615x

УДК 615:661.12:547.452.2
СИНТЕЗ И АНТИОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ДИ- И
ТЕТРАГИДРОТИОФЕНДИОКСИДА
И.Ю.Высоцкий, доц.; П.Г.Дульнев*, ст. науч сотр.; А.И.Луйк*, проф.; В.Д.Лукьянчук**, проф.;
Л.В.Савченкова**, канд.мед.наук
(*Институт биоорганической химии и нефтехимии НАН Украины, **Луганск, мед. институт)
Поиск веществ, обладающих антиоксидантной активностью, в настоящее время не утратил своей
актуальности. Это обусловлено тем, что синдром липопероксидации участвует в патогенезе и ухудшает
клиническое течение многих заболеваний, включая острые и хронические интоксикации химическими
соединениями, а существующие антиоксиданты не в полной мере отвечают предъявляемым требованиям
[1,2].
Цель данной работы – синтез и выявление антиоксидантной активности некоторых производных ди- и
тетрагидротиофендиоксида. Для исследований использовали 13 оригинальных соединений.
Влияние исследуемых соединений на процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) в модельных
экспериментах оценивали по методике [3]. Интенсивность процессов ПОЛ определяли по содержанию
продуктов липопероксидации в инкубационной среде, в динамике, через 0, 20, 40 и 60 минут с момента
инициирования их ионами двухвалентного железа [4]. Полученные в эксперименте результаты выражали в
процентах по отношению к контролю (без добавления антиоксиданта), который принимали за 100%.
В результате проведенных нами модельных экспериментов (см. табл.) установлено, что четвертичные
аммониевые соли (№10-13) обладают выраженными антиоксидантными свойствами. Наибольшую
активность среди них, которая достоверно выше, чем у ацетата токоферола, проявляют [2-(3сульфоланилокси)этил]
триметиламмоний
иодид
(№10)
и
N-(3-пиперидино-сульфоланил-4)-Nметилпиперидиний монометилсульфат (№11). Этот факт свидетельствует о важности наличия в общей
структуре исследуемых соединений при проявлении их антиоксидантных свойств, четвертичного атома
азота. Последнее нашло подтверждение также при изучении препаратов №1 и 2. Наличие у соединений
№12, 13 противоиона галлоида (бром, иод), по сравнению с №11, где противоион монометилсульфат
заметно уменьшает, а замена в соединении №12 брома на иод (№13) практически не влияет на их
антиокислительные свойства. В то же время существенно большая способность ингибировать процессы
ПОЛ у препарата №10, чем №13, имеющих один и тот же противоион – иод, обусловлена, по-видимому,
тем, что у первого связь сульфоланильного кольца с четвертичной аммониевой группой осуществляется не
прямо, а через кислород и две метильные группы. У солей триаминосульфолана и
тридиметиламиносульфолана с янтарной кислотой (№1 и 2), которые, как и соединения №10-13, содержат в
своей структуре четвертичные атомы азота, определяется примерно одинаковая, несколько уступающая
ацетату -токоферола антиокислительная активность. Характерно, что при замене в аминокомпоненте
соединения №1 атомов водорода на две метильные группы она не только не уменьшается, а проявляет
тенденцию к увеличению, вероятно за счет + I эффекта метильных групп по отношению к азоту.
Среди производных мочевины способность ингибировать процесс ПОЛ ненасыщенных жирных кислот
обнаружена у препаратов №7 и 8. Замена атома водорода при замещенном атоме азота у мочевины (№7) на
дополнительную метильную группу (№9) ведет к полной утрате, а введение в сульфоланильное кольцо
группы ОH- (№8), напротив, - к восстановлению потерянных антиоксидантных свойств.
Что касается производных алкиламиносульфоланов и – сульфоленов, то антиокèслительной активностью,
примерно равной ацетату -токоферола, обладает лишь 3-пиперидиносульфолен-2 (№6). Это связано, повидимому, со сдвигом неподеленной электронной пары при атоме азота аминокомпоненты в положении 3 в
сторону активированной двойной связи. Похожий по структуре 4-пиперидиносульфолен-2 (№5), где
данного смещения нет, как и 3-аминосульфолан (№3) и 3,4-бис-пиперидинсульфолан (№4) практически не
оказывают влияния на процессы липопероксидации в модельной системе. Следует также отметить, что
отсутствие антиоксидантной активности у 3,4-бис-пиперидинсульфолана, близкого по химическому
строению к соединению №11, обладающему таковой, еще раз свидетельствует о важности кватернизации
одного из атомов азота в структуре аминосульфоланов.
Таким образом, в результате проведенных исследований среди производных ди- и
тетрагидротиофендиоксида наибольшей антиоксидантной активностью обладают соединения, содержащие
наряду с сульфоланильной группой четвертичный атом азота. Сдвиг неподеленной электронной пары при
атоме азота аминокомпоненты в положении 3 у 3-пиперидиносульфолена-2 придает ему также выраженные
антиокислительные свойства. Однако сделать окончательный вывод о механизмах этого действия на данном
этапе является преждевременным.
Соль 3-аминосульфолана и янтарной кислоты
В реакторе емкостью 1л, снабженном обратным холодильником, растворяют 59,0г (0,5моль) янтарной
кислоты в 650мл этанола и постепенно при 35-400С прибавляют 57,7г (0,5моль) 3-аминосульфолана.
Реакционную массу кипятят два часа, растворитель упаривают, а осадок промывают ацетоном 2х35мл.
Выход 114,2г (98%), температура плавления 136-1380С. Найдено, %: С – 37,85; Н – 6,10; S – 12,80;
C8H15NO6S. Вычислено, %: С – 37,91; Н – 5,97; S – 12,66.
