Генетическая карта здоровья Пациент: 11

Генетическая карта
здоровья
Пациент: 11
1962 г.р.; Рост 180 см; Вес 81 кг; ИМТ=25; Не курит
Используемые термины
OR (odds ratio) – Отношение шансов. Определяется как шансы развития исхода при воздействии
фактора риска, деленные на шансы развития исхода без воздействия фактора риска. В данном случае
используется для оценки шансов развития того или иного клинического состояния в зависимости от
генотипа индивидуума. OR>1 соответствует увеличению риска развития анализируемого исхода, OR<1
– снижению риска.
АЛЛЕЛЬ (от греч. allelon - друг друга, взаимно) - один из возможных вариантов гена. Все гены
соматических клеток, за исключением генов, расположенных в половых хромосомах, представлены
двумя аллелями, один из которых унаследован от отца, а другой – от матери. Здесь, в узком смысле,
используется для обозначения определенного варианта полиморфного гена.
ГЕН (греч. genos - род, рождение, происхождение) - материальный носитель наследственной
информации, представляющей из себя участок ДНК, несущий целостную информацию о строении и
особенностях синтеза одной молекулы белка.
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ – здесь, участок гена для которого в популяции существует более
одного варианта нуклеотидной последовательности. Наиболее часто встречаются однонуклеотидные
полиморфизмы (SNP от single nucleotide polymorphism) – замена одного нуклеотида на другой в
конкретной точке генома.
ГЕНОТИП (греч. genos - род, рождение, происхождение + typos - отпечаток, образец, тип) - (здесь, в
узком смысле) генетическая информация, содержащаяся в паре родительских аллелей какого-либо
гена у данного индивидуума.
ГЕТЕРОЗИГОТНЫЙ ГЕНОТИП (ГЕТЕРОЗИГОТНОЕ СОСТОЯНИЕ ГЕНА) – генотип, содержащий
разные аллели одного гена.
Гиперергия (от греч. hyper — сверх, чрезмерно и ergon — действие), усиление реактивности
организма.
ГОМОЗИГОТНЫЙ ГЕНОТИП (ГОМОЗИГОТНОЕ СОСТОЯНИЕ ГЕНА)
одинаковые аллели одного гена.
– генотип, содержащий
МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ
БОЛЕЗНИ
(БОЛЕЗНИ
С
НАСЛЕДСТВЕННОЙ
ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ) — болезни, которые развиваются в результате взаимодействия
определённых генетических факторов и специфических воздействий факторов окружающей среды.
НУКЛЕОТИД - единичное звено молекулы ДНК. Существуют четыре типа нуклеотидов, сочетание
которых формирует нуклеотидную последовательность ДНК: А (аденин), G (гуанин), Т (тимин), C
(цитозин).
ФАКТОРЫ РИСКА - общее название факторов, не являющихся непосредственной причиной
определенной болезни, но увеличивающих вероятность ее возникновения. Подразделяются на
модифицируемые (поведенческие) и немодифицируемые (физиологические).
ФЕНОТИП (от греч. phainon - обнаруживающий, являющийся и typos - отпечаток) - обозначает всю
совокупность проявлений генотипа (общий облик организма), а в узком - отдельные признаки (фены),
контролируемые определёнными генами. Понятие фенотип распространяется на любые признаки
организма, начиная от первичных продуктов действия генов - молекул РНК и полипептидов и кончая
особенностями внешнего строения, физиологических процессов, поведения и т.д. Фенотип
формируется на основе взаимодействия генотипа и ряда факторов внешней среды.
2
Формат представления результатов генетического тестирования
Генетическое тестирование проводится по т.н. «пакетам» - наборам полиморфизмов,
ассоциированных с определенной клинической ситуацией. Результаты генетического
тестирования пациента представлены в табличном виде.
В левом столбце указан анализируемый полиморфизм (вариабельный участок гена),
который обозначается следующим образом:
NR3C1: 1220 A>G (N363S), где
NR3C1 - международное обозначение гена
1220 A>G – обозначение нуклеотидной замены (т.е. замена аденина (A) на гуанин(G) в 1220
позиции от начала гена). Если в литературе встречается другое обозначение данного
полиморфизма (в данном случае по аминокислотной замене N363S, т.е. замена в молекуле
белка Аспарагина (N) на Серин (S) в 363 позиции), то оно приводится в скобках.
В графе «Генотип пациента» указан генотип пациента по данному полиморфизму,
выявленный в процессе молекулярно-генетического исследования. Генотип представлен в
виде двух аллелей, обозначаемых по нуклеотидному основанию, находящемуся в данной
позиции. Генотип AA в данном случае соответствует гомозиготному состоянию по аллелю
1220A, т.е. генотип пациента 1220AA или просто AA. При этом аллель А (1220A)
соответствует фенотипу 363N. Это означает, что данный аллель кодирует белковую молекулу
с аспарагином в 363 позиции (363N). Таким образом, при гомозиготом генотипе 1220AA в
организме будут синтезироваться только белковые молекулы 363N. Такой фенотип
обозначают как гомозигота 363NN.
В графе «особенности» знаком  отмечены варианты, которые связаны с теми или
иными фенотипическими особенностями. Полная информация об этих полиморфизмах
приведена в разделе «сведения об обнаруженных полиморфизмах».
В столбце «Комментарий» кратко представлены основные проявления, связанные с
данным вариантом генотипа, применительно к указанной проблеме. Полная информация обо
всех проявлениях данного полиморфизма при различных генотипах и для разных групп
пациентов приведена в разделе «сведения об обнаруженных полиморфизмах».
3
Вниманию пациентов
Мы гарантируем конфиденциальность Ваших личных медицинских данных,
включая информацию, полученную в результате генетического тестирования.
Обращаем Ваше внимание, что предоставление юридической защиты в этой области
является фактором исключительной важности.
Просим учесть, что обнаруженные генетические особенности Вашего организма,
обозначенные как факторы риска, не означают наличия или отсутствия указанного
заболевания.
Персональный результат генетического исследования должен передаваться Вам
только после предварительных разъяснений и консультирования с врачом. Оценка
значимости
генетических
особенностей
Вашего
организма
находится
в
исключительной компетенции лечащего врача и может быть произведена только на
основании всей совокупности знаний о Вашем здоровье и образе жизни.
Только Ваш лечащий врач может ответить на вопрос: необходимы ли
дополнительные исследования (и, если да, то какие), необходимо ли изменение образа
жизни или лечение.
4
Итоговая таблица по результатам генетического тестирования
Оценка риска
Пакет исследований
Пониженный
Популяционный
Повышенный
Предрасположенность к ожирению и
диабету

Риск атеросклероза и ИБС,
предрасположенность к дислипидемии

Риск нарушений системы свертывания
крови

Предрасположенность к гипертонии

Высокий
5
Медицинский отчет

Предрасположенность к ожирению и диабету
Полиморфизм
NR3C1: 1220 A>G (N363S)
(Глюкокортикоидный рецептор, рецептор
глюкагона)
NPY: A>G (Leu7Pro) (Нейропептид Y,
препронейропептид)
Генотип Требует Комментарий
внимания
Без особенностей
A/A
Хороший эффект низкокалорийной
диеты для снижения уровня
глюкозы
A/A

Ожирение
FTO: T>A (IVS1) (Ген, связанный с
ожирением)
T/A
PPARG: 34 C>G (Pro12Ala) (Гаммарецептор, активируеый
пролифераторами пероксисом)
KCNJ11: C>T (Glu23Lys) (Kir6.2
субъединица АТФ-зависимого калиевого
канала)
TCF7L2: C>T (IVS3) (Ядерный
рецептор бета-катенина, аналог
транскрипционного фактора 7)
TCF7L2: G>T (IVS4) (Ядерный
рецептор бета-катенина, аналог
транскрипционного фактора 7)
C/C
Без особенностей
C/C
Без особенностей
Диабет II OR=1.3-1.4
C/T

Диабет 2 типа OR=1.4
G/T

Диабет 2 типа OR=1.4
Заключение по результатам тестирования:
Повышен риск развития диабета второго типа. Незначительная склонность к
увеличению массы тела.
Практические рекомендации:

При данном генотипе диетотерапия может дать хороший результат по
снижению веса и уровня глюкозы в крови.

Умеренные физические нагрузки способны значительно снизить риск
развития диабета 2 типа.

