина может быть снижен. В качестве антиагрегантного препарата может быть рекомендован курантил. При данном генотипе курение достоверно приводит к увеличению уровня фибриногена в крови, а также способствует повышенной адгезии тромбоцитов и повышению уровня PAI в плазме. 8 Научный отчет Данные об обнаруженных полиморфизмах. FGB β-цепь фибриногена. Фибриноген (фактор свертывания I) - растворимый белок, предшественник фибрина, присутствующий в плазме крови. Под влиянием фермента тромбина из фибриногена образуется нерастворимый белок фибрин на заключительном этапе свертывания крови. Тромбин последовательно отщепляет фибринопептиды A и В от α- и β-цепей фибриногена, превращая его в фибрин-мономер, который затем полимеризуется и образует основу фибринового тромба. Выделяют дефекты фибриногена I типа (афибриногенемия и гипофибриногенемия) и II типа (дисфибриногенемия). Описано более 95 мутаций генов FGA, FGB и FGG, приводящих к дисфибриногенемии, из них около 22% ассоциирваны с различными тромботическими заболеваниями [1]. Дисфибриногенемия является редкой причиной венозных тромбозов [2]. Полиморфизм –455 G >A Наличие аллеля -455А фибриногена бета (FGB) приводит к хронически повышенной экспрессии гена и, соответственно, к повышенному уровню фибриногена в крови на 1030% по разным данным [3, 4]. Повышенный уровень фибриногена крови приводит к увеличению вероятности образования тромбов и повышает риск инсульта (ишемического или геморрагического) [5, 6]. Показана связь между носительством аллеля -455А и повышением функциональной активности тромбоцитов. Таблица 1. Частота встречаемости различных генотипов в русской популяции. Аллель A G Распространенность Генотип Распространенность A/A 6,3 A/G 37,7 G/G 56 25,2 74,8 Распространенность данного варианта в европеоидных популяциях составляет 5-10%. Показано наличие полного равновесия по сцеплению однонуклеотидных полиморфизмов -455 G>A и -148 C>Т [3]. 9 Клинические проявления Склонность к гиперфибриногенемии у носителей аллеля A Инфаркт миокарда. По-видимому, риск инфаркта миокарда полностью определяется уровнем фибриногена в крови. Лакунарные инфаркты церебральных сосудов у носителей аллеля A (OR>2.6) [7] Дополнительные факторы риска Повышенное артериальное давление [5] Наличие других прокоагулянтных полиморфизмов [8] Курение [9]. При анализе уровня фибриногена у курящих и некурящих пациентов установлено, что у курящих различия в уровне фибриногена между гомо- и гетерозиготными носителями аллеля -455А и гомозиготными носителями аллеля -455G достоверно больше, чем у некурящих. Дополнительные исследования Определение уровня фибриногена Мониторинг артериального давления F5 Коагуляционный фактор V (проакселерин) циркулирующий в плазме крови человека участвует в коагуляционном каскаде свертывания крови. Фактор V, вместе с другими факторами формирует комплекс, называемый протромбиназой, который превращает протромбин в тромбин Важным звеном антикоагуляционного каскада является ограничение тромбообразования активированным протеином C. Активированный протеин С расщепляет активированный фактор V и тем самым препятствует неуправляемому расширению процесса свертывания крови. Полиморфизм 1691 G>A (Arg506Gln) (Лейденская мутация) В результате замены аргинина на глутамин в позиции 506, обусловленной заменой гуанина на аденин в позиции 1691 фактор V становится резистентным к воздействию активированного протеина C (APC-резистентность). Для развития резистентности к активированному протеину C достаточно наличия даже одного измененного аллеля (аутосомно-доминантный тип наследования). 10 Рисунок 1. Механизм APC резсистентности при Лейденской мутации Частота встречаемости генотипа, % Популяция GG AG AA Европейская 98 2 Нет данных Африканская 97 3 Нет данных Клинические проявления Механизмы тромбообразования отличны в артериальном и венозном руслах. В артериях и зоне микроциркуляции преобладает активация тромбоцитов на фоне повреждения сосудистой стенки (атероматоз, иммунные комплексы, бактерии и вирусы, диабетическая ангиопатия и т.