Формат представления результатов генетического тестирования

Генетическая карта
здоровья
Пациент: 10
1978 г.р.
Используемые термины
OR (odds ratio) – Отношение шансов. Определяется как шансы развития исхода при воздействии
фактора риска, деленные на шансы развития исхода без воздействия фактора риска. В данном случае
используется для оценки шансов развития того или иного клинического состояния в зависимости от
генотипа индивидуума. OR>1 соответствует увеличению риска развития анализируемого исхода, OR<1
– снижению риска.
АЛЛЕЛЬ (от греч. allelon - друг друга, взаимно) - один из возможных вариантов гена. Все гены
соматических клеток, за исключением генов, расположенных в половых хромосомах, представлены
двумя аллелями, один из которых унаследован от отца, а другой – от матери. Здесь, в узком смысле,
используется для обозначения определенного варианта полиморфного гена.
ГЕН (греч. genos - род, рождение, происхождение) - материальный носитель наследственной
информации, представляющей из себя участок ДНК, несущий целостную информацию о строении и
особенностях синтеза одной молекулы белка.
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ – здесь, участок гена для которого в популяции существует более
одного варианта нуклеотидной последовательности. Наиболее часто встречаются однонуклеотидные
полиморфизмы (SNP от single nucleotide polymorphism) – замена одного нуклеотида на другой в
конкретной точке генома.
ГЕНОТИП (греч. genos - род, рождение, происхождение + typos - отпечаток, образец, тип) - (здесь, в
узком смысле) генетическая информация, содержащаяся в паре родительских аллелей какого-либо
гена у данного индивидуума.
ГЕТЕРОЗИГОТНЫЙ ГЕНОТИП (ГЕТЕРОЗИГОТНОЕ СОСТОЯНИЕ ГЕНА) – генотип, содержащий
разные аллели одного гена.
Гиперергия (от греч. hyper — сверх, чрезмерно и ergon — действие), усиление реактивности
организма.
ГОМОЗИГОТНЫЙ ГЕНОТИП (ГОМОЗИГОТНОЕ СОСТОЯНИЕ ГЕНА)
одинаковые аллели одного гена.
– генотип, содержащий
МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ
БОЛЕЗНИ
(БОЛЕЗНИ
С
НАСЛЕДСТВЕННОЙ
ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ) — болезни, которые развиваются в результате взаимодействия
определённых генетических факторов и специфических воздействий факторов окружающей среды.
НУКЛЕОТИД - единичное звено молекулы ДНК. Существуют четыре типа нуклеотидов, сочетание
которых формирует нуклеотидную последовательность ДНК: А (аденин), G (гуанин), Т (тимин), C
(цитозин).
ФАКТОРЫ РИСКА - общее название факторов, не являющихся непосредственной причиной
определенной болезни, но увеличивающих вероятность ее возникновения. Подразделяются на
модифицируемые (поведенческие) и немодифицируемые (физиологические).
ФЕНОТИП (от греч. phainon - обнаруживающий, являющийся и typos - отпечаток) - обозначает всю
совокупность проявлений генотипа (общий облик организма), а в узком - отдельные признаки (фены),
контролируемые определёнными генами. Понятие фенотип распространяется на любые признаки
организма, начиная от первичных продуктов действия генов - молекул РНК и полипептидов и кончая
особенностями внешнего строения, физиологических процессов, поведения и т.д. Фенотип
формируется на основе взаимодействия генотипа и ряда факторов внешней среды.
2
Формат представления результатов генетического тестирования
Генетическое тестирование проводится по т.н. «пакетам» - наборам полиморфизмов,
ассоциированных с определенной клинической ситуацией. Результаты генетического
тестирования пациента представлены в табличном виде.
В левом столбце указан анализируемый полиморфизм (вариабельный участок гена),
который обозначается следующим образом:
NR3C1: 1220 A>G (N363S), где
NR3C1 - международное обозначение гена
1220 A>G – обозначение нуклеотидной замены (т.е. замена аденина (A) на гуанин(G) в 1220
позиции от начала гена). Если в литературе встречается другое обозначение данного
полиморфизма (в данном случае по аминокислотной замене N363S, т.е. замена в молекуле
белка Аспарагина (N) на Серин (S) в 363 позиции), то оно приводится в скобках.
В графе «Генотип пациента» указан генотип пациента по данному полиморфизму,
выявленный в процессе молекулярно-генетического исследования. Генотип представлен в
виде двух аллелей, обозначаемых по нуклеотидному основанию, находящемуся в данной
позиции. Генотип AA в данном случае соответствует гомозиготному состоянию по аллелю
1220A, т.е. генотип пациента 1220AA или просто AA. При этом аллель А (1220A)
соответствует фенотипу 363N. Это означает, что данный аллель кодирует белковую молекулу
с аспарагином в 363 позиции (363N). Таким образом, при гомозиготом генотипе 1220AA в
организме будут синтезироваться только белковые молекулы 363N. Такой фенотип
обозначают как гомозигота 363NN.
В графе «особенности» знаком  отмечены варианты, которые связаны с теми или
иными фенотипическими особенностями. Полная информация об этих полиморфизмах
приведена в разделе «сведения об обнаруженных полиморфизмах».
В столбце «Комментарий» кратко представлены основные проявления, связанные с
данным вариантом генотипа, применительно к указанной проблеме. Полная информация обо
всех проявлениях данного полиморфизма при различных генотипах и для разных групп
пациентов приведена в разделе «сведения об обнаруженных полиморфизмах».
3
Вниманию пациентов
Мы гарантируем конфиденциальность Ваших личных медицинских данных,
включая информацию, полученную в результате генетического тестирования.
Обращаем Ваше внимание, что предоставление юридической защиты в этой области
является фактором исключительной важности.
Просим учесть, что обнаруженные генетические особенности Вашего организма,
обозначенные как факторы риска, не означают наличия или отсутствия указанного
заболевания.
Персональный результат генетического исследования должен передаваться Вам
только после предварительных разъяснений и консультирования с врачом. Оценка
значимости
генетических
особенностей
Вашего
организма
находится
в
исключительной компетенции лечащего врача и может быть произведена только на
основании всей совокупности знаний о Вашем здоровье и образе жизни.
Только Ваш лечащий врач может ответить на вопрос: необходимы ли
дополнительные исследования (и, если да, то какие), необходимо ли изменение образа
жизни или лечение.
4
Итоговая таблица по результатам генетического тестирования
Оценка риска
Пакет исследований
Пониженный
Популяционный
Повышенный
Риск атеросклероза и ИБС,
предрасположенность к дислипидемии