Повышение массы тела может быть дополнительным риском развития
диабета II типа. Рекомендуется контроль индекса массы тела (ИМТ). В
норме ИМТ должен быть от 20,0 до 25,9
Рекомендованные дополнительные исследования:

Определение уровня глюкозы в крови

Риск атеросклероза и ИБС, предрасположенность к дислипидемии
Полиморфизм
LIPC: -514 (-480) C>T
(Триацилглицерол липаза печеночная)
SREBF2: 1784 G>C (Ala595Gly)
(Фактор транскрипции связи с
элементом стерола - sterol regulatory
element-binding protein 1 )
LPL: 1595 C>G (S447X)
(Липопротеиновая липаза)
LPL: A>G (N291S) (Липопротеиновая
липаза)
ABCA1: 1051 G>A (R219K) (ATPbinding cassette, sub-family A)
NPY: A>G (Leu7Pro) (Нейропептид Y,
препронейропептид)
APOE: 526C>T (Cys158[176]Arg)
(Аполипопротеин Е )
PON1: A>G (Gln192Arg)
(Параоксоназа 1)
PON2: C>G (S311C) (Параоксоназа 2)
ACE: 287 bp I/D (Ангиотензинпревращающий фермент)
MTR: 2756 A>G (Asp919Gly)
(Метионин синтетаза)
MTRR: 66 A>G (Ile22Met) (Метионинсинтетаза-редуктаза )
FGB: -455 G>A (Фибриноген betaсубъединица, коагуляционный фактор I)
Генотип Требует Комментарий
внимания
Без особенностей
C/T
G/C

Риск развития раннего инфаркта
миокарда OR=1.63
C/C
Без особенностей
A/A
Без особенностей
G/A

Атеросклероз OR=1,7
A/A
Хороший эффект низкокалорийной
диеты для снижения уровня LDLхолестерина и триглицеридов
C/C
Без особенностей
A/G

Сердечно-сосудистые заболевания
OR=2
Риск раннего развития инфаркта
миокарда
C/G

Cердечно-сосудистые заболевания
OR=1.5
Повышение артериального
давления при высокосолевой диете
Ins/Ins
Без особенностей
A/A
G/G

Гипергомоцистеинемия
G/A

Склонность к
гиперфибриногенемии
Инфаркт миокарда
Лакунарные инфаркты
церебральных сосудов (OR>2.6)
F5: 1691 G>A (Arg506Gln) Лейден
мутация (Коагуляционный фактор V)
SERPINE1 (PAI-1): -675 5G>4G
(Ингибитор активатора плазминогена
типа I)
ITGA2: 807 C>T (F224F)
(Гликопротеин Ia (VLA-2 рецептор))
Без особенностей
G/G
5G/4G

Склонность к гиперкоагуляции
OR=1.7
C/T

Гиперагрегация тромбоцитов
Сердечно-сосудистые
заболевания OR около 3
Резистентность к аспирину
OR=3.76
ITGB3: 1565 T>C (Leu33Pro)
(Гликопротеин IIIa (GpIIIa), интегрин
бета-3 (тромбоцитарный рецептор
фибриногена))
LPA: T>C (I4399M) (Аполипопротеин A,
Lp(a))
F7: C>T (Arg353Gln) (Коагуляционный
фактор VII)
F13A1: G>T (Val34Leu) (Коагуляционный
фактор XIII)
Без особенностей
T/T
T/T
Без особенностей
C/C
G/T

Уменьшение риска венозного
тромбоза OR=0.7-0.8
Уменьшение риска инфаркта
миокарда и инсульта, в случае
высокого уровня фибриногена
Повышенный риск отсроченных
кровотечений
Заключение по результатам тестирования:
Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний обусловлен сочетанием
различных
генетических
факторов
риска,
главным
образом,
предрасположенностью к атеросклерозу на фоне склонности к тромбофилии и
гиперагрегации тромбоцитов и снижению фибринолитической активности крови.
Имеется предрасположенность к дислипидемиям. Предрасположенность к
гипертонии является дополнительным фактором риска. Повышен риск развития
инфаркта миокарда, ишемического инсульта и аневризмы аорты.
Однако также в генотипе пациента имеется протективный фактор, в большей
степени протективный эффект проявляется при высоком уровне фибриногена.
Также ожидается уменьшение риска венозного тромбоза.
Повышен риск кровотечений, как правило, отсроченных; в том числе при данном
генотипе повышен риск субарахноидальных кровотечений.
Дефицит фолатов в рационе может дополнительно увеличивать риск сердечнососудистых заболеваний.
Рекомендованные дополнительные исследования:









Контроль адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов
Определение уровня фибриногена
Активность ингибитора активатора плазминогена.
Активность плазминогена.
Уровень триглицеридов
Контроль липидного профиля.
Определение уровня гомоцистеина
Определение уровня XIII фактора свертывания крови
Определение уровня гомоцистеина
Практические рекомендации:
 Соблюдение диеты с низким содержанием жиров при данном генотипе
способствует снижению уровня LDL-холестерина и триглицеридов.
 Рекомендуется богатая фолатами диета. Продукты, содержащие фолиевую
кислоту: темно-зеленые овощи с листьями (шпинат, салат-латук, спаржа),





морковь, дрожжи, печень, яичный желток, сыр, дыня, абрикосы, тыква,
авокадо, бобы, цельная пшеничная и темная ржаная мука.
Не рекомендуется вегетарианство
Ожидается снижение эффекта аспирина как антиагрегантного препарата. В
качестве антиагрегантного препарата может быть рекомендован курантил.
Ожидается хороший ответ на терапию статинами
Для профилактики кровотечений хороший эффект дает применение
криопреципитата плазмы, обогащенной фактором XIII.
Риск нарушений системы свертывания крови
Полиморфизм
Генотип Требует Комментарий
внимания
FGB: -455 G>A (Фибриноген betaG/A
 Склонность к
гиперфибриногенемии
субъединица, коагуляционный фактор I)
Инфаркт миокарда
Лакунарные инфаркты
церебральных сосудов (OR>2.6)
F2: 20210 G>A (Протромбин,
коагуляционный фактор II )
F5: 1691 G>A (Arg506Gln) Лейден
мутация (Коагуляционный фактор V)
SERPINE1 (PAI-1): -675 5G>4G
(Ингибитор активатора плазминогена
типа I)
ITGA2: 807 C>T (F224F)
(Гликопротеин Ia (VLA-2 рецептор))
G/G
Без особенностей
G/G
Без особенностей
5G/4G

Снижение фибринолитической
активности крови
Тромбообразование OR=1.7
C/T

Склонность к гиперагрегации
тромбоцитов
Резистентность к терапии
аспирином OR=3.76
ITGB3: 1565 T>C (Leu33Pro)
(Гликопротеин IIIa (GpIIIa), интегрин
бета-3 (тромбоцитарный рецептор
фибриногена))
T/T
Без особенностей
Заключение по результатам тестирования:
Повышенный риск тромбообразования за счет предрасположенности к
повышению уровня фибриногена и гиперагрегации тромбоцитов на фоне
снижения фибринолитической активности крови. Повышен риск развития
инфаркта миокарда и лакунарного инфаркта церебральных сосудов.
Рекомендуемые дополнительные исследования:
 Контроль адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов
 Активность ингибитора активатора плазминогена.
 Активность плазминогена.
 Определение уровня фибриногена
Практические рекомендации:
 Антиагрегантный эффект аспирина может быть снижен. В качестве
антиагрегантного препарата может быть рекомендован курантил.

Определение предрасположенности к гипертонии
Полиморфизм
ADD1: 1378 G>T (Gly460Trp)
(Альфа-аддуктин)
ADRB3: T>C (Trp64Arg)
(Адренергический рецептор типа b3)
Генотип Требует Комментарий
внимания
G/T
 Cолезависимая форма
эссенциальной гипертензии OR=
1,8
T/C

Ассоциация с артериальной
гипертензией
Риск фибрилляции предсердий при
артериальной гипертензии
Повышение уровня лептина
GNB3: 825 C>Т (Ser275Ser) (Gпротеин, бета3-субъединица)
C/T

Гипертония OR=1.5
Ишемическая болезнь сердца
(инфаркт миокарда) OR=1.5.
Гипертрофия левого желудочка
Ассоциация с мерцательной
аритмией
AGT: 704 (803) T>C (Met235Thr)
(Ангиотензиноген)
C/C

Раннее начало гипертонической
болезни
Ишемическая болезнь сердца
AGT: 521С>T (Thr174Met)
(Ангиотензиноген)
ACE: 287 bp I/D (Ангиотензинпревращающий фермент)
AGTR1: 1166 A>C (Рецептор 1-го
типа для ангиотензина II)
AGTR2: 1675 G>A (Рецептор 2-го
типа для ангиотензина II)
CYP11B2: -344 C>T (Цитохром
P450, семейство 11, подсемейство B,
полипептид 2 (Альдостерон
синтетаза))
NOS3: -786 T>C (Эндотелиальная
синтаза оксида азота (eNOS))
NOS3: 894 G>T (Glu298Asp)
(Эндотелиальная синтаза оксида
азота (eNOS))
EDN1: 594G>T (Lys198Asn)
(Эндотелин 1)
C/C
Без особенностей
Ins/Ins
Без особенностей
A/A

Ишемический инсульт OR=1.6
Устойчивость к
антигипертонической терапии
G/G
Без особенностей
C/C
Без особенностей
T/T
Без особенностей
G/G
Без особенностей
G/T

Ассоциация с гипертонией
Заключение по результатам тестирования:
Повышенный риск развития солезависимой формы артериальной гипертонии,
также имеется склонность к другим формам гипертонической болезни. В случае
развития
артериальной
гипертензии
повышен
риск
устойчивости
к
антигипертонической терапии.
Повышен риск развития ИБС, инфаркта миокарда и гипертрофии левого
желудочка на фоне гипертонии. Имеется предрасположенность к мерцательной
аритмии. Повышен риск фибрилляции предсердий при артериальной гипертензии
Рекомендованные дополнительные исследования:
 Контроль артериального давления.
 Контроль массы миокарда и относительной толщины стенки левого
желудочка
 ЭКГ, холтеровское мониторирование для выявления мерцательной аритмии
 Контроль уровня ренина (ангиотензина I)
 Контроль уровня альдостерона.
Практические рекомендации:
 Диета с ограничением соли при данном генотипе может благоприятно
сказываться на уровне артериального давления.
 При данном генотипе статины дают хороший эффект для предотвращения
инфаркта миокарда.
 При данном генотипе ожидается снижение риска инсульта и инфаркта при
терапии тиазидными диуретиками, в то время как другие лекарства,
особенно блокаторы кальциевых каналов не показывают такой эффект.
Научный отчет
Данные об обнаруженных полиморфизмах.
NPY
Нейропептид Y - важнейший нейромедиатор, который играет важную роль в регуляции
энергетического баланса, опосредуя стимуляцию потребления пищи и запасов энергии.
Широко известные эффекты NPY - это также вазоконстрикция, регуляция артериального
давления, метаболизм холестерола и патогенез атеросклероза.
NPY является медиатором биологического действия лептина. Связывание лептина с
рецепторами на нейронах, синтезирующих различные нейротрансмиттеры, приводит к
уменьшению количества потребляемой пищи. При голодании снижение уровней
лептина и инсулина стимулирует экспрессию гена NPY, который совместно с
кортиколиберином,
гонадолиберином,
тиролиберином,
а
возможно,
и
соматолиберином, осуществляет адаптацию организма к этим условиям. Адаптация
осуществляется путем повышения потребления пищи, снижением температуры тела,
уменьшением энергетических затрат, угнетением репродуктивной функции и
усилением активности парасимпатической нервной системы. Совокупность этих
изменений приводит к восстановлению массы тела и накоплению жировой ткани
[1].
NPY увеличивает количество адипоцитов. Поскольку адипоциты не обладают
способностью к самостоятельному делению, то их количество может увеличиваться
благодаря размножению клеток-предшественников, что NPY и стимулирует.
Полиморфизм: A>G (Leu7Pro)
Фактор риска – A/G (Leu7/Pro7), нормальный - A/A (Leu7/Leu7)
Индивиды, несущие Pro7 имеют выраженное снижение NPY. Изменения уровня NPY в
крови приводят к нарушению симпатоандреналового, метаболического и гормонального
баланса в организме [2]. Считается, что полиморфизм является фактором риска только в
сочетании с ожирением [3].
Клинические проявления