д.) и вазоконстрикции с участием тромбаксана А2 и эндотелина-1. Венозное тромбообразование – это в первую очередь системная гиперкоагуляция с активацией свертывания и нарушением ингибирования при наличии замедления и нарушения кровотока [10]. Клинически данное состояние проявляется тромбозами вен нижних конечностей и тромбоэмболией легочной артерии, реже – тромбозы церебральных сосудов и ишемический инсульт. Для гомозигот OR венозных тромбозов составляет до 18 [11] Некоторые исследователи считают, что само по себе (без других факторов риска) носительство данного полиморфизма в гетерозиготном состоянии не ведет к увеличению риска венозных тромбозов [12]. Тем не менее, в большинстве исследований показана существенная роль этого полиморфизма. OR колеблется от 3,8 [13, 14] до 9,45 [15]. В сочетании с дополнительными факторами риска, перечисленными ниже, риск заболевания возрастает. Дополнительные факторы риска венозных тромбозов: Носительство 20210A-аллеля гена протромбина OR от 2.6 [10, 12] до 20 [13] 11 Носительство 677Т-аллеля гена метилтетрагидрофолатредуктазы. Прием оральных контрацептивов или гормонозаместительная терапия. У женщин, принимающих оральные контрацептивы, OR венозного тромбоза составляет 2,9 [13], а при наличии лейденской мутации колеблется от 10 [13] до 15 [16] для гетерозигот и достигает 30 для гомозигот [16], тогда как у женщин, не принимающих ОК риск остается относительно низким. Курение. [11] Возраст. Увеличение риска венозных тромбозов практически не наблюдается до 40 лет и достигает максимума после 60 лет [11] Индекс массы тела > 30 кг/м2 [11]. Лишний вес как изолированный фактор является незначительным фактором риска (OR=1.3 (95% CI, 0.9-1.9) [17]) Высокий уровень VIIIc [16] Беременность. У носителей лейденской мутации риск венозных тромбозов особенно увеличивается в III триместре (OR=52 по сравнению с небеременными женщинами без мутации) и сохраняется по меньшей мере в течении трех месяцев после родов [18]. Патология системы гемостаза часто встречается в практике акушера-гинеколога. Физиологически протекающие беременность и роды сопровождаются увеличением содержания факторов свертывания на 150-200% без признаков тромбинемии, увеличением содержания фибриногена [19], активацией тромбоцитов [20]. Таким образом, нарушения антикоагуляционного механизма часто проявляются именно в период беременности. Микротромбообразование в сосудах плаценты является причиной невынашивания беременности и фето-плацентарной недостаточности, задержки роста плода. Показана связь преэклампсии с наличием лейденской мутации (OR 2-6) [21], хотя имеются и противоположные данные [22]. Потеря плода [22] у носителей лейденской мутации чаще происходит на поздних сроках: во втором триместре OR=6 [23, 24], в III триместре OR=9 [24]. Показано, что у носителей лейденской мутации частота успеха подсадок зародышей при ЭКО примерно в 2 раза выше, чем среди пациенток, не являющихся носителями данной мутации. Таким образом, несмотря на повышенную вероятность развития осложнений, фертильность пациенток с лейденской мутацией (вероятность наступления беременности в каждом цикле) может быть выше. Показано, что наличие этого полиморфизма снижает риск потери плода на протяжении всего первого триместра OR=0,16 [24]. Эффективное тромбирование сосудов в месте имплантации может быть важным условием успеха самых первых этапов взаимодействия зародыша со слизистой оболочкой матки. Именно поэтому 12 избыточная гипокоагуляция не рекомендуется в дни подсадки зародышей и в предполагаемые дни имплантации при лечении нарушений репродуктивной функции, связанных с тромбофилией. Привычное невынашивание состоянии [25, 26] беременности даже в гетерозиготном Рекомендуемые дополнительные исследования: Определение VIIIc Контроль уровня протеина C. Практические рекомендации НМГ при беременности Запрет ОК и ГЗТ [27] В случае наличия в анамнезе тромбозов любой локализации необходимо решение вопроса о пожизненной антикоагулянтной терапии [28] В случае варикозного расширения вен нижних конечностей рекомендуется компрессионное белье Обследование родственников I-II степени родства. SERPINE1 (PAI-1) Ингибитор активатора плазминогена 1 является одним из основных компонентов антисвертывающей системы крови. Ингибитор