Риск нарушений системы свертывания
крови

Высокий
5
Медицинский отчет

Риск атеросклероза и ИБС, предрасположенность к дислипидемии
Полиморфизм
LIPC: -514 (-480) C>T
(Триацилглицерол липаза печеночная)
Генотип Требует Комментарий
внимания
C/C
 Повышение уровня холестерина в
ответ на повышение его в рационе
SREBF2: 1784 G>C (Ala595Gly)
(Фактор транскрипции связи с
элементом стерола - sterol regulatory
element-binding protein 1 )
LPL: 1595 C>G (S447X)
(Липопротеиновая липаза)
LPL: A>G (N291S) (Липопротеиновая
липаза)
ABCA1: 1051 G>A (R219K) (ATPbinding cassette, sub-family A)
NPY: A>G (Leu7Pro) (Нейропептид Y,
препронейропептид)
G/G
Без особенностей
C/C
Без особенностей
A/A
Без особенностей
APOE: 526C>T (Cys158[176]Arg)
(Аполипопротеин Е )
C/C
PON1: A>G (Gln192Arg)
(Параоксоназа 1)
PON2: C>G (S311C) (Параоксоназа 2)
A/A
Снижение риска кардиоваскулярной
смертности
Снижение риска болезни
Альцгеймера
Без особенностей
C/C
Без особенностей
ACE: 287 bp I/D (Ангиотензинпревращающий фермент)
MTR: 2756 A>G (Asp919Gly)
(Метионин синтетаза)
MTRR: 66 A>G (Ile22Met) (Метионинсинтетаза-редуктаза )
FGB: -455 G>A (Фибриноген betaсубъединица, коагуляционный фактор I)
F5: 1691 G>A (Arg506Gln) Лейден
мутация (Коагуляционный фактор V)
SERPINE1 (PAI-1): -675 5G>4G
(Ингибитор активатора плазминогена
типа I)
G/A

Хороший эффект низкокалорийной
диеты для снижения уровня LDLхолестерина и триглицеридов
A/A
Ins/Del


Сердечно-сосудистые заболевания
Ишемический инсульт OR=1.58
Аневризма аорты
Эффективность ингибиторов
ангиотензин-превращающего
фермента
Без особенностей
A/A
A/G
Атеросклероз OR=1,7