Индивиды с генотипом AA легче снижают сывороточные уровни глюкозы,
триглицеридов, LDL холестерина при низкокалорийной диете [4].
FTO
Белок FTO является членом семейства диоксигеназ и регулирует количество
жировой массы в теле, не влияя на распределение жира.
Полиморфизм: T>A (IVS1)
Aллель A гена FTO называют «Геном ожирения» (Fat gene).
Обычно, индекс массы тела увеличивается в раннем возрасте (с 7 лет) и стабилизируется
в период полового созревания [5]. Возможным механизмом увеличения веса является
притупление чувства насыщения [6, 7].
Популяция
Частота встречаемости генотипа, %
AA
AT
TT
Европейская
12
66
22
Азиатская
7
20
73
Африканская
25
53
22
Клинические проявления

Ожирение [8].

Для носителей аллеля A OR диабета второго типа составляет 1,3-1,4 [9,
10]
TCF7L2
transcription factor 7–like 2 - транскрипционный фактор вовлеченный в гомеостаз глюкозы.
Продукт этого гена является транскрипционным фактором, регулирующим экспрессию
гена проглюкагона и других генов, вовлеченных в углеводный гомеостаз. Это один из
ключевых генов, вовлеченных в развитие у человека сахарного диабета II типа.
Полиморфизм: C>T (IVS3)
T-аллель ассоциирован с пониженной продукцией инсулина и глюкагона на фоне
повышения продукции глюкозы печенью [11, 12]. PAR1 по диабету II типа составляет 17%28% в европейских популяциях.[13].
Клинические проявления

OR диабета II типа около 1,4 для гетерозигот [14]
Практические рекомендации

Умеренные физические нагрузки при наличии выраженной генетической
предрасположенности к развитию сахарного диабета 2 типа способны
снизить риск заболевания на 65%, а применение гипогликемического
препарата лишь на 18% [15].
Полиморфизм G>T (IVS4)
Частота встречаемости генотипа, %
Популяция
GG
GT
TT
Европейская
63
30
7
Азиатская
96
4
Африканская
48
50
2
Population attributable risk (популяционный добавочный риск) - рассчитывается как
произведение добавочного риска на распространенность фактора риска в популяции. Этот
показатель отражает дополнительную заболеваемость в популяции, связанную с фактором риска.
1
Клинические проявления

OR диабета II типа около 1,4 для гетерозигот [14]
Практические рекомендации
 Умеренные физические нагрузки при наличии выраженной генетической
предрасположенности к развитию сахарного диабета 2 типа способны
снизить риск заболевания на 65%, а применение гипогликемического
препарата лишь на 18% [15].
SREBF2
Фактор транскрипции связи с элементом стерола контролирует клеточный метаболизм
холестерина и жирных кислот, играет ключевую роль в гомеостазе холестерина, путем
активации LDL- рецептор-опосредованного захвата холестерина плазмы.
Гомеостаз липидов в клетках животных осуществляется семейством транскрипционных
факторов, называемых SREBP (sterol regulatory element binding protein) [16]. SREBP
образуется из предшественника — preSREBP [17]. Скорость перехода предшественника в
активную форму зависит от концентрации холестерина, и при его высоком уровне эта
реакция подавляется [18]. Таким образом, активность генов мевалонатного пути
биосинтеза холестерина
регулируется по механизму обратной связи: чем выше
концентрация холестерина, тем ниже активность фактора SREBP.
Полиморфизм: 1784 G>C (Ala595Gly)
У европейцев аллель C(Ala) встречается с частотой 25-30%.
У пациентов с гиперхолистеринемией степень повышения общего холестерина
пропорциональна количеству аллелей C(Ala). При нормальном уровне общего
холестерина различий между гомо- и гетерозиготами по уровню холестерина не
наблюдаются [19].
Клинические проявления

Инфаркт миокарда: OR=1.63 раннего инфаркта для мужчин-носителей
1784C (595Ala)-аллеля [20]
Дополнительные факторы риска
 Гиперхолестеринемия
Рекомендованные дополнительные исследования
 Контроль уровня общего холестерина
ABCA1
АТФ-связывающий кассетный транспортер A1 работает как АТФ-зависимый
трансмембранный транспортер электронейтральных частиц, в том числе холестерина
[21]. При недостаточности его функции отмечается нарушение выведения ХС и ФЛ из
клеток и образование их комплекса с апоА-I , в результате этого снижается образование
ЛПВП [22, 23]
Полиморфизм 1051 G>A (R219K)
Популяция
Частота встречаемости генотипа, %
GG
GA
AA
Европейская
70
28
2
Азиатская
29
49
22
Африканская
5
31
65
У европейцев генотип GG встречается примерно в 80% случаев, а AA менее 2%. В
азиатских популяциях частота аллелей примерно одинаковая, а в африканских
преобладает A.
Клинические проявления

Носители аллеля A имеют большую толщину стенки сонной артерии и
повышенный риск развития атеросклероза (OR=1,7) [24].
PON1
Параоксоназа гидролизует широкий диапазон токсических органо-фосфористых
метаболитов (нейротоксинов), включая эфиры ароматических кислот. Существует в двух
формах - свободной и мембраносвязанной. Содержание свободной параоксоназы в
плазме крови в несколько раз превосходит количество фермента в органах и тканях [25].
В организме PON1 тесно связана с комплексом липопротеидов высокой плотности ЛПВП
[26] и, обладая антиоксидантными свойствами, препятствует окислению липидов в ЛПНП
путем их гидролиза, дифференцировке моноцитов в макрофаги, захвату макрофагами
окисленных ЛПНП и превращению макрофагов в пенистые клетки [27]. Многие авторы
считают, что антиатерогенные свойства липопротеидов высокой плотности зависят
частично от антиоксидантной активности параоксоназы 1, ассоциированной с апобелками
ЛПВП ( апо A-I и апо J )[26].
У новорожденных активность PON1 ниже, чем у взрослых, что проявляется пониженной
способностью к детоксикации органофосфатов [28].
Среди мужчин с максимальной активностью PON1 коронарный риск на 43% ниже, чем
среди мужчин с минимальной активностью.
Полиморфизм A>G Gln192Arg (Q192R)
Замена приводит к снижению экспрессии. В европейской популяции чаще встречается
A(Q), в азиатской и африканской G(R).
Клинические проявления

Наличие варианта G (192R) приводит к почти 2-кратному увеличению
риска сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, к увеличению риска
инфаркта миокарда в раннем возрасте [29]. Характерно неблагоприятное
теченение ишемической болезни сердца [30].

Эффективность лечения статинами.
У пациентов с генотипами GA (192QR) и GG (192RR) при лечении
статинами более выражено снижается содержание холестерина [31].
PON2
Параоксоназа 2 является внутриклеточным ферментом, в плазме крови белок не
обнаружен. Данный фермент синтезируется в клетках печени, почек, мозга, оболочке
сосудов. Также как и PON1 , обладает антиоксидантными свойствами [32]. Повышение
экспрессии гена параоксоназы 2 является одним из компенсаторно-адаптационных
механизмов, направленных на защиту клетки от повреждающего действия свободных
радикалов [33]. Механизм действия PON2 до сих пор окончательно не изучен.
Полиморфизм C>G (Ser311Cys) (C-Ser>G - Cys)
Частота встречаемости у европейцев C(Ser)-75%, G(Cys)-25%
У носителей Ser/Ser фенотипа (генотип C/C) наблюдается пониженный уровень ЛПВП в
плазме крови, что является независимым фактором риска развития многих сердечнососудистых заболеваний [34]. Тем не менее, в большом количестве исследований с
развитием сердечно-сосудистых заболеваний ассоциирован аллель Cys(G) [35-37].
Таким образом, неизвестно, является ли данный полиморфизм гена параоксоназы 2
функционально значимым или он служит маркером для других функциональных
вариантов, которые предстоит выявить.
Клинические проявления

Сердечно-сосудистые заболевания OR=1.5 для 311Cys (G)-аллеля [36]
Дополнительные факторы риска
 Диабет 2
Аллель 311Сys (G) ассоциирован с инфарктом миокарда у пациентов с
диабетом 2 типа [35, 38]
ACE
Ангиотензин-превращающий фермент играет важную роль в регуляции кровяного
давления и электролитном балансе, гидролизуя ангиотензин I в ангиотензин II.
Ангиотензин II - это потенциальный вазопрессорный и альдостерон-стимулирующий
пептид, поддерживающий кардиоваскулярный гомеостаз.
Дополнительные факторы риска