активатора плазминогена образуется в эндотелиальных клетках, гепатоцитах, депонируется в тромбоцитах в неактивной форме. Время полужизни активной молекулы в кровотоке – около 2 часов [29]. Основная функция ингибитора активатора плазминогена 1 – ограничить фибринолитическую активность местом расположения гемостатической пробки за счет ингибирования тканевого активатора плазминогена. Это выполняется за счет большего содержания его в сосудистой стенке по сравнению с тканевым активатором плазминогена. Таким образом, на месте повреждения активированные тромбоциты выделяют избыточное количество ингибитора активатора плазминогена 1, предотвращая преждевременный лизис фибрина. Редко встречающися дефицит PAI-1 вызывает усиление фибринолиза и сопровождается кровотечениями [30-32]. Концентрация PAI-1 зависит как от внешних (уровень триглицеридов [33], курение [34]), так и внутренних (генетических) факторов. PAI является белком острой фазы [35]. Его активность возрастает после больших операций, тяжелых травм, инфаркта миокарда. После введения в организм кортикостероидов, эндотоксина (бактериальный LPS) активность PAI нарастает. Статины вызывают снижение экспрессии гена PAI-1 [35]. Уровень тканевого активатора плазминогена в плазме пострадавших с травматическим шоком уменьшается в 2—3 раза, а его ингибитора в 1,8—2 раза [36]. Выявлено повышенное содержание PAI-1 в тучных клетках, что подтверждает участие этого белка в патогенезе бронхиальной астмы и других IgE-опосредованных 13 аллергических заболеваниях [37]. Также показано участие PAI-1 в ремоделировании дыхательных путей. Активность PAI в течение беременности постепенно нарастает, и в третьем триместре концентрация PAI-2 повышается до 100 мкг/мл (определяется иммунологическим методом), особенно при действии отягощающих беременность факторов, а после родов возвращается к норме. У больных инфарктом миокарда отмечено повышение активности PAI и снижение содержания и активности тканевого активатора. Часто активность PAI повышается у больных венозными тромбозами. Повышение PAI у таких больных в предоперационном периоде угрожает послеоперационным тромбозом. PAI-1 участвует в ремоделировании сосудов и репарации тканей [38]. Показано, что высокий уровень PAI-1 тормозит образование intima media артерий [39]. Полиморфизм -675 5G>4G. Полиморфный вариант 4G затрагивает промоторную область и сопровождается повышенной экспрессией гена и повышением уровня PAI-1 в крови [40]. В результате снижается активность тромболитической системы. Различия в фенотипических проявлениях генотипа PAI-1 обусловлены тем, что с промотором гена 5G может связываться как активатор, так и репрессор, а с промотором гена 4G - только активатор. Поэтому ген 5G, легко включается и легко выключается, а ген 4G легко включается, но плохо выключается (Рисунок 2) [37, 38]. Рисунок 2. Регуляция экспрессии гена PAI-1 [38] По-видимому, на фенотипическое проявление данного полиморфизма существенное влияние оказывает генетический фон, т.к. имеются существенные различия в зависимости от расы и пола [41, 42]. У китайцев 4G аллель сильнее влияет на уровень PAI-1 у женщин, чем у мужчин. 14 Частота встречаемости генотипа, % Популяция 5G/5G 5G/4G 4G/4G Европейская 35 39 26 Африканская 58 33 9 Клинические проявления Снижение фибринолитической активности крови Риск тромбообразования возрастает примерно в 1,7 раза [43] как у гомозигот, так и у гетерозигот. Дополнительные факторы риска: Избыточная масса тела [44] Гипертриглицеридемия [44] Сердечно-сосудистые заболевания Для гетерозиготного состояния данного полиморфизма (4G/5G) риск сердечно-сосудистых заболеваний возрастает незначительно [6]. Дополнительные факторы риска: ITGB3: 1565C-вариант женщин – 4,5 [45] OR инфаркта миокарда для мужчин =6,4, для Ожирение Гипертриглицеридемия Максимальный риск сердечно-сосудистой патологии наблюдается при гипертриглицеридемии [40]. у гомозигот Резистентность к инсулину Восстановление после эпизодов сердечно-сосудистых заболеваний Носители аллеля 4G имеют повышенный риск ишемии и неблагоприятного исхода вне зависимости от этиологии первичного эпизода (ишемический или геморрагический) [46]. Преэклампсия 