Гипергомоцистеинемия
G/G
Без особенностей
G/G
Без особенностей
5G/4G

Снижение фибринолитической
активности крови
Cердечно-сосудистые заболевания
OR=1.5
Повышенный риск ишемии
ITGA2: 807 C>T (F224F)
(Гликопротеин Ia (VLA-2 рецептор))
C/C
Без особенностей
ITGB3: 1565 T>C (Leu33Pro)
(Гликопротеин IIIa (GpIIIa), интегрин
бета-3 (тромбоцитарный рецептор
фибриногена))
LPA: T>C (I4399M) (Аполипопротеин A,
Lp(a))
F7: C>T (Arg353Gln) (Коагуляционный
фактор VII)
F13A1: G>T (Val34Leu) (Коагуляционный
фактор XIII)
T/C

Инфаркт миокарда
Резистентность к аспирину
T/T
Без особенностей
C/C
Без особенностей
G/G
Без особенностей
Заключение по результатам тестирования:
Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний обусловлен сочетанием
различных генетических факторов риска, главным образом, предрасположенностью
к тромбофилии и атеросклерозу. Повышен риск развития инфаркта миокарда,
ишемического инсульта и аневризмы аорты.
Дефицит фолатов в рационе может дополнительно увеличивать риск сердечнососудистых заболеваний.
Однако также в генотипе пациента имеется протективный фактор: при данном
генотипе (носительстве 158[176] Cys-аллеля) возможен аллельный вариант Е2
(epsilon 2), неполная экспрессия участка гена APOE в случае присутствия аллеля E2
ассоциирована с низким показателем кардиоваскулярной смертности и низким
риском болезни Альцгеймера.
Рекомендованные дополнительные исследования:






Активность ингибитора активатора плазминогена.
Контроль адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов
Активность плазминогена.
Уровень триглицеридов
Контроль уровня протеина S
Определение уровня гомоцистеина
Практические рекомендации:
 Соблюдение диеты с низким содержанием жиров при данном генотипе
способствует снижению уровня LDL-холестерина и триглицеридов.
 Рекомендуется богатая фолатами диета. Продукты, содержащие фолиевую
кислоту: темно-зеленые овощи с листьями (шпинат, салат-латук, спаржа),
морковь, дрожжи, печень, яичный желток, сыр, дыня, абрикосы, тыква,
авокадо, бобы, цельная пшеничная и темная ржаная мука.
 Не рекомендуется вегетарианство
 Ожидается снижение эффекта аспирина как антиагрегантного препарата. В
качестве антиагрегантного препарата может быть рекомендован курантил.
 При данном генотипе применение β-блокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента повышает выживаемость при
застойной
сердечной недостаточности.

Риск нарушений системы свертывания крови
Полиморфизм
FGB: -455 G>A (Фибриноген betaсубъединица, коагуляционный фактор I)
F2: 20210 G>A (Протромбин,
коагуляционный фактор II )
F5: 1691 G>A (Arg506Gln) Лейден
мутация (Коагуляционный фактор V)
SERPINE1 (PAI-1): -675 5G>4G
(Ингибитор активатора плазминогена
типа I)
ITGA2: 807 C>T (F224F)
(Гликопротеин Ia (VLA-2 рецептор))
ITGB3: 1565 T>C (Leu33Pro)
(Гликопротеин IIIa (GpIIIa), интегрин
бета-3 (тромбоцитарный рецептор
фибриногена))
Генотип Требует Комментарий
внимания
Без особенностей
G/G
G/G
Без особенностей
G/G
Без особенностей
5G/4G

Снижение фибринолитической
активности крови
Тромбообразование OR=1.7
Без особенностей
C/C
T/C

Резистентность к терапии
аспирином
Риск инфаркта миокарда
Заключение по результатам тестирования:
Повышенный риск тромбообразования за счет предрасположенности к
гиперагрегации тромбоцитов на фоне снижения фибринолитической активности
крови. При данном генотипе курение, лишний вес и гипертриглицеридемия
являются дополнительными факторами риска.
Рекомендуемые дополнительные исследования:
 Контроль адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов
 Активность ингибитора активатора плазминогена.
 Активность плазминогена
Практические рекомендации:

Антиагрегантный эффект аспирина может быть снижен. В качестве
антиагрегантного препарата может быть рекомендован курантил.
Научный отчет
Данные об обнаруженных полиморфизмах.
NPY
Нейропептид Y - важнейший нейромедиатор, который играет важную роль в регуляции
энергетического баланса, опосредуя стимуляцию потребления пищи и запасов энергии.
Широко известные эффекты NPY - это также вазоконстрикция, регуляция артериального
давления, метаболизм холестерола и патогенез атеросклероза.
NPY является медиатором биологического действия лептина. Связывание лептина с
рецепторами на нейронах, синтезирующих различные нейротрансмиттеры, приводит к
уменьшению количества потребляемой пищи. При голодании снижение уровней
лептина и инсулина стимулирует экспрессию гена NPY, который совместно с
кортиколиберином,
гонадолиберином,
тиролиберином,
а
возможно,
и
соматолиберином, осуществляет адаптацию организма к этим условиям. Адаптация
осуществляется путем повышения потребления пищи, снижением температуры тела,
уменьшением энергетических затрат, угнетением репродуктивной функции и
усилением активности парасимпатической нервной системы. Совокупность этих
изменений приводит к восстановлению массы тела и накоплению жировой ткани
[1].
NPY увеличивает количество адипоцитов. Поскольку адипоциты не обладают
способностью к самостоятельному делению, то их количество может увеличиваться
благодаря размножению клеток-предшественников, что NPY и стимулирует.
Полиморфизм: A>G (Leu7Pro)
Фактор риска – A/G (Leu7/Pro7), нормальный - A/A (Leu7/Leu7)
Индивиды, несущие Pro7 имеют выраженное снижение NPY. Изменения уровня NPY в
крови приводят к нарушению симпатоандреналового, метаболического и гормонального
баланса в организме [2]. Считается, что полиморфизм является фактором риска только в
сочетании с ожирением [3].
Клинические проявления

Индивиды с генотипом AA легче снижают сывороточные уровни глюкозы,
триглицеридов, LDL холестерина при низкокалорийной диете [4].
LIPC
Триацилглицерол липаза печеночная
Дисфункция печеночной липазы (LIPC)
Определение и диагностическое значение
Согласно многим эпидемиологическим исследованиям, ЛПВГ в низких концентрациях
(<1.5 ммоль/л или <58 мг/дл) является независимым фактором риска для сердечно-
сосудистых заболеваний. Мутации в гене печеночной липазы вместе с другими
факторами способствуют снижению концентрации липопротеинов высокой плотности.
Фермент LIPC – плазменный липолитический фермент, который принимает участие в
метаболизме липопротеинов средней плотности и крупных липопротеинов низкой
плотности к более мелким липопротеинам низкой плотности, а также в превращении
липопротеинов высокой плотности 2 в липопротеины высокой плотности 3.
Полиморфизм -514 (-480) C>T
Обычная мутация в участке 5`конца HL-гена - 514 (Ц/Т) связана с нарушением
метаболизма липопротеинов высокой плотности. Пациенты, которые несут генотип ЦЦ,
отвечают на повышенное содержание жира в их диетах повышением концентрации
липопротеинов высокой плотности и холестерина.
ABCA1
АТФ-связывающий кассетный транспортер A1 работает как АТФ-зависимый
трансмембранный транспортер электронейтральных частиц, в том числе холестерина [5].
При недостаточности его функции отмечается нарушение выведения ХС и ФЛ из клеток и
образование их комплекса с апоА-I , в результате этого снижается образование ЛПВП [6,
7]
Полиморфизм 1051 G>A (R219K)
Популяция
Частота встречаемости генотипа, %
GG
GA
AA
Европейская
70
28
2
Азиатская
29
49
22
Африканская
5
31
65
У европейцев генотип GG встречается примерно в 80% случаев, а AA менее 2%. В
азиатских популяциях частота аллелей примерно одинаковая, а в африканских
преобладает A.
Клинические проявления

Носители аллеля A имеют большую толщину стенки сонной артерии и
повышенный риск развития атеросклероза (OR=1,7) [8].
APOE
Наиболее изучены аллельные варианты, обозначаемые буквой ε (epsilon),
маркированные двумя полиморфизмами 526C>T (Cys158[176]Arg) и 388T>C
(Cys112[130]Arg) (rs429358-rs7412). Чаще всего встречаются вариванты E2, E3, E4.
Получены данные, свидетельствующие о том, что три изоформы аполипопротеина Е
связаны с метаболизмом липопротеинов и определяют вариабельность риска развития
атеросклероза сосудов мозга и коронарных артерий. Предполагается, что неполная
экспрессия участка гена APOE в случае присутствия аллеля E2, часто встречающаяся в
популяциях южно-европейских стран, имеет отношение к низким показателям
кардиоваскулярной смертности в регионе Средиземноморья [9].
Таблица 1. Эпсилон-аллели APOE.
176Arg
130Arg
130Cys
E4
E3
176Cys
E2
ACE
Ангиотензин-превращающий фермент играет важную роль в регуляции кровяного
давления и электролитном балансе, гидролизуя ангиотензин I в ангиотензин II.
Ангиотензин II - это потенциальный вазопрессорный и альдостерон-стимулирующий
пептид, поддерживающий кардиоваскулярный гомеостаз.
Дополнительные факторы риска