Сердечно-сосудистые заболевания [39, 40]

Ишемический инсульт
аллеля [41]

Гипертония
OR=1.58 для носителей хотя бы одного Del-
Дополнительные факторы риска

Высокосолевая диета вызывает более выраженное
артериального давления у Ins/Ins-гомозигот. [42].
повышение
MTRR
Метионин синтетаза редуктаза.
Одной из функций метионин-синтетазы является обратное превращение гомоцистеина в
метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12
(кобаламин).
Для
поддержания
активности
метионин-синтетазы
необходимо
восстановительное метилирование с помощью метионин-синтетаза-редуктазы.
Полиморфизм: 66 A>G (Ile22Met)
В результате этой замены функциональная активность фермента снижается.
Клинические проявления
Аллель 66G ассоциирован с гипергомоцистеинемией [43]. Независимым
фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний не является [44]
Дополнительные исследования

Определение уровня гомоцистеина
Практические рекомендации:

Богатая фолатами диета
FGB
β-цепь фибриногена. Фибриноген (фактор свертывания I) - растворимый белок,
предшественник фибрина, присутствующий в плазме крови. Под влиянием фермента
тромбина из фибриногена образуется нерастворимый белок фибрин на заключительном
этапе свертывания крови. Тромбин последовательно отщепляет фибринопептиды A и В
от α- и β-цепей фибриногена, превращая его в фибрин-мономер, который затем
полимеризуется и образует основу фибринового тромба.
Выделяют дефекты фибриногена I типа (афибриногенемия и гипофибриногенемия) и II
типа (дисфибриногенемия). Описано более 95 мутаций генов FGA, FGB и FGG,
приводящих к дисфибриногенемии, из них около 22% ассоциирваны с различными
тромботическими заболеваниями [45]. Дисфибриногенемия является редкой причиной
венозных тромбозов [46].
Полиморфизм –455 G >A
Наличие аллеля -455А фибриногена бета (FGB) приводит к хронически повышенной
экспрессии гена и, соответственно, к повышенному уровню фибриногена в крови на 1030% по разным данным [47, 48]. Повышенный уровень фибриногена крови приводит к
увеличению вероятности образования тромбов и повышает риск инсульта (ишемического
или геморрагического) [49, 50].
Показана связь между носительством аллеля -455А и повышением функциональной
активности тромбоцитов.
Таблица 1. Частота встречаемости различных генотипов в русской популяции.
Аллель
A
G
Распространенность
Генотип
Распространенность
A/A
6,3
A/G
37,7
G/G
56
25,2
74,8
Распространенность данного варианта в европеоидных популяциях составляет 5-10%.
Показано наличие полного равновесия по сцеплению однонуклеотидных полиморфизмов
-455 G>A и -148 C>Т [47].
Клинические проявления

Склонность к гиперфибриногенемии у носителей аллеля A
Дополнительные факторы риска
 Курение [51]. При анализе уровня фибриногена у курящих и некурящих
пациентов установлено, что у курящих различия в уровне фибриногена
между гомо- и гетерозиготными носителями аллеля -455А и
гомозиготными носителями аллеля -455G достоверно больше, чем у
некурящих.

Инфаркт миокарда. По-видимому, риск инфаркта миокарда полностью
определяется уровнем фибриногена в крови.

Лакунарные инфаркты церебральных сосудов у носителей аллеля A
(OR>2.6) [52]
Дополнительные факторы риска
 Повышенное артериальное давление [49]
 Наличие других прокоагулянтных полиморфизмов [53]
Дополнительные исследования
 Определение уровня фибриногена
 Мониторинг артериального давления
SERPINE1 (PAI-1)
Ингибитор активатора плазминогена 1 является одним из основных компонентов
антисвертывающей системы крови. Ингибитор активатора плазминогена образуется в
эндотелиальных клетках, гепатоцитах, депонируется в тромбоцитах в неактивной форме.
Время полужизни активной молекулы в кровотоке – около 2 часов [54]. Основная функция
ингибитора активатора плазминогена 1 – ограничить фибринолитическую активность
местом расположения гемостатической пробки за счет ингибирования тканевого
активатора плазминогена. Это выполняется за счет большего содержания его в
сосудистой стенке по сравнению с тканевым активатором плазминогена. Таким образом,
на месте повреждения активированные тромбоциты выделяют избыточное количество
ингибитора активатора плазминогена 1, предотвращая преждевременный лизис фибрина.
Редко встречающися дефицит PAI-1 вызывает усиление фибринолиза и сопровождается
кровотечениями [55-57].
Концентрация PAI-1 зависит как от внешних (уровень триглицеридов [58], курение [59]),
так и внутренних (генетических) факторов.
PAI является белком острой фазы [60]. Его активность возрастает после больших
операций, тяжелых травм, инфаркта миокарда. После введения в организм
кортикостероидов, эндотоксина (бактериальный LPS) активность PAI нарастает. Статины
вызывают снижение экспрессии гена PAI-1 [60]. Уровень тканевого активатора
плазминогена в плазме пострадавших с травматическим шоком уменьшается в 2—3 раза,
а его ингибитора в 1,8—2 раза [61].
Выявлено повышенное содержание PAI-1 в тучных клетках, что подтверждает участие
этого белка в патогенезе бронхиальной астмы и других IgE-опосредованных
аллергических заболеваниях [62]. Также показано участие PAI-1 в ремоделировании
дыхательных путей.
Активность PAI в течение беременности постепенно нарастает, и в третьем триместре
концентрация PAI-2 повышается до 100 мкг/мл (определяется иммунологическим
методом), особенно при действии отягощающих беременность факторов, а после родов
возвращается к норме.
У больных инфарктом миокарда отмечено повышение активности PAI и снижение
содержания и активности тканевого активатора. Часто активность PAI повышается у
больных венозными тромбозами. Повышение PAI у таких больных в предоперационном
периоде угрожает послеоперационным тромбозом.
PAI-1 участвует в ремоделировании сосудов и репарации тканей [63]. Показано, что
высокий уровень PAI-1 тормозит образование intima media артерий [64].
Полиморфизм -675 5G>4G.
Полиморфный вариант 4G затрагивает промоторную область и сопровождается
повышенной экспрессией гена и повышением уровня PAI-1 в крови [65]. В результате
снижается активность тромболитической системы.
Различия в фенотипических проявлениях генотипа PAI-1 обусловлены тем, что с
промотором гена 5G может связываться как активатор, так и репрессор, а с промотором
гена 4G - только активатор. Поэтому ген 5G, легко включается и легко выключается, а ген
4G легко включается, но плохо выключается (Рисунок 1) [62, 63].
Рисунок 1. Регуляция экспрессии гена PAI-1 [63]
По-видимому, на фенотипическое проявление данного полиморфизма существенное
влияние оказывает генетический фон, т.к. имеются существенные различия в
зависимости от расы и пола [66, 67]. У китайцев 4G аллель сильнее влияет на уровень
PAI-1 у женщин, чем у мужчин.
Частота встречаемости генотипа, %
Популяция
5G/5G
5G/4G
4G/4G
Европейская
35
39
26
Африканская
58
33
9
Клинические проявления

Снижение фибринолитической активности крови

Риск тромбообразования возрастает примерно в 1,7 раза [68] как у
гомозигот, так и у гетерозигот.
Дополнительные факторы риска:
 Избыточная масса тела [69]
 Гипертриглицеридемия [69]

Сердечно-сосудистые заболевания
Для гетерозиготного состояния данного полиморфизма (4G/5G) риск
сердечно-сосудистых заболеваний возрастает незначительно [50].
Дополнительные факторы риска:
 ITGB3: 1565C-вариант
женщин – 4,5 [70]
OR инфаркта миокарда для мужчин =6,4, для
 Ожирение
 Гипертриглицеридемия
Максимальный риск сердечно-сосудистой патологии
наблюдается при гипертриглицеридемии [65].
у
гомозигот
 Резистентность к инсулину

Восстановление после эпизодов сердечно-сосудистых заболеваний
Носители аллеля 4G имеют повышенный риск ишемии и неблагоприятного
исхода вне зависимости от этиологии первичного эпизода (ишемический
или геморрагический) [71].