5G/4G OR=1.49 [47] Бронхиальная астма [48, 49]. Для носителей 4G аллеля характерно снижение объема форсированного выдоха и повышение чувствительности бронхов к гистамину у пациентов с аллергией на домашнюю пыль. 15 У гетерозигот 5G/4G повышен риск развития бронхиальной астмы при аллергии на домашнюю пыль (OR=2.81) [50]. Дополнительные факторы риска: Генотип CD14: -159 C/C [50] Данные о связи 4G аллеля с повышением риска венозной тромбоэмболии при ГЗТ и ОК практически отсутствуют. По-видимому, большее влияние на возникновение тромбоза в этой ситуации имеет снижение естественных антикоагулянтов и курение [51, 52]. Рекомендованные дополнительные исследования Активность ингибитора активатора плазминогена. Активность плазминогена. Уровень триглицеридов Индекс атерогенности ITGA2 α-2 интегрин (тромбоцитарный рецептор к коллагену) является специализированным рецептором тромбоцитов, обеспечивающий взаимодействие тромбоцитов с поврежденной стенкой сосудов, что является необходимым условием включения последующих звеньев свертывающей системы крови. Благодаря взаимодействию молекул адгезии субэндотелия с рецепторами Ia/IIa и особенно Ib образуется монослой тромбоцитов на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки или поврежденного сосуда. Полиморфизм 807 C>T (F224F) В случае варианта Т изменение первичной структуры субъединицы вызывает изменение свойств рецепторов и отмечается увеличение скорости адгезии тромбоцитов, что может приводить к повышенному риску тромбофилии. Клинические проявления Гиперагрегация тромбоцитов Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (OR около 3), выявленный в ранних исследованиях [53], по-видимому, опосредован увеличением адгезии тромбоцитов [54, 55] T-аллель ассоциирован с резистентностью к аспирину OR=3.76 [56] Для пациентов с диабетом 2 показано, что T-аллель ассоциирован с уменьшением толщины интимы медиа сонной артерии и является протективным фактором в отношении атеросклероза (OR=0.48). У здоровых людей такой ассоциации не наблюдается [57]. 16 Практические рекомендации: Антиагрегантный эффект аспирина может быть снижен. В качестве антиагрегантного препарата может быть рекомендован курантил. В процессе предгравидарной подготовки и в первой половине беременности может быть рекомендована антиагрегантная терапия. При длительном приеме КОК рекомендуется контроль количества и функциональной активности тромбоцитов. Отказ от курения. Moschos C. и соавт. (1976) в опытах на собаках констатировали, что под влиянием курения усиливаются адгезивные свойства тромбоцитов. Дополнительные исследования Контроль адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов ITGB3 Тромбоцитарный гликопротеин IIIА (3-интегрин, HPA1), субъединица рецептора мембраны тромбоцитов (GPIIb/IIIa) для фибриногена и фактора Виллебрандта и является компонентом другого интегрина –αvβ3. Играет важную роль в агрегации тромбоцитов, в большей степени отвечая за адгезию тромбоцитов к субэндотелиальным структурам. Интегрин αvβ3 экспрессируется на различных типах клеток – эндотелиальных, эпителиальных, гладкомышечных. Этот интегрин обладает свойствами, характерными для всех интегринов, таких как регуляция межклеточной адгезии и миграции клеток [58] Полиморфизм 1565 T>C (L33P, PlA1/PlA2) Нуклеотидная замена цитозина в положении 1565 на тимидин приводит к замене лейцина (PlA1 аллель) на пролин (PlA2 аллель) белка GPIIIa. Данная замена приводит к изменению конформации белка и пространственной ориентации лиганд-связывающего участка [59], что приводит к повышению сродства к фибриногену. Аллельный вариант PIA2, повышает устойчивость тромбоцитов, таким образом этот вариант может быть вовлечен в патогенез острой коронарной недостаточности. У носителей PIA2 аллеля наблюдается повышенная адгезия клеток, более интенсивная ретракция фибринового сгустка [60]. Клинические проявления 1565C вариант ассоциирован с повышенным риском инфаркта миокарда и резистентностью к аспириновой терапии [60]. Дополнительные факторы риска 4G-вариант гена SERPINE1 (PAI-1) OR инфаркта миокарда для мужчин =6,4, для женщин – 4,5 [45] 17 Ранние потери плода OR=2,7-4.4 [61, 62]. Риск возрастает с увеличением количества потерь плода в анамнезе. Привычное невынашивание состоянии [25, 26] беременности даже в гетерозиготном Дополнительные исследования Контроль адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов Практические рекомендации: Антиагрегантный эффект аспирина может быть снижен. В качестве антиагрегантного препарата может быть рекомендован курантил. В процессе предгравидарной подготовки и в первой половине беременности может быть рекомендована антиагрегантная терапия. При длительном приеме КОК рекомендуется контроль количества и функциональной активности тромбоцитов. 