ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ КАФЕДРА БИОЛОГИЧЕСКОЙ И БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ЛЕЧЕБНОГО И МЕДИКО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ФАКУЛЬТЕТОВ Тема лекции: «ОБМЕН ПРОСТЫХ БЕЛКОВ» для студентов 2 курса лечебного, медико-профилактического факультетов Рассмотрена и одобрена на учебно-методическом заседании кафедры от 28 августа 2006 г. протокол № 1 Составитель: проф.Собирова Р.А. Ташкент - 2006 г. Рассматриваемые вопросы: 1.Образование аммиака в организме и пути его обезвреживания. Синтез мочевины и его связь с реакциями трансаминирования. 2.Нарушения выведения аммиака из организма, гипераммонемии, его последствия и причины. 3.Обмен метионина. Трансметилирование. Роль метионина, фолиевой кислоты и витамина В12 в реакциях трансметилирования, играющие центральную роль при синтезе адреналина, креатина, холина, метилировании урацила в синтезе ДНК и обезвреживании чужеродных веществ, гормонов в организме. Пути образования аммиака: • • • • • дезаминирование аминокислот; обезвреживание биогенных аминов; дезаминирование пуриновых оснований; распад пиримидиновых оснований; дезаминирование амидов аминокислот (аспарагина и глутамина). МЕХАНИЗМЫ ОБЕЗВРЕЖИВАНИЯ АММИАКА (весьма токсичного, особенно для нервных клеток, продукта): а) восстановительное аминирование (трансреаминирование); б) образование амидов аминокислот (АСН и ГЛН); в) образование аммонийных солей; г) образование мочевины (основной путь). а) Восстановительное аминирование- малоэффективный процесс связывания аммиака, так как для этого необходимы значительные количества -кетоглутарата. б) Образование аспарагина (АСН) и глутамина (ГЛН) из соответствующих аминокислот АСП и ГЛУ является процессом получения амидов и протекает путем связывания аммиака при участии энергии АТФ. в) образование аммонийных солей является процессом, обратным “б”. АСН и ГЛН являются транспортными формами аммиака, превращаясь в почках в результате гидролиза в соли аммония и АСП и ГЛУ, соответственно. Наиболее эффективным способом обезвреживания аммиака в организме человека являются превращения с образованием мочевины. Мочевина образуется из аммиака в результате функционирования орнитинового цикла. Превращения орнитинового цикла протекают в цитоплазме, в то время как регенерируется аммиак в матриксе митохондрий. Орнитиновому циклу превращений предшествует реакция синтеза карбамоилфосфата из аммиака и бикарбонат-иона, катализируемая ферментом карбамоил-фосфат синтетазой I(на рисунке- КФ-с), которая не является участником цикла мочевины (орнитинового цикла). Реакция с ее участием протекает в матриксе митохондрий, аллостерическая регуляция- абсолютная и осуществляется N-ацетилглутаминовой кислотой: Аммиак пересекает внутреннюю митохондриальную мембрану (ВММ) в составе аминокислоты цитруллин, в которой он утилизируется при реакции карбамоил-фосфата с орнитином, поступающим из цитоплазмы. Реакция катализируется ферментом орнитинтранскарбамоил-синтетазой (ОТ-к): ОРНИТИНОВЫЙ ЦИКЛ Цитруллин пересекает митохондриальную мембрану и попадает в цитоплазму, где протекает большая часть превращений орнитинового цикла: В сыворотке крови остаточный азот составляет 15-25мМ/л. Из них: • 40-50% - азот мочевины, • 25% - азот аминокислот, • 8% - эрготионин, • 4% - мочевая кислота, • 5% - креатин, • 2,5% - креатинин, • 0,5% - индикан и аммиак. Гипераммонемия: 1. наследственные: а) Орнитин-карбамоил-трансфераза – гипераммониемия; б) аргининосукцинатсинтаза – цитруллинурия; в) аргининосукцинатлиаза – аргининосукцинатурия 2. приобретенный а) у детей при тяжелых респираторных заболеваниях б) при циррозе печени в) при патологии почек Трансметилирование – перенос метильной группы (СН3) S-аденозилметионина к акцепторам при участии специфических метилтрансфераз. Метильная группа S-аденозилметионина используется в следующих реакциях: • креатина • холина • N-метилникотинамида • адреналина • метилированных оснований Источники одноуглеродных атомов: • бетта углерод серина, • альфа углерод глицина, • СН3 группы метионина, холина, • 2-й углеродный атом индольного кольца триптофана, • 2-й углеродный атом имидозольного кольца гистидина. S-аденозилметионин Синтез креатина: • На первой стадии в почках при участии фермента глицинамидинотрансферазы образуется гуанидинацетат • Аргинин +глицин →гуанидинацетат +орнитин • Вторая стадия протекает в печени при участии гуанидинацетатметилтрансферазы ферменти иштирокида кечади. • Третья стадия протекает в мышцах. • Около 2% креатина в организме превращается в креатинин. • В мышцах уровень креатина - 25-55 г/кг, в сердечной мышце – 1530 г/кг, в ткане мозга – 10-15 г/кг. • Креатин выделяется с мочой только у детей, у взрослых за 1 сутки креатинин выделяется с мочой 4,4-17,6 ммоль/сут. • • Существует определенная связь между мышечной массой и выделением креатинина. Наличие в моче креатина и снижение активности креатинфосфокиназы в мышцах свидетельствуют о развитие дистрофии мышц. Синтез креатинина • Около 2% креатина в организме превращается в креатинин. • В мышцах уровень креатина - 25-55 г/кг, в сердечной мышце – 15-30 г/кг, в ткане мозга – 10-15 г/кг. • Креатин выделяется с мочой только у детей, у взрослых за 1 сутки креатинин выделяется с мочой 4,417,6 ммоль/сут. • Существует определенная связь между мышечной массой и выделением креатинина. • Наличие в моче креатина и снижение активности креатинфосфокиназы в мышцах свидетельствуют о развитие дистрофии мышц. Синтез адреналина • Тирозин → ДОФА → дофамин → норадреналин + Sаденозилметионин→ • Адреналин + Sаденозилгомоцистеин Синтез холина • серин → этаноламин +3 Sаденозилметионин→холин + S-аденозилгомоцистеин Метилирование ДНК • Перенос метильной группы Sаденозилметионина на специфические участки ДНК является распространенной формой модификации ДНК. • В молекуле ДНК образуются метилированные основания: 5метилцитозин, 6-метиладенин. • Возможно, они являются специфическими маркерами генетический копий. • Реакции трансметилирования играют важную роль в реакциях обезвреживания ксенобиотиков, лекарств и гормонов. • В результате переноса метильной группы к аминным, фенольным, тиольным соединениям образуются N-, O-, S-метил коньюгаты.