Бронхиальная астма [72, 73]. Для носителей 4G аллеля характерно
снижение объема форсированного выдоха и повышение чувствительности
бронхов к гистамину у пациентов с аллергией на домашнюю пыль.
У гетерозигот 5G/4G повышен риск развития бронхиальной астмы при
аллергии на домашнюю пыль (OR=2.81) [74].
Дополнительные факторы риска:
 Генотип CD14: -159 C/C [74]
Рекомендованные дополнительные исследования
 Активность ингибитора активатора плазминогена.
 Активность плазминогена.
 Уровень триглицеридов
ITGA2
α-2 интегрин (тромбоцитарный рецептор к коллагену) является специализированным
рецептором
тромбоцитов,
обеспечивающий
взаимодействие
тромбоцитов
с
поврежденной стенкой сосудов, что является необходимым условием включения
последующих звеньев свертывающей системы крови. Благодаря взаимодействию
молекул адгезии субэндотелия с рецепторами Ia/IIa и особенно Ib образуется монослой
тромбоцитов на поверхности поврежденной атеросклеротической бляшки или
поврежденного сосуда.
Полиморфизм 807 C>T (F224F)
В случае варианта Т изменение первичной структуры субъединицы вызывает изменение
свойств рецепторов и отмечается увеличение скорости адгезии тромбоцитов, что может
приводить к повышенному риску тромбофилии.
Клинические проявления

Гиперагрегация тромбоцитов

Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний (OR около 3),
выявленный в ранних исследованиях [75], по-видимому, опосредован
увеличением адгезии тромбоцитов [76, 77]

Гомозиготные женщины с генотипом TT имеют повышенный риск потери
плода на ранних сроках [78]

T-аллель ассоциирован с резистентностью к аспирину OR=3.76 [79]

Для пациентов с диабетом 2 показано, что T-аллель ассоциирован с
уменьшением толщины интимы медиа сонной артерии и является
протективным фактором в отношении атеросклероза (OR=0.48). У
здоровых людей такой ассоциации не наблюдается [80].
Практические рекомендации:
 Антиагрегантный эффект аспирина может быть снижен. В качестве
антиагрегантного препарата может быть рекомендован курантил.
 В процессе предгравидарной подготовки и в первой половине
беременности может быть рекомендована антиагрегантная терапия.
 При длительном приеме КОК рекомендуется контроль количества и
функциональной активности тромбоцитов.
 Отказ от курения. Moschos C. и соавт. (1976) в опытах на собаках
констатировали, что под влиянием курения усиливаются адгезивные
свойства тромбоцитов.
Дополнительные исследования
 Контроль адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов
F13A1
Коагуляционный
фактор
XIII
(плазменная
трансглутаминаза,
фибриназа,
фибринстабилизирующий фактор) участвует в образовании нерастворимого фибрина,
представляющего собой основу кровяного сгустка [81]. В плазме находится в виде
профермента, соединенного с фибриногеном. Будучи активирован посредством
протеолиза с участием тромбина в присутствии кальция, фактор XIII (приобретает
активность трансглутаминазы (фибринoлигазы), формируя ковалентные связи между
специфическими остатками глутаминовой кислоты и лизина смежных мономеров
фибрина, стабилизируя, таким образом, тромб. Вызывает превращение нестабильного
фибринполимера в стабильный. Биологически активная форма состоит из глобул двух
типов: альфа и бета.
Стабилизация фибринового сгустка заключается как в повышении его механической
прочности [82], так и в защите от лизиса [83]
Для поддержания гемостатического равновесия при беременности важная роль
принадлежит фибриновому слою. Плацентарно-децидуальная поверхность выстлана
слоем фибрина, вырабатываемым организмом матери [84]. Существенную роль в
стабилизации этого слоя играют фибронектин и фактор XIII [85].
Полиморфизм 103(163) G>T (Val34Leu)
Полиморфизм изменяет каталитическую активность фактора XIII [86]. Показано, что у
гомозигот T/T снижается уровень XIII фактора в плазме [87]. В результате, при наличии
варианта T(34Leu) наблюдается нарушение структуры и свойств фибриного сгустка [82,
86], что может быть причиной кровотечений [88], особенно при беременности [89] (в том
числе из пупочной вены [90]), привычного невынашивания беременности, особенно у
пациентов с эпизодами серьезных кровотечений в анамнезе [88, 91, 92]
Частота встречаемости генотипа, %
Популяция
GG
GT
TT
Европейская
57
40
3
Азиатская
98
2
-
Африканская
78
20
2
Клинические проявления

Уменьшение риска венозного тромбоза (OR=0.7-0.8) [93, 94].

Уменьшение риска инфаркта миокарда и инсульта [8]. В большей степени
протективный эффект проявляется при высоком уровне фибриногена [95,
96].

Повышенный риск кровотечений, как правило, отсроченных [97, 98].

Субарахноидальные кровотечения у носителей T-аллеля [99]
Дополнительные исследования
 Определение уровня XIII фактора свертывания крови
Практические рекомендации:
 Для профилактики кровотечений хороший эффект дает применение
криопреципитата плазмы, обогащенной фактором XIII [90].
ADD1
α-аддуктин является белком цитоскелета и может быть вовлечен в передачу сигнала
внутри клетки и взаимодействовать с другими мембранными и скелетными белками,
которые отвечают за транспорт ионов через клеточную мембрану.
Полиморфизм G>T (Gly460Trp)
Аллель 460Trp ассоциирован с более высокой чувствительностью к изменениям
натриевого баланса, что предполагает связь с солезависимой формой гипертензии. В
большей степени данная ассоциация характерна для азиатов [100].
Клинические проявления

Носители
T-аллеля
повышается
риск
эссенциальной гипертензии в 1,8 раза [101].

солезависимой
формы
Носители T-аллеля хорошо отвечают на бессолевую диету [101].
Практические рекомендации
Носители аллеля T (460Trp) показывают значительно сниженный риск
инсульта и инфаркта при терапии тиазидными диуретиками, в то время как
другие лекарства, особенно блокаторы кальциевых каналов не показывают
такой эффект.

Диета с ограничением соли.

ADRB3
Адренергический рецептор β3 расположен, главным образом, в адипоцитах и необходим
для регуляции липолиза и термогенеза посредством автономной нервной системы. β3адренергический рецептор участвует в расщеплении жира в жировых клетках, его
стимуляция приводит к ускоренному обмену веществ в мышечных клетках и их росту.
Полиморфизм: T>C (Trp64Arg)
Ассоциирован с повышением уровня триглицеридов плазмы, ожирением, и акртериальной
гипертензией [102]
Клинические проявления

64Trp
является фактором риска фибрилляции предсердий при
артериальной гипертензии OR=2.2 PMID: 20831043. Ассоциация с
артериальной гипертензией проявляется у белых мужчин PMID: 20044737

[14]

Для определенных групп показана ассоциация Arg64-аллеля с избыточной
массой тела и массой жировой ткани [103]. По-видимому, это характерно
для азиатской популяции, но не для европейской [104].

Показано повышение уровня LDL-холестерина у гомозигот Arg64 в
японской популяции [105].

Показано повышение уровня лептина у носителей хотя бы одного Arg64аллеля без изменения индекса массы тела [106]
GNB3
Гуанин связывающий протеин 3, белок бета-3 или G – белок, β-субъединица. Играет
важную роль в передаче сигналов внутрь клетки.
Полиморфизм 825 C>T (Ser275Ser)
Полиморфизм в 9 экзоне в позиции 825 приводит к альтернативному сплайсингу и синтезу
укороченного на 41 аминокислоту варианта G-белка. Т-аллель по 825 позиции у больных
артериальной гипертонией связан с повышением пролиферативной активности [107-109].
Это приводит к повышенной вазоконстрикции [110]. Показано также увеличение
активности Na-H+-обмена.
Клинические проявления



Артериальная гипертензия
Увеличивается преимущественно систолическое давление [111].
Повышенный риск гипертрофии левого желудочка
ИБС и инфаркт. Показано, что полиморфизм является независимым
фактором риска инфаркта миокарда для белых людей. OR около 1,5 по
сравнению с людьми того же возраста, пола и значением артериального
давления [112].

Предрасположенность к мерцательной аритмии

Абдоминальное ожирение. OR>2 для носителей аллеля T [113, 114]. [115]
Дополнительные факторы риска
 Прием антипсихотических препаратов [116]. Считается, что
метаболические изменения, происходящие в организме пациента при
проведении антипсихотической терапии, вызывают быстрое
увеличение массы тела (в течение нескольких месяцев от начала
применения), в то время как длительная прибавка (в течение
нескольких лет) предположительно вызывается поведенческими
факторами, такими как диетарные предпочтения и уровень
физической активности [117] .
Дополнительные исследования
 Контроль массы миокарда и относительной толщины стенки левого
желудочка
Практические рекомендации
 Носители T-аллеля хорошо отвечают на терапию нитроглицерином [118]
 Статины дают хороший эффект для предотвращения инфаркта миокарда у
носителей аллеля T [119]
AGT
Ангиотензиноген
–
важнейший
компонент
ренин-ангиотензиновой
системы,
предшественник ангиотензина-2 - основного эффекторного пептида. Ангиотензин-2
оказывает сильное сосудосуживающее действие, повышает общее периферическое
сопротивление сосудов, вызывая быстрое повышение артериального давления. Была
установлена строгая корреляция между концентрацией ангиотензиногена в плазме крови
и давлением [120]. Ангиотензиноген секретируется печенью в кровяное русло. Понижение
кровяного давления приводит к секреции ренина почками. Ренин отщепляет от
ангиотензиногена декапептид (ангиотензин-1), из которого затем образуется ангиотензин2 после удаления дипептида.
Полиморфизм 704 (803) T>C (Met235Thr)
Частота встречаемости C (Thr)-аллеля в европейских популяциях около 40%.
Было обнаружено, что наличие одного C(Тhr) аллеля приводило к существенному
повышению уровня AGT в плазме (У представителей европеоидной расы отмечалось
повышение концентрации на 5% у гетерозигот), что ведет к увеличению содержания
ангиотензина II, чем многие авторы объясняют ассоциацию этого полиморфизма с
артериальной гипертензией [121, 122].
Клинические проявления

Артериальная гипертензия. У гомозиготных пациентов гипертония
развивается на 10 лет раньше [123]

Ишемическая болезнь сердца.
Считается, что повышение риска ИБС и инфаркта миокарда обусловлено
повышением артериального давления [124, 125]
Практические рекомендации:

Контроль артериального давления.