18 Список цитируемой литературы 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. Varga, E.A., B.A. Kerlin, and M.W. Wurster, Social and ethical controversies in thrombophilia testing and update on genetic risk factors for venous thromboembolism. Semin Thromb Hemost, 2008. 34(6): p. 549-61. Haverkate, F. and M. Samama, Familial dysfibrinogenemia and thrombophilia. Report on a study of the SSC Subcommittee on Fibrinogen. Thromb Haemost, 1995. 73(1): p. 151-61. van 't Hooft, F.M., et al., Two common, functional polymorphisms in the promoter region of the beta-fibrinogen gene contribute to regulation of plasma fibrinogen concentration. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1999. 19(12): p. 3063-70. Humphries, S.E., J.A. Henry, and H.E. Montgomery, Gene-environment interaction in the determination of levels of haemostatic variables involved in thrombosis and fibrinolysis. Blood Coagul Fibrinolysis, 1999. 10 Suppl 1: p. S1721. Bots, M.L., et al., Level of fibrinogen and risk of fatal and non-fatal stroke. EUROSTROKE: a collaborative study among research centres in Europe. J Epidemiol Community Health, 2002. 56 Suppl 1: p. i14-8. Sampaio, M.F., et al., AMI is associated with polymorphisms in the NOS3 and FGB but not in PAI-1 genes in young adults. Clin Chim Acta, 2007. 377(1-2): p. 154-62. Martiskainen, M., et al., Fibrinogen gene promoter -455 A allele as a risk factor for lacunar stroke. Stroke, 2003. 34(4): p. 886-91. Martinelli, N., et al., Combined effect of hemostatic gene polymorphisms and the risk of myocardial infarction in patients with advanced coronary atherosclerosis. PLoS ONE, 2008. 3(2): p. e1523. Scarabin, P.Y., et al., Genetic variation at the beta-fibrinogen locus in relation to plasma fibrinogen concentrations and risk of myocardial infarction. The ECTIM Study. Arterioscler Thromb, 1993. 13(6): p. 886-91. Шиффман, Ф.Д., Патофизиология крови: Пер.с англ. 2000, СПб. Juul, K., et al., Factor V Leiden and the risk for venous thromboembolism in the adult Danish population. Ann Intern Med, 2004. 140(5): p. 330-7. De Stefano, V., et al., The risk of recurrent deep venous thrombosis among heterozygous carriers of both factor V Leiden and the G20210A prothrombin mutation. N Engl J Med, 1999. 341(11): p. 801-6. Emmerich, J., et al., Combined effect of factor V Leiden and prothrombin 20210A on the risk of venous thromboembolism--pooled analysis of 8 case-control studies including 2310 cases and 3204 controls. Study Group for PooledAnalysis in Venous Thromboembolism. Thromb Haemost, 2001. 86(3): p. 809-16. Renner, W., et al., Prothrombin G20210A, factor V Leiden, and factor XIII Val34Leu: common mutations of blood coagulation factors and deep vein thrombosis in Austria. Thromb Res, 2000. 99(1): p. 35-9. Gohil, R., G. Peck, and P. Sharma, The genetics of venous thromboembolism. A meta-analysis involving approximately 120,000 cases and 180,000 controls. Thromb Haemost, 2009. 102(2): p. 360-70. Wu, O., et al., Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic review and cost-effectiveness analysis. The Thrombosis: Risk and Economic 19 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) study. Health Technol Assess, 2006. 10(11): p. 1-110. Eichinger, S., et al., Overweight, obesity, and the risk of recurrent venous thromboembolism. Arch Intern Med, 2008. 168(15): p. 1678-83. Pomp, E.R., et al., Pregnancy, the postpartum period and prothrombotic defects: risk of venous thrombosis in the MEGA study. J Thromb Haemost, 2008. 6(4): p. 632-7. Савельева Г.