Сердечно-сосудистые заболевания [10, 11]

Ишемический инсульт
аллеля [12]

Показана связь Del-аллеля и мигрени [13]

Аневризма аорты
[14]

Эффективность ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента
пропорциональна количеству Del-аллелей в генотипе пациента [15]
OR=1.58 для носителей хотя бы одного Del-
Практические рекомендации
 У носителей Del-аллеля применение β-блокаторов и ингибиторов
ангиотензин-превращающего фермента повышает выживаемость при
застойной сердечной недостаточности. При этом требуется
увеличение дозы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента
пропорционально количеству Del-аллелей в генотипе пациента.[10, 11,
15]
MTRR
Метионин синтетаза редуктаза.
Одной из функций метионин-синтетазы является обратное превращение гомоцистеина в
метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12
(кобаламин).
Для
поддержания
активности
метионин-синтетазы
необходимо
восстановительное метилирование с помощью метионин-синтетаза-редуктазы.
Полиморфизм: 66 A>G (Ile22Met)
В результате этой замены функциональная активность фермента снижается.
Клинические проявления
Аллель 66G ассоциирован с гипергомоцистеинемией [16]. Независимым
фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний не является [17]
Дополнительные исследования
 Определение уровня гомоцистеина
Практические рекомендации:

Богатая фолатами диета
SERPINE1 (PAI-1)
Ингибитор активатора плазминогена 1 является одним из основных компонентов
антисвертывающей системы крови. Ингибитор активатора плазминогена образуется в
эндотелиальных клетках, гепатоцитах, депонируется в тромбоцитах в неактивной форме.
Время полужизни активной молекулы в кровотоке – около 2 часов [18]. Основная функция
ингибитора активатора плазминогена 1 – ограничить фибринолитическую активность
местом расположения гемостатической пробки за счет ингибирования тканевого
активатора плазминогена. Это выполняется за счет большего содержания его в
сосудистой стенке по сравнению с тканевым активатором плазминогена. Таким образом,
на месте повреждения активированные тромбоциты выделяют избыточное количество
ингибитора активатора плазминогена 1, предотвращая преждевременный лизис фибрина.
Редко встречающися дефицит PAI-1 вызывает усиление фибринолиза и сопровождается
кровотечениями [19-21].
Концентрация PAI-1 зависит как от внешних (уровень триглицеридов [22], курение [23]),
так и внутренних (генетических) факторов.
PAI является белком острой фазы [24]. Его активность возрастает после больших
операций, тяжелых травм, инфаркта миокарда. После введения в организм
кортикостероидов, эндотоксина (бактериальный LPS) активность PAI нарастает. Статины
вызывают снижение экспрессии гена PAI-1 [24]. Уровень тканевого активатора
плазминогена в плазме пострадавших с травматическим шоком уменьшается в 2—3 раза,
а его ингибитора в 1,8—2 раза [25].
Выявлено повышенное содержание PAI-1 в тучных клетках, что подтверждает участие
этого белка в патогенезе бронхиальной астмы и других IgE-опосредованных
аллергических заболеваниях [26]. Также показано участие PAI-1 в ремоделировании
дыхательных путей.
Активность PAI в течение беременности постепенно нарастает, и в третьем триместре
концентрация PAI-2 повышается до 100 мкг/мл (определяется иммунологическим
методом), особенно при действии отягощающих беременность факторов, а после родов
возвращается к норме.
У больных инфарктом миокарда отмечено повышение активности PAI и снижение
содержания и активности тканевого активатора. Часто активность PAI повышается у
больных венозными тромбозами. Повышение PAI у таких больных в предоперационном
периоде угрожает послеоперационным тромбозом.
PAI-1 участвует в ремоделировании сосудов и репарации тканей [27]. Показано, что
высокий уровень PAI-1 тормозит образование intima media артерий [28].
Полиморфизм -675 5G>4G.
Полиморфный вариант 4G затрагивает промоторную область и сопровождается
повышенной экспрессией гена и повышением уровня PAI-1 в крови [29]. В результате
снижается активность тромболитической системы.
Различия в фенотипических проявлениях генотипа PAI-1 обусловлены тем, что с
промотором гена 5G может связываться как активатор, так и репрессор, а с промотором
гена 4G - только активатор. Поэтому ген 5G, легко включается и легко выключается, а ген
4G легко включается, но плохо выключается (Рисунок 1) [26, 27].
Рисунок 1. Регуляция экспрессии гена PAI-1 [27]
По-видимому, на фенотипическое проявление данного полиморфизма существенное
влияние оказывает генетический фон, т.к. имеются существенные различия в
зависимости от расы и пола [30, 31]. У китайцев 4G аллель сильнее влияет на уровень
PAI-1 у женщин, чем у мужчин.
Частота встречаемости генотипа, %
Популяция
5G/5G
5G/4G
4G/4G
Европейская
35
39
26
Африканская
58
33
9
Клинические проявления

Снижение фибринолитической активности крови

Риск тромбообразования возрастает примерно в 1,7 раза [32] как у
гомозигот, так и у гетерозигот.