Контроль уровня ренина (ангиотензина I)
AGTR1
Рецептор типа I ангиотензина-II обуславливает основные кардиоваскулярные эффекты
ангиотензина-II: вазоконстрикция, стимуляция синтеза и секреции альдостерона,
реабсорбция натрия в почечных канальцах, гипертрофия кардиомиоцитов, пролиферация
гладкомышечных
клеток
сосудистой
стенки,
усиление
периферической
норадреналинергической активности, усиление активности центрального звена
симпатической нервной системы, стимуляция высвобождения вазопрессина, снижение
почечного кровотока, торможение секреции ренина [126].
Полиморфизм: 1166 A>C
При наличии варианта C отмечается повышенная экспрессия гена и увеличение
плотности рецепторов к ангиотензину II [127]. Повышается, в основном, диастолическое
давление [128]
Клинические проявления

Ишемический инсульт OR=1.6 для AA-генотипа [41]

Имеются данные, что данный полиморфизм влияет на обмен коллагена 1 у
пациентов с гипертонией [129]. Носители AA генотипа характеризуются
более высоким уровнем С-терминального пропептида проколлагена 1 (PIP)
и С-терминального телопептида коллагена 1 (CITP)

Есть данные, что гипертония у носителей аллеля A хуже поддается
терапии [130]
Практические рекомендации:
 Контроль артериального давления
 Контроль массы миокарда и относительной толщины стенки левого
желудочка
EDN1
Эндотелин 1 – основной эндогенный вазоконстриктор [131]. Экспрессируется разными
типами клеток, включая эндотелиоциты и кардиомиоциты.
Полиморфизм 594G>T (Lys198Asn)
Клинические
проявления