М., Дживелегова Г.Д., and Ш.Р.И.и. др., Гемореология в акушерстве 1986, Москва. Шмаков Р.Г., et al., Сравнительная оценка адаптационных изменений системы гемостаза и морфофункциональных характеристик тромбоцитов во время беременности. Акушерство и гинекология, 2003. №3: p. 7-21. Bloomenthal, D., et al., The effect of factor V Leiden carriage on maternal and fetal health. CMAJ, 2002. 167(1): p. 48-54. Rodger, M.A., et al., The association of factor V leiden and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. PLoS Med, 2010. 7(6): p. e1000292. Foka, Z.J., et al., Factor V leiden and prothrombin G20210A mutations, but not methylenetetrahydrofolate reductase C677T, are associated with recurrent miscarriages. Hum Reprod, 2000. 15(2): p. 458-62. Kovacheva, K., et al., [Genetic thrombophilic defects (Factor V Leiden, prothrombin G20210A, MTHFR C677T) in women with recurrent fetal loss]. Akush Ginekol (Sofiia), 2007. 46(7): p. 10-6. Yenicesu, G.I., et al., A prospective case-control study analyzes 12 thrombophilic gene mutations in Turkish couples with recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol, 2009. 63(2): p. 126-36. Goodman, C.S., et al., Which thrombophilic gene mutations are risk factors for recurrent pregnancy loss? Am J Reprod Immunol, 2006. 56(4): p. 230-6. Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: 2010 position statement of The North American Menopause Society. Menopause, 2010. 17(2): p. 242-55. Prandoni, P., The optimal duration of anticoagulant therapy in patients with venous thromboembolism, in Pathophysiology of haemostasis and thrombosis. Abstracts from the 21st International Congress on trombosis. Milan, Italy, July 69, 2010, P.M. Mannucci, Editor. 2010, Karger: Basel. Jankun, J., et al., Systemic or topical application of plasminogen activator inhibitor with extended half-life (VLHL PAI-1) reduces bleeding time and total blood loss. Int J Mol Med, 2010. 26(4): p. 501-4. Mehta, R. and A.D. Shapiro, Plasminogen activator inhibitor type 1 deficiency. Haemophilia, 2008. 14(6): p. 1255-60. Kuhli, C., et al., Massive subhyaloidal hemorrhage associated with severe PAI-1 deficiency. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2005. 243(10): p. 963-6. Agren, A., B. Wiman, and S. Schulman, Laboratory evidence of hyperfibrinolysis in association with low plasminogen activator inhibitor type 1 activity. Blood Coagul Fibrinolysis, 2007. 18(7): p. 657-60. Panahloo, A., et al., Determinants of plasminogen activator inhibitor 1 activity in treated NIDDM and its relation to a polymorphism in the plasminogen activator inhibitor 1 gene. Diabetes, 1995. 44(1): p. 37-42. 20 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. Simpson, A.J., et al., The effects of chronic smoking on the fibrinolytic potential of plasma and platelets. Br J Haematol, 1997. 97(1): p. 208-13. Kruithof, E.K., Regulation of plasminogen activator inhibitor type 1 gene expression by inflammatory mediators and statins. Thromb Haemost, 2008. 100(6): p. 969-75. Витковский, Ю.А., К.Г. Шаповалов, and П.В. Громов, Коллагенсвязывающая активность фактора Виллебранда, концентрация тканевого активатора плазминогена и его ингибитора у больных с механической травмой. Общая реаниматология, 2009. 4: p. 21-23. Ma, Z., D. Paek, and C.K. Oh, Plasminogen activator inhibitor-1 and asthma: role in the pathogenesis and molecular regulation. Clin Exp Allergy, 2009. 39(8): p. 1136-44. Kohler, H.P. and P.J. Grant, Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary artery disease. N Engl J Med, 2000. 342(24): p. 1792-801. Carmeliet, P., et al., Inhibitory role of plasminogen activator inhibitor-1 in arterial wound healing and neointima formation: a gene targeting and gene transfer study in mice. Circulation, 1997. 96(9): p. 3180-91. Wiklund, P.G., et al., Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and risk of stroke: replicated findings in two nested case-control studies based on independent cohorts. Stroke, 2005. 36(8): p. 1661-5. Naran, N.H., N. Chetty, and N.J. Crowther, The influence of metabolic syndrome components on plasma PAI-1 concentrations is modified by the PAI-1 4G/5G genotype and ethnicity. Atherosclerosis, 2008. 