Сердечно-сосудистые заболевания
Для гетерозиготного состояния данного полиморфизма (4G/5G) риск
сердечно-сосудистых заболеваний возрастает незначительно [33].
Дополнительные факторы риска:
 ITGB3: 1565C-вариант OR инфаркта миокарда для женщин – 4,5 [34]
 Ожирение
 Гипертриглицеридемия
Максимальный риск сердечно-сосудистой патологии
наблюдается при гипертриглицеридемии [29].
у
гомозигот
 Резистентность к инсулину

Восстановление после эпизодов сердечно-сосудистых заболеваний
Носители аллеля 4G имеют повышенный риск ишемии и неблагоприятного
исхода вне зависимости от этиологии первичного эпизода (ишемический
или геморрагический) [35].

Бронхиальная астма [36, 37]. Для носителей 4G аллеля характерно
снижение объема форсированного выдоха и повышение чувствительности
бронхов к гистамину у пациентов с аллергией на домашнюю пыль.
У гомозигот 4G/4G повышен риск развития бронхиальной астмы при
аллергии на домашнюю пыль (OR=4.11) [38].
Дополнительные факторы риска:
 Генотип CD14: -159 C/C [38]
Рекомендованные дополнительные исследования
 Активность ингибитора активатора плазминогена.
 Активность плазминогена.
 Уровень триглицеридов
 Индекс атерогенности
 Уровень протеина S
ITGB3
Тромбоцитарный гликопротеин IIIА (3-интегрин, HPA1), субъединица рецептора
мембраны тромбоцитов (GPIIb/IIIa) для фибриногена и фактора Виллебрандта и является
компонентом другого интегрина –αvβ3. Играет важную роль в агрегации тромбоцитов, в
большей степени отвечая за адгезию тромбоцитов к субэндотелиальным структурам.
Интегрин αvβ3 экспрессируется на различных типах клеток – эндотелиальных,
эпителиальных, гладкомышечных. Этот интегрин обладает свойствами, характерными
для всех интегринов, таких как регуляция межклеточной адгезии и миграции клеток [39]
Полиморфизм 1565 T>C (L33P, PlA1/PlA2)
Нуклеотидная замена цитозина в положении 1565 на тимидин приводит к замене лейцина
(PlA1 аллель) на пролин (PlA2 аллель) белка GPIIIa. Данная замена приводит к
изменению конформации белка и пространственной ориентации лиганд-связывающего
участка [40], что приводит к повышению сродства к фибриногену. Аллельный вариант
PIA2, повышает устойчивость тромбоцитов, таким образом этот вариант может быть
вовлечен в патогенез острой коронарной недостаточности. У носителей PIA2 аллеля
наблюдается повышенная адгезия клеток, более интенсивная ретракция фибринового
сгустка [41].
Клинические проявления

1565C вариант ассоциирован с повышенным риском инфаркта миокарда и
резистентностью к аспириновой терапии [41].
Дополнительные факторы риска