Гипертония у лиц с повышенной массой тела в японской популяциид для
носителей T-аллеля [132]
Список цитируемой литературы
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Garruti, G., et al., Neuroendocrine deregulation of food intake, adipose tissue and
the gastrointestinal system in obesity and metabolic syndrome. J Gastrointestin
Liver Dis, 2008. 17(2): p. 193-8.
Kallio, J., et al., Changes in diurnal sympathoadrenal balance and pituitary
hormone secretion in subjects with Leu7Pro polymorphism in the preproneuropeptide Y. J Clin Endocrinol Metab, 2003. 88(7): p. 3278-83.
Jaakkola, U., et al., Neuropeptide Y polymorphism significantly magnifies
diabetes and cardiovascular disease risk in obesity: the Hoorn Study. Eur J Clin
Nutr, 2009. 63(1): p. 150-2.
Aberle, J., et al., Genetic variation may influence obesity only under conditions of
diet: analysis of three candidate genes. Mol Genet Metab, 2008. 95(3): p. 188-91.
Hunt, S.C., et al., Association of the FTO gene with BMI. Obesity (Silver Spring),
2008. 16(4): p. 902-4.
Wardle, J., et al., Obesity Associated Genetic Variation in FTO Is Associated with
Diminished Satiety. J Clin Endocrinol Metab, 2008. 93(9): p. 3640-3.
Haupt, A., et al., Variation in the FTO gene influences food intake but not energy
expenditure. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2009. 117(4): p. 194-7.
Zabena, C., et al., The FTO Obesity Gene. Genotyping and Gene Expression
Analysis in Morbidly Obese Patients. Obes Surg, 2008.
Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and
3,000 shared controls. Nature, 2007. 447(7145): p. 661-78.
Sanghera, D.K., et al., Impact of nine common type 2 diabetes risk
polymorphisms in Asian Indian Sikhs: PPARG2 (Pro12Ala), IGF2BP2, TCF7L2
and FTO variants confer a significant risk. BMC Med Genet, 2008. 9: p. 59.
Lyssenko, V., et al., Mechanisms by which common variants in the TCF7L2 gene
increase risk of type 2 diabetes. J Clin Invest, 2007. 117(8): p. 2155-63.
Pilgaard, K., et al., The T allele of rs7903146 TCF7L2 is associated with impaired
insulinotropic action of incretin hormones, reduced 24 h profiles of plasma insulin
and glucagon, and increased hepatic glucose production in young healthy men.
Diabetologia, 2009.
Helgason, A., et al., Refining the impact of TCF7L2 gene variants on type 2
diabetes and adaptive evolution. Nat Genet, 2007. 39(2): p. 218-25.
Tong, Y., et al., Association between TCF7L2 gene polymorphisms and
susceptibility to type 2 diabetes mellitus: a large Human Genome Epidemiology
(HuGE) review and meta-analysis. BMC Med Genet, 2009. 10: p. 15.
Florez, J.C., et al., TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the
Diabetes Prevention Program. N Engl J Med, 2006. 355(3): p. 241-50.
Weber, L.W., M. Boll, and A. Stampfl, Maintaining cholesterol homeostasis: sterol
regulatory element-binding proteins. World J Gastroenterol, 2004. 10(21): p.
3081-7.
Wang, X., et al., SREBP-1, a membrane-bound transcription factor released by
sterol-regulated proteolysis. Cell, 1994. 77(1): p. 53-62.
Yang, T., et al., Crucial step in cholesterol homeostasis: sterols promote binding
of SCAP to INSIG-1, a membrane protein that facilitates retention of SREBPs in
ER. Cell, 2002. 110(4): p. 489-500.
Miserez, A.R., et al., Sterol-regulatory element-binding protein (SREBP)-2
contributes to polygenic hypercholesterolaemia. Atherosclerosis, 2002. 164(1): p.
15-26.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
Friedlander, Y., et al., SREBP-2 and SCAP isoforms and risk of early onset
myocardial infarction. Atherosclerosis, 2008. 196(2): p. 896-904.
Dean, M., Y. Hamon, and G. Chimini, The human ATP-binding cassette (ABC)
transporter superfamily. J Lipid Res, 2001. 42(7): p. 1007-17.
Bodzioch, M., et al., The gene encoding ATP-binding cassette transporter 1 is
mutated in Tangier disease. Nat Genet, 1999. 22(4): p. 347-51.
Zwarts, K.Y., et al., ABCA1 regulatory variants influence coronary artery disease
independent of effects on plasma lipid levels. Clin Genet, 2002. 61(2): p. 115-25.
Sandhofer, A., et al., The influence of two variants in the adenosine triphosphatebinding cassette transporter 1 gene on plasma lipids and carotid atherosclerosis.
Metabolism, 2008. 57(10): p. 1398-404.
Aldridge, W.N., Serum esterases. II. An enzyme hydrolysing diethyl p-nitrophenyl
phosphate (E600) and its identity with the A-esterase of mammalian sera.
Biochem J, 1953. 53(1): p. 117-24.
Aviram, M., et al., Paraoxonase active site required for protection against LDL
oxidation involves its free sulfhydryl group and is different from that required for
its arylesterase/paraoxonase activities: selective action of human paraoxonase
allozymes Q and R. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1998. 18(10): p. 1617-24.
Watson, A.D., et al., Protective effect of high density lipoprotein associated
paraoxonase. Inhibition of the biological activity of minimally oxidized low density
lipoprotein. J Clin Invest, 1995. 96(6): p. 2882-91.
Chen, J., et al., Increased influence of genetic variation on PON1 activity in
neonates. Environ Health Perspect, 2003. 111(11): p. 1403-9.
Serrato, M. and A.J. Marian, A variant of human paraoxonase/arylesterase
(HUMPONA) gene is a risk factor for coronary artery disease. J Clin Invest, 1995.
96(6): p. 3005-8.
Ameno, K., et al., Autopsy and postmortem examination case study on genetic
risk factors for cardiac death: polymorphisms of endothelial nitric oxide synthase
gene Glu298Asp variant and T-786C mutation, human paraoxonase 1 (PON1)
gene and alpha2beta-adrenergic receptor gene. Vojnosanit Pregl, 2006. 63(4): p.
357-61; discussion 362-3.
Mirdamadi, H.Z., et al., The human paraoxonase-1 phenotype modifies the effect
of statins on paraoxonase activity and lipid parameters. Br J Clin Pharmacol,
2008. 66(3): p. 366-74.
Ng, C.J., et al., Paraoxonase-2 is a ubiquitously expressed protein with
antioxidant properties and is capable of preventing cell-mediated oxidative
modification of low density lipoprotein. J Biol Chem, 2001. 276(48): p. 44444-9.
Rosenblat, M., et al., Mouse macrophage paraoxonase 2 activity is increased
whereas cellular paraoxonase 3 activity is decreased under oxidative stress.
Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2003. 23(3): p. 468-74.
Pan, J.P., et al., The risk of coronary artery disease in population of Taiwan is
associated with Cys-Ser 311 polymorphism of human paraoxonase (PON)-2
gene. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei), 2002. 65(9): p. 415-21.
Wang, X.Y., et al., [The association of paraoxonase 2 gene C311S variant with
ischemic stroke in Chinese type 2 diabetes mellitus patients]. Zhonghua Yi Xue
Yi Chuan Xue Za Zhi, 2003. 20(3): p. 215-9.
Martinelli, N., et al., Interaction between smoking and PON2 Ser311Cys
polymorphism as a determinant of the risk of myocardial infarction. Eur J Clin
Invest, 2004. 34(1): p. 14-20.
Slowik, A., et al., Paraoxonase 2 gene C311S polymorphism is associated with a
risk of large vessel disease stroke in a Polish population. Cerebrovasc Dis, 2007.
23(5-6): p. 395-400.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
Qin, Q., et al., [Association of paraoxonase polymorphisms and serum
homocysteine thiolactone complex with coronary heart disease]. Zhonghua Xin
Xue Guan Bing Za Zhi, 2006. 34(9): p. 803-7.
McNamara, D.M., et al., Pharmacogenetic interactions between angiotensinconverting enzyme inhibitor therapy and the angiotensin-converting enzyme
deletion polymorphism in patients with congestive heart failure. J Am Coll
Cardiol, 2004. 44(10): p. 2019-26.
Wu, C.K., et al., Demonstrating the pharmacogenetic effects of angiotensinconverting enzyme inhibitors on long-term prognosis of diastolic heart failure.
Pharmacogenomics J, 2009. 10(1): p. 46-53.
Mollsten, A., B. Stegmayr, and P.G. Wiklund, Genetic polymorphisms in the
renin-angiotensin system confer increased risk of stroke independently of blood
pressure: a nested case-control study. J Hypertens, 2008. 26(7): p. 1367-72.
Poch, E., et al., Molecular basis of salt sensitivity in human hypertension.
Evaluation of renin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphisms.
Hypertension, 2001. 38(5): p. 1204-9.
Barbosa, P.R., et al., Association between decreased vitamin levels and MTHFR,
MTR and MTRR gene polymorphisms as determinants for elevated total
homocysteine concentrations in pregnant women. Eur J Clin Nutr, 2008. 62(8): p.
1010-21.
Laraqui, A., et al., Influence of methionine synthase (A2756G) and methionine
synthase reductase (A66G) polymorphisms on plasma homocysteine levels and
relation to risk of coronary artery disease. Acta Cardiol, 2006. 61(1): p. 51-61.
Varga, E.A., B.A. Kerlin, and M.W. Wurster, Social and ethical controversies in
thrombophilia testing and update on genetic risk factors for venous
thromboembolism. Semin Thromb Hemost, 2008. 34(6): p. 549-61.
Haverkate, F. and M. Samama, Familial dysfibrinogenemia and thrombophilia.
Report on a study of the SSC Subcommittee on Fibrinogen. Thromb Haemost,
1995. 73(1): p. 151-61.
van 't Hooft, F.M., et al., Two common, functional polymorphisms in the promoter
region of the beta-fibrinogen gene contribute to regulation of plasma fibrinogen
concentration. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1999. 19(12): p. 3063-70.
Humphries, S.E., J.A. Henry, and H.E. Montgomery, Gene-environment
interaction in the determination of levels of haemostatic variables involved in
thrombosis and fibrinolysis. Blood Coagul Fibrinolysis, 1999. 10 Suppl 1: p. S1721.
Bots, M.L., et al., Level of fibrinogen and risk of fatal and non-fatal stroke.
EUROSTROKE: a collaborative study among research centres in Europe. J
Epidemiol Community Health, 2002. 56 Suppl 1: p. i14-8.
Sampaio, M.F., et al., AMI is associated with polymorphisms in the NOS3 and
FGB but not in PAI-1 genes in young adults. Clin Chim Acta, 2007. 377(1-2): p.
154-62.
Scarabin, P.Y., et al., Genetic variation at the beta-fibrinogen locus in relation to
plasma fibrinogen concentrations and risk of myocardial infarction. The ECTIM
Study. Arterioscler Thromb, 1993. 13(6): p. 886-91.
Martiskainen, M., et al., Fibrinogen gene promoter -455 A allele as a risk factor
for lacunar stroke. Stroke, 2003. 34(4): p. 886-91.
Martinelli, N., et al., Combined effect of hemostatic gene polymorphisms and the
risk of myocardial infarction in patients with advanced coronary atherosclerosis.
PLoS ONE, 2008. 3(2): p. e1523.
Jankun, J., et al., Systemic or topical application of plasminogen activator
inhibitor with extended half-life (VLHL PAI-1) reduces bleeding time and total
blood loss. Int J Mol Med, 2010. 26(4): p. 501-4.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
Mehta, R. and A.D. Shapiro, Plasminogen activator inhibitor type 1 deficiency.
Haemophilia, 2008. 14(6): p. 1255-60.
Kuhli, C., et al., Massive subhyaloidal hemorrhage associated with severe PAI-1
deficiency. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2005. 243(10): p. 963-6.
Agren, A., B. Wiman, and S. Schulman, Laboratory evidence of hyperfibrinolysis
in association with low plasminogen activator inhibitor type 1 activity. Blood
Coagul Fibrinolysis, 2007. 18(7): p. 657-60.
Panahloo, A., et al., Determinants of plasminogen activator inhibitor 1 activity in
treated NIDDM and its relation to a polymorphism in the plasminogen activator
inhibitor 1 gene. Diabetes, 1995. 44(1): p. 37-42.
Simpson, A.J., et al., The effects of chronic smoking on the fibrinolytic potential of
plasma and platelets. Br J Haematol, 1997. 97(1): p. 208-13.
Kruithof, E.K., Regulation of plasminogen activator inhibitor type 1 gene
expression by inflammatory mediators and statins. Thromb Haemost, 2008.
100(6): p. 969-75.
Витковский, Ю.А., К.Г. Шаповалов, and П.В. Громов, Коллагенсвязывающая
активность
фактора
Виллебранда,
концентрация
тканевого
активатора плазминогена и его ингибитора у больных с механической
травмой, in Общая реаниматология. 2009. p. 21-23.
Ma, Z., D. Paek, and C.K. Oh, Plasminogen activator inhibitor-1 and asthma: role
in the pathogenesis and molecular regulation. Clin Exp Allergy, 2009. 39(8): p.
1136-44.
Kohler, H.P. and P.J. Grant, Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary
artery disease. N Engl J Med, 2000. 342(24): p. 1792-801.
Carmeliet, P., et al., Inhibitory role of plasminogen activator inhibitor-1 in arterial
wound healing and neointima formation: a gene targeting and gene transfer study