196(1): p. 155-63. Jeng, J.R., Association of PAI-1 gene promoter 4g/5g polymorphism with plasma PAI-1 activity in Chinese patients with and without hypertension. Am J Hypertens, 2003. 16(4): p. 290-6. Balta, G., C. Altay, and A. Gurgey, PAI-1 gene 4G/5G genotype: A risk factor for thrombosis in vessels of internal organs. Am J Hematol, 2002. 71(2): p. 89-93. Segui, R., et al., PAI-1 promoter 4G/5G genotype as an additional risk factor for venous thrombosis in subjects with genetic thrombophilic defects. Br J Haematol, 2000. 111(1): p. 122-8. Pastinen, T., et al., Array-based multiplex analysis of candidate genes reveals two independent and additive genetic risk factors for myocardial infarction in the Finnish population. Hum Mol Genet, 1998. 7(9): p. 1453-62. Vergouwen, M.D., et al., Plasminogen activator inhibitor-1 4G allele in the 4G/5G promoter polymorphism increases the occurrence of cerebral ischemia after aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke, 2004. 35(6): p. 1280-3. Yamada, N., et al., The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia. J Hum Genet, 2000. 45(3): p. 138-41. Cho, S.H., C.H. Ryu, and C.K. Oh, Plasminogen activator inhibitor-1 in the pathogenesis of asthma. Exp Biol Med (Maywood), 2004. 229(2): p. 138-46. Buckova, D., L. Izakovicova Holla, and J. Vacha, Polymorphism 4G/5G in the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene is associated with IgE-mediated allergic diseases and asthma in the Czech population. Allergy, 2002. 57(5): p. 446-8. Kowal, K., et al., Analysis of -675 4G/5G SERPINE1 and C-159T CD14 polymorphisms in house dust mite-allergic asthma patients. J Investig Allergol Clin Immunol, 2008. 18(4): p. 284-92. 21 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. Cushman, M., The role of imflammation in Cardiovascular disease and effect of hormon replasment, in Материалы V международного симпозиума по проблемам здоровья женщин и менопаузе. 2004: Италия. Макацария, А.Д., В.О. Бицадзе, and С.В. Акиньшина, Профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений в акушерстве, in Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике. 2007, Медицинское информационное агенство: М. p. 1064. Moshfegh, K., et al., Association of two silent polymorphisms of platelet glycoprotein Ia/IIa receptor with risk of myocardial infarction: a case-control study. Lancet, 1999. 353(9150): p. 351-4. Tsantes, A.E., et al., Lack of association between the platelet glycoprotein Ia C807T gene polymorphism and coronary artery disease: a meta-analysis. Int J Cardiol, 2007. 118(2): p. 189-96. Nikolopoulos, G.K., et al., Integrin, alpha 2 gene C807T polymorphism and risk of ischemic stroke: a meta-analysis. Thromb Res, 2007. 119(4): p. 501-10. Su, G., Z. Wang, and Y. Ding, Association of the platelet membrane glycoprotein I a C807T gene polymorphism with aspirin resistance. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci, 2007. 27(6): p. 664-7. Maeno, T., et al., The 807T allele in alpha2 integrin is protective against atherosclerotic arterial wall thickening and the occurrence of plaque in patients with type 2 diabetes. Diabetes, 2002. 51(5): p. 1523-8. Bowen, J.A. and J.S. Hunt, The role of integrins in reproduction. Proc Soc Exp Biol Med, 2000. 223(4): p. 331-43. Newman, P.J., R.S. Derbes, and R.H. Aster, The human platelet alloantigens, PlA1 and PlA2, are associated with a leucine33/proline33 amino acid polymorphism in membrane glycoprotein IIIa, and are distinguishable by DNA typing. J Clin Invest, 1989. 83(5): p. 1778-81. Undas, A., et al., Pl(A2) polymorphism of beta(3) integrins is associated with enhanced thrombin generation and impaired antithrombotic action of aspirin at the site of microvascular injury. Circulation, 2001. 104(22): p. 2666-72. Ruzzi, L., et al., Association of PLA2 polymorphism of the ITGB3 gene with early fetal loss. Fertil Steril, 2005. 83(2): p. 511-2. Никитина, Л.А., et al., Роль некоторых генетических полиморфизмов в невынашивании беременности, in Проблемы репродукции. 2007. p. 83-9. 22