4G-вариант гена SERPINE1 (PAI-1) OR инфаркта миокарда для
мужчин =6,4, для женщин – 4,5 [34]
Дополнительные исследования
 Контроль адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов
Практические рекомендации:
 Антиагрегантный эффект аспирина может быть снижен. В качестве
антиагрегантного препарата может быть рекомендован курантил.
 Отказ от курения. Moschos C. и соавт. (1976) в опытах на собаках
констатировали, что под влиянием курения усиливаются адгезивные
свойства тромбоцитов.
Список цитируемой литературы
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Garruti, G., et al., Neuroendocrine deregulation of food intake, adipose tissue and
the gastrointestinal system in obesity and metabolic syndrome. J Gastrointestin
Liver Dis, 2008. 17(2): p. 193-8.
Kallio, J., et al., Changes in diurnal sympathoadrenal balance and pituitary
hormone secretion in subjects with Leu7Pro polymorphism in the preproneuropeptide Y. J Clin Endocrinol Metab, 2003. 88(7): p. 3278-83.
Jaakkola, U., et al., Neuropeptide Y polymorphism significantly magnifies
diabetes and cardiovascular disease risk in obesity: the Hoorn Study. Eur J Clin
Nutr, 2009. 63(1): p. 150-2.
Aberle, J., et al., Genetic variation may influence obesity only under conditions of
diet: analysis of three candidate genes. Mol Genet Metab, 2008. 95(3): p. 188-91.
Dean, M., Y. Hamon, and G. Chimini, The human ATP-binding cassette (ABC)
transporter superfamily. J Lipid Res, 2001. 42(7): p. 1007-17.
Bodzioch, M., et al., The gene encoding ATP-binding cassette transporter 1 is
mutated in Tangier disease. Nat Genet, 1999. 22(4): p. 347-51.
Zwarts, K.Y., et al., ABCA1 regulatory variants influence coronary artery disease
independent of effects on plasma lipid levels. Clin Genet, 2002. 61(2): p. 115-25.
Sandhofer, A., et al., The influence of two variants in the adenosine triphosphatebinding cassette transporter 1 gene on plasma lipids and carotid atherosclerosis.
Metabolism, 2008. 57(10): p. 1398-404.
Muros, M. and C. Rodriguez-Ferrer, Apolipoprotein E polymorphism influence on
lipids, apolipoproteins and Lp(a) in a Spanish population underexpressing apo
E4. Atherosclerosis, 1996. 121(1): p. 13-21.
McNamara, D.M., et al., Pharmacogenetic interactions between angiotensinconverting enzyme inhibitor therapy and the angiotensin-converting enzyme
deletion polymorphism in patients with congestive heart failure. J Am Coll
Cardiol, 2004. 44(10): p. 2019-26.
Wu, C.K., et al., Demonstrating the pharmacogenetic effects of angiotensinconverting enzyme inhibitors on long-term prognosis of diastolic heart failure.
Pharmacogenomics J, 2009. 10(1): p. 46-53.
Mollsten, A., B. Stegmayr, and P.G. Wiklund, Genetic polymorphisms in the
renin-angiotensin system confer increased risk of stroke independently of blood
pressure: a nested case-control study. J Hypertens, 2008. 26(7): p. 1367-72.
Kara, I., et al., Combined effects of ACE and MMP-3 polymorphisms on migraine
development. Cephalalgia, 2007. 27(3): p. 235-43.
Thompson, A.R., et al., Candidate gene association studies in abdominal aortic
aneurysm disease: a review and meta-analysis. Eur J Vasc Endovasc Surg,
2008. 35(1): p. 19-30.
Scharplatz, M., et al., What is the impact of the ACE gene insertion/deletion (I/D)
polymorphism on the clinical effectiveness and adverse events of ACE
inhibitors?--Protocol of a systematic review. BMC Med Genet, 2004. 5: p. 23.
Barbosa, P.R., et al., Association between decreased vitamin levels and MTHFR,
MTR and MTRR gene polymorphisms as determinants for elevated total
homocysteine concentrations in pregnant women. Eur J Clin Nutr, 2008. 62(8): p.
1010-21.
Laraqui, A., et al., Influence of methionine synthase (A2756G) and methionine
synthase reductase (A66G) polymorphisms on plasma homocysteine levels and
relation to risk of coronary artery disease. Acta Cardiol, 2006. 61(1): p. 51-61.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
Jankun, J., et al., Systemic or topical application of plasminogen activator
inhibitor with extended half-life (VLHL PAI-1) reduces bleeding time and total
blood loss. Int J Mol Med, 2010. 26(4): p. 501-4.
Mehta, R. and A.D. Shapiro, Plasminogen activator inhibitor type 1 deficiency.
Haemophilia, 2008. 14(6): p. 1255-60.
Kuhli, C., et al., Massive subhyaloidal hemorrhage associated with severe PAI-1
deficiency. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2005. 243(10): p. 963-6.
Agren, A., B. Wiman, and S. Schulman, Laboratory evidence of hyperfibrinolysis
in association with low plasminogen activator inhibitor type 1 activity. Blood