in mice. Circulation, 1997. 96(9): p. 3180-91.
Wiklund, P.G., et al., Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and
risk of stroke: replicated findings in two nested case-control studies based on
independent cohorts. Stroke, 2005. 36(8): p. 1661-5.
Naran, N.H., N. Chetty, and N.J. Crowther, The influence of metabolic syndrome
components on plasma PAI-1 concentrations is modified by the PAI-1 4G/5G
genotype and ethnicity. Atherosclerosis, 2008. 196(1): p. 155-63.
Jeng, J.R., Association of PAI-1 gene promoter 4g/5g polymorphism with plasma
PAI-1 activity in Chinese patients with and without hypertension. Am J Hypertens,
2003. 16(4): p. 290-6.
Balta, G., C. Altay, and A. Gurgey, PAI-1 gene 4G/5G genotype: A risk factor for
thrombosis in vessels of internal organs. Am J Hematol, 2002. 71(2): p. 89-93.
Segui, R., et al., PAI-1 promoter 4G/5G genotype as an additional risk factor for
venous thrombosis in subjects with genetic thrombophilic defects. Br J Haematol,
2000. 111(1): p. 122-8.
Pastinen, T., et al., Array-based multiplex analysis of candidate genes reveals
two independent and additive genetic risk factors for myocardial infarction in the
Finnish population. Hum Mol Genet, 1998. 7(9): p. 1453-62.
Vergouwen, M.D., et al., Plasminogen activator inhibitor-1 4G allele in the 4G/5G
promoter polymorphism increases the occurrence of cerebral ischemia after
aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke, 2004. 35(6): p. 1280-3.
Cho, S.H., C.H. Ryu, and C.K. Oh, Plasminogen activator inhibitor-1 in the
pathogenesis of asthma. Exp Biol Med (Maywood), 2004. 229(2): p. 138-46.
Buckova, D., L. Izakovicova Holla, and J. Vacha, Polymorphism 4G/5G in the
plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene is associated with IgE-mediated
allergic diseases and asthma in the Czech population. Allergy, 2002. 57(5): p.
446-8.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
90.
91.
92.
Kowal, K., et al., Analysis of -675 4G/5G SERPINE1 and C-159T CD14
polymorphisms in house dust mite-allergic asthma patients. J Investig Allergol
Clin Immunol, 2008. 18(4): p. 284-92.
Moshfegh, K., et al., Association of two silent polymorphisms of platelet
glycoprotein Ia/IIa receptor with risk of myocardial infarction: a case-control
study. Lancet, 1999. 353(9150): p. 351-4.
Tsantes, A.E., et al., Lack of association between the platelet glycoprotein Ia
C807T gene polymorphism and coronary artery disease: a meta-analysis. Int J
Cardiol, 2007. 118(2): p. 189-96.
Nikolopoulos, G.K., et al., Integrin, alpha 2 gene C807T polymorphism and risk of
ischemic stroke: a meta-analysis. Thromb Res, 2007. 119(4): p. 501-10.
Gerhardt, A., et al., The polymorphism of platelet membrane integrin alpha2beta1
(alpha2807TT) is associated with premature onset of fetal loss. Thromb
Haemost, 2005. 93(1): p. 124-9.
Su, G., Z. Wang, and Y. Ding, Association of the platelet membrane glycoprotein
I a C807T gene polymorphism with aspirin resistance. J Huazhong Univ Sci
Technolog Med Sci, 2007. 27(6): p. 664-7.
Maeno, T., et al., The 807T allele in alpha2 integrin is protective against
atherosclerotic arterial wall thickening and the occurrence of plaque in patients
with type 2 diabetes. Diabetes, 2002. 51(5): p. 1523-8.
Naski, M.C., L. Lorand, and J.A. Shafer, Characterization of the kinetic pathway
for fibrin promotion of alpha-thrombin-catalyzed activation of plasma factor XIII.
Biochemistry, 1991. 30(4): p. 934-41.
Lorand, L., Sol Sherry Lecture in Thrombosis : research on clot stabilization
provides clues for improving thrombolytic therapies. Arterioscler Thromb Vasc
Biol, 2000. 20(1): p. 2-9.
Sakata, Y. and N. Aoki, Significance of cross-linking of alpha 2-plasmin inhibitor
to fibrin in inhibition of fibrinolysis and in hemostasis. J Clin Invest, 1982. 69(3): p.
536-42.
Iwaki, T., et al., Fibrinogen stabilizes placental-maternal attachment during
embryonic development in the mouse. Am J Pathol, 2002. 160(3): p. 1021-34.
Asahina, T., et al., Studies on the role of adhesive proteins in maintaining
pregnancy. Horm Res, 1998. 50 Suppl 2: p. 37-45.
Ariens, R.A., et al., The factor XIII V34L polymorphism accelerates thrombin
activation of factor XIII and affects cross-linked fibrin structure. Blood, 2000.
96(3): p. 988-95.
Bereczky, Z., et al., Decreased factor XIII levels in factor XIII A subunit Leu34
homozygous patients with coronary artery disease. Thromb Res, 2008. 121(4): p.
469-76.
Hsieh, L. and D. Nugent, Factor XIII deficiency. Haemophilia, 2008. 14(6): p.
1190-200.
Koseki-Kuno, S., et al., Factor XIII A subunit-deficient mice developed severe
uterine bleeding events and subsequent spontaneous miscarriages. Blood, 2003.
102(13): p. 4410-2.
Castaman, G., Prophylaxis of bleeding episodes and surgical interventions in
patients with rare inherited coagulation disorders. Blood Transfus, 2008. 6 Suppl
2: p. s39-44.
Dargaud, Y., et al., An unusual clinical presentation of factor XIII deficiency and
issues relating to the monitoring of factor XIII replacement therapy. Blood Coagul
Fibrinolysis, 2008. 19(5): p. 447-52.
Inbal, A. and L. Muszbek, Coagulation factor deficiencies and pregnancy loss.
Semin Thromb Hemost, 2003. 29(2): p. 171-4.
93.
94.
95.
96.
97.
98.
99.
100.
101.
102.
103.
104.
105.
106.
107.
108.
109.
110.
111.
112.
Renner, W., et al., Prothrombin G20210A, factor V Leiden, and factor XIII
Val34Leu: common mutations of blood coagulation factors and deep vein
thrombosis in Austria. Thromb Res, 2000. 99(1): p. 35-9.
Gohil, R., G. Peck, and P. Sharma, The genetics of venous thromboembolism. A
meta-analysis involving approximately 120,000 cases and 180,000 controls.
Thromb Haemost, 2009. 102(2): p. 360-70.
Coulam, C.B., et al., Comparison of thrombophilic gene mutations among
patients experiencing recurrent miscarriage and deep vein thrombosis. Am J
Reprod Immunol, 2008. 60(5): p. 426-31.
de la Red, G., et al., Factor XIII-A subunit Val34Leu polymorphism is associated
with the risk of thrombosis in patients with antiphospholipid antibodies and high
fibrinogen levels. Thromb Haemost, 2009. 101(2): p. 312-6.
Mutch, N.J., et al., Model thrombi formed under flow reveal the role of factor XIIImediated cross-linking in resistance to fibrinolysis. J Thromb Haemost, 2010.
Anwar, R. and K.J. Miloszewski, Factor XIII deficiency. Br J Haematol, 1999.
107(3): p. 468-84.
Ladenvall, C., et al., Association between factor XIII single nucleotide
polymorphisms and aneurysmal subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg, 2009.
110(3): p. 475-81.
Wang, R., et al., Association between α-adducin gene polymorphism (Gly460Trp)
and genetic predisposition to salt sensitivity: a meta-analysis. J Appl Genet,
2010. 51(1): p. 87-94.
Cusi, D., et al., Polymorphisms of alpha-adducin and salt sensitivity in patients
with essential hypertension. Lancet, 1997. 349(9062): p. 1353-7.
Miyaki, K., et al., Increased risk of obesity resulting from the interaction between
high energy intake and the Trp64Arg polymorphism of the beta3-adrenergic
receptor gene in healthy Japanese men. J Epidemiol, 2005. 15(6): p. 203-10.
de Luis, D.A., et al., Relation of Trp64Arg polymorphism of beta 3-adrenergic
receptor gene to adipocytokines and fat distribution in obese patients. Ann Nutr
Metab, 2008. 52(4): p. 267-71.
Kurokawa, N., et al., The ADRB3 Trp64Arg variant and BMI: a meta-analysis of
44 833 individuals. Int J Obes (Lond), 2008. 32(8): p. 1240-9.
Kotani, K., et al., Polymorphism of Trp64Arg in beta3-adrenergic receptor gene
and serum LDL-cholesterol concentrations in healthy Japanese. Ann Clin
Biochem, 2008. 45(Pt 3): p. 313-5.
Eshraghi, P., et al., Association of body mass index and Trp64Arg polymorphism
of the beta3-adrenoreceptor gene and leptin level in Tehran Lipid and Glucose
Study. Br J Biomed Sci, 2007. 64(3): p. 117-20.
Michalsen, A., et al., Effects of lifestyle modification on the progression of
coronary atherosclerosis, autonomic function, and angina--the role of GNB3
C825T polymorphism. Am Heart J, 2006. 151(4): p. 870-7.
Bagos, P.G., et al., The GNB3 C825T polymorphism and essential hypertension:
a meta-analysis of 34 studies including 14,094 cases and 17,760 controls. J
Hypertens, 2007. 25(3): p. 487-500.
Danoviz, M.E., et al., Hypertension, obesity and GNB 3 gene variants. Clin Exp
Pharmacol Physiol, 2006. 33(3): p. 248-52.
Wenzel, R.R., et al., Enhanced vasoconstriction to endothelin-1, angiotensin II
and noradrenaline in carriers of the GNB3 825T allele in the skin microcirculation.
Pharmacogenetics, 2002. 12(6): p. 489-95.
Hegele, R.A., et al., G protein beta3 subunit gene variant and blood pressure
variation in Canadian Oji-Cree. Hypertension, 1998. 32(4): p. 688-92.
Morrison, A.C., et al., G-protein beta3 subunit and alpha-adducin polymorphisms
and risk of subclinical and clinical stroke. Stroke, 2001. 32(4): p. 822-9.
113.
114.
115.
116.
117.
118.
119.
120.
121.
122.
123.
124.
125.
126.
127.
128.
129.
130.
Siffert, W., et al., Worldwide ethnic distribution of the G protein beta3 subunit
825T allele and its association with obesity in Caucasian, Chinese, and Black
African individuals. J Am Soc Nephrol, 1999. 10(9): p. 1921-30.
Dishy, V., et al., G-protein beta(3) subunit 825 C/T polymorphism is associated
with weight gain during pregnancy. Pharmacogenetics, 2003. 13(4): p. 241-2.
Casiglia, E., et al., Effects of the C825T polymorphism of the GNB3 gene on
body adiposity and blood pressure in fertile and menopausal women: a
population-based study. J Hypertens, 2008. 26(2): p. 238-43.
Souza, R.P., et al., Association of antipsychotic induced weight gain and body
mass index with GNB3 gene: a meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol
Psychiatry, 2008. 32(8): p. 1848-53.
Allison, D.B., et al., Antipsychotic-induced weight gain: a comprehensive
research synthesis. Am J Psychiatry, 1999. 156(11): p. 1686-96.
Mitchell, A., et al., Venous response to nitroglycerin is enhanced in young,
healthy carriers of the 825T allele of the G protein beta3 subunit gene (GNB3).
Clin Pharmacol Ther, 2003. 74(5): p. 499-504.
Peters, B.J., et al., Effectiveness of statins in the reduction of the risk of
myocardial infarction is modified by the GNB3 C825T variant. Pharmacogenet
Genomics, 2008. 18(7): p. 631-6.
Walker, W.G., et al., Relation between blood pressure and renin, renin substrate,
angiotensin II, aldosterone and urinary sodium and potassium in 574 ambulatory
subjects. Hypertension, 1979. 1(3): p. 287-91.
Sethi, A.A., et al., Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated
blood pressure, and risk of cardiovascular disease. Hypertension, 2003. 41(6): p.
1202-11.
Winkelmann, B.R., et al., Angiotensinogen M235T polymorphism is associated
with plasma angiotensinogen and cardiovascular disease. Am Heart J, 1999.
137(4 Pt 1): p. 698-705.
Pilbrow, A.P., et al., Angiotensinogen M235T and T174M gene polymorphisms in
combination doubles the risk of mortality in heart failure. Hypertension, 2007.
49(2): p. 322-7.
Sethi, A.A., et al., Angiotensinogen polymorphisms and elevated blood pressure
in the general population: the Copenhagen City Heart Study. Hypertension, 2001.
37(3): p. 875-81.
Sethi, A.A., et al., Angiotensinogen mutations and risk for ischemic heart disease,
myocardial infarction, and ischemic cerebrovascular disease. Six case-control
studies from the Copenhagen City Heart Study. Ann Intern Med, 2001. 134(10):
p. 941-54.
Unger, T., The angiotensin type 2 receptor: variations on an enigmatic theme. J
Hypertens, 1999. 17(12 Pt 2): p. 1775-86.
Martin, M.M., et al., The human angiotensin II type 1 receptor +1166 A/C
polymorphism attenuates microrna-155 binding. J Biol Chem, 2007. 282(33): p.
24262-9.
Abdi, R., et al., Angiotensin gene polymorphism as a determinant of
posttransplantation renal dysfunction and hypertension. Transplantation, 2001.
72(4): p. 726-9.
Diez, J., et al., The A1166C polymorphism of the AT1 receptor gene is
associated with collagen type I synthesis and myocardial stiffness in
hypertensives. J Hypertens, 2003. 21(11): p. 2085-92.
Freitas, S.R., et al., Analysis of renin-angiotensin-aldosterone system gene
polymorphisms in resistant hypertension. Braz J Med Biol Res, 2007. 40(3): p.
309-16.
131.
132.
Marasciulo, F.L., M. Montagnani, and M.A. Potenza, Endothelin-1: the yin and
yang on vascular function. Curr Med Chem, 2006. 13(14): p. 1655-65.
Jin, J.J., et al., Association of endothelin-1 gene variant with hypertension.
Hypertension, 2003. 41(1): p. 163-7.