Coagul Fibrinolysis, 2007. 18(7): p. 657-60.
Panahloo, A., et al., Determinants of plasminogen activator inhibitor 1 activity in
treated NIDDM and its relation to a polymorphism in the plasminogen activator
inhibitor 1 gene. Diabetes, 1995. 44(1): p. 37-42.
Simpson, A.J., et al., The effects of chronic smoking on the fibrinolytic potential of
plasma and platelets. Br J Haematol, 1997. 97(1): p. 208-13.
Kruithof, E.K., Regulation of plasminogen activator inhibitor type 1 gene
expression by inflammatory mediators and statins. Thromb Haemost, 2008.
100(6): p. 969-75.
Витковский, Ю.А., К.Г. Шаповалов, and П.В. Громов, Коллагенсвязывающая
активность
фактора
Виллебранда,
концентрация
тканевого
активатора плазминогена и его ингибитора у больных с механической
травмой, in Общая реаниматология. 2009. p. 21-23.
Ma, Z., D. Paek, and C.K. Oh, Plasminogen activator inhibitor-1 and asthma: role
in the pathogenesis and molecular regulation. Clin Exp Allergy, 2009. 39(8): p.
1136-44.
Kohler, H.P. and P.J. Grant, Plasminogen-activator inhibitor type 1 and coronary
artery disease. N Engl J Med, 2000. 342(24): p. 1792-801.
Carmeliet, P., et al., Inhibitory role of plasminogen activator inhibitor-1 in arterial
wound healing and neointima formation: a gene targeting and gene transfer study
in mice. Circulation, 1997. 96(9): p. 3180-91.
Wiklund, P.G., et al., Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and
risk of stroke: replicated findings in two nested case-control studies based on
independent cohorts. Stroke, 2005. 36(8): p. 1661-5.
Naran, N.H., N. Chetty, and N.J. Crowther, The influence of metabolic syndrome
components on plasma PAI-1 concentrations is modified by the PAI-1 4G/5G
genotype and ethnicity. Atherosclerosis, 2008. 196(1): p. 155-63.
Jeng, J.R., Association of PAI-1 gene promoter 4g/5g polymorphism with plasma
PAI-1 activity in Chinese patients with and without hypertension. Am J Hypertens,
2003. 16(4): p. 290-6.
Balta, G., C. Altay, and A. Gurgey, PAI-1 gene 4G/5G genotype: A risk factor for
thrombosis in vessels of internal organs. Am J Hematol, 2002. 71(2): p. 89-93.
Sampaio, M.F., et al., AMI is associated with polymorphisms in the NOS3 and
FGB but not in PAI-1 genes in young adults. Clin Chim Acta, 2007. 377(1-2): p.
154-62.
Pastinen, T., et al., Array-based multiplex analysis of candidate genes reveals
two independent and additive genetic risk factors for myocardial infarction in the
Finnish population. Hum Mol Genet, 1998. 7(9): p. 1453-62.
Vergouwen, M.D., et al., Plasminogen activator inhibitor-1 4G allele in the 4G/5G
promoter polymorphism increases the occurrence of cerebral ischemia after
aneurysmal subarachnoid hemorrhage. Stroke, 2004. 35(6): p. 1280-3.
Cho, S.H., C.H. Ryu, and C.K. Oh, Plasminogen activator inhibitor-1 in the
pathogenesis of asthma. Exp Biol Med (Maywood), 2004. 229(2): p. 138-46.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
Buckova, D., L. Izakovicova Holla, and J. Vacha, Polymorphism 4G/5G in the
plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene is associated with IgE-mediated
allergic diseases and asthma in the Czech population. Allergy, 2002. 57(5): p.
446-8.
Kowal, K., et al., Analysis of -675 4G/5G SERPINE1 and C-159T CD14
polymorphisms in house dust mite-allergic asthma patients. J Investig Allergol
Clin Immunol, 2008. 18(4): p. 284-92.
Bowen, J.A. and J.S. Hunt, The role of integrins in reproduction. Proc Soc Exp
Biol Med, 2000. 223(4): p. 331-43.
Newman, P.J., R.S. Derbes, and R.H. Aster, The human platelet alloantigens,
PlA1 and PlA2, are associated with a leucine33/proline33 amino acid
polymorphism in membrane glycoprotein IIIa, and are distinguishable by DNA
typing. J Clin Invest, 1989. 83(5): p. 1778-81.
Undas, A., et al., Pl(A2) polymorphism of beta(3) integrins is associated with
enhanced thrombin generation and impaired antithrombotic action of aspirin at
the site of microvascular injury. Circulation, 2001. 104(22): p. 2666-72.
Ruzzi, L., et al., Association of PLA2 polymorphism of the ITGB3 gene with early
fetal loss. Fertil Steril, 2005. 83(2): p. 511-2.
Никитина, Л.А., et al., Роль некоторых генетических полиморфизмов в
невынашивании беременности, in Проблемы репродукции. 2007. p. 83-9.
Yenicesu, G.I., et al., A prospective case-control study analyzes 12 thrombophilic
gene mutations in Turkish couples with recurrent pregnancy loss. Am J Reprod
Immunol, 2009. 63(2): p. 126-36.
Goodman, C.S., et al., Which thrombophilic gene mutations are risk factors for
recurrent pregnancy loss? Am J Reprod Immunol, 2006. 56(4): p. 230-6.