Соль 3-метиламиносульфолана и янтарной кислоты
Получен аналогично вышеприведенной методике. Из 35,4г янтарной кислоты и 44,7г 3метиламиносульфолана в 420мл этанола получено 79,30г (99%) соли, температура плавления 138-1390С.
Найдено, %: С – 40,30; Н – 6,30; N – 5,40. С9Н19NO6S. Вычислено, %: С – 40,44; Н – 6,41; N – 5,23.
N-(3-пиперидиносульфоланил-4)N-метилпиперидиний монометилсульфат
В двухгорлом реакторе емкостью 0,5л, снабженном обратным холодильником и капельной воронкой,
растворяют 55,2г (0,2моль) 3,4-бис(пиперидино) сульфолана в 300мл смеси хлороформа-этанола (1:1) и в
течение пяти минут прибавляют из капельной воронки при 15-200С раствор 25,2г (0,2моль)
диметилсульфата в 20мл этанола. Реакционную массу выдерживают при комнатной температуре один час, а
затем кипятят два часа. Растворитель упаривают, а остаток кристаллизуют из изопропанола. Выход N-(3пиперидиносульфоланил-4) N-метилпиперидиний монометилсульфата 73,97г (52%), температура плавления
154-1560С. Найдено, %: С – 46,70; Н – 7,70; N – 6,60; S – 15,40. C16H32N2O6S2. Вычислено, %: С – 46,59; Н –
7,82; N – 6,79; S – 15,54.
Состав данного соединения подтвержден элементным анализом, а структура – ИК-спектрами, снятыми
на спектрофотометре SPECORD-M-80. Наличие полос поглощения функциональных групп  О2 при 1138 и
1318см-1, ОSO3-СН3 - при 1008 и 1252см-1 свидетельствует об этом.
Сульфоланил-3-триметиламмоний бромид
В двухгорлом реакторе емкостью 1л, снабженном обратным холодильником и барботером, помещают
раствор 16,3г (0,1моль) 3-диметиламиносульфолана в 0,25л ацетона. Через раствор в течение 30-40 минут
пропускают 9,5г (0,1моль) бромистого метила. Реакционную массу в течение 1 часа перемешивают при
комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают 50мл ацетона. Выход
сульфоланил-3-триметиламмоний бромида 25,4г (98%), температура плавления 207-2090С (из 60% водного
этанола). Найдено, %: S- 12,30; Br – 30,90. C7H16NO2S. Вычислено, %: S – 12,42; C – 32,60; Br – 30,95.
Остальные соединения получены по методикам, описанным ранее: №3 [5], №4-7, 9 [6], №8 [7], №13 [8].
Работа выполнена в Луганском медицинском университете и в Институте биоорганической химии и
нефтехимии НАН Украины.
Таблица 1- Антиоксидантная активность некоторых производных ди- и тетрагидротиофендиоксида ( в %
по отношению к контролю, принятому за 100%)
но- Соедимер нение
соединения
Соль 3амино1 сульфолана и
янтарной
кисло-ты
Ацетат
токоф
е-рола
Соль 3диметил2 аминосульфолана и
янтарной
кисло-ты
Формула
Сроки изучения, мин
Средняя за
час
0
74,7
20
64,0
40
73,5
60
105,5
79,4
60,0
67,20
60,0
92,4
69,9
60,0
63,4
66,7
104,0
73,5
Ацетат
-токоферола
3Амино3 сульфолан
Ацетат
-токоферола
Продолжение таблицы 1
3,4-Биспипери4 диносульфолан
Ацетат
-токоферола
4Пипери5 диносульфолен-2
Ацетат
-токоферола
3Пипери6 диносульфолен-2
78,0
57,3
63,0
85,6
70,9
107,9
103,0
99,3
136,6
111,7
73,8
66,0
66,4
83,1
72,3
101,7
90,4
109,9
107,8
102,4
101,7
121,6
74,5
83,5
85,3
131,6
97,4
126,4
89,7
115,8
93,5
76,3
78,9
95,7
86,1
84,1
67,5
76,4
87,3
71,8
78,0
89,1
48,1
75,4
79,6
86,9
77,8
94,4
70,9
86,4
74,3
45,8
48,6
52,8
55,4
86,3
73,1
81,9
84,4
81,4
Ацетат
-токоферола
N(сульфо7 ланил3)мочевина
Ацетат
-токоферола
4-Îêñèñóëüôî8 ëàíèë-3N(метил)
мочевина
Ацетат
-токоферола
Продолжение таблицы 1
NМетил9 N(сульфоланил-3)
мочевина
Ацетат
-токоферола
10 [2-(3сульфоланилокси)
этил]
триметиламмоний
иодид
Ацетат
-токоферола
4-Ïèïåðèäèíî
11 ñóëüôîëàíèë-3ìåòèëïèïåðèäèíèé ìîíîìåòèëñóëüôàò
93,1
67,7
85,7
96,8
85,8
122,6
121,9
89,8
97,3
107,9
100,0
57,3
77,1
80,5
78,7
72,5
47,1
33,5
38,8
48,0
102,2
85,3
69,8
48,4
49,0
63,2
71,1
23,7
73,0
55,2
134,7
94,1
76,6
102,2
85,4
63,8
68,7
98,9
82,2
76,5
76,8
62,4
90,7
76,6
79,4
80,0
68,8
89,8
79,5
Àöåòàò
-òîêîôåðîëà
(Ñóëüôîëàíèë12 3)òðèìåòèë-àììîíèé
áðîìèä
Àöåòàò
-òîêîôåðîëà
Продолжение таблицы1
(Ñóëüôîëàíèë13 3)òðèìåòèë-àììîíèé
èîäèä
Àöåòàò
-òîêîôåðîëà
83,3
70,6
59,7
79,5
73,3
SUMMARY
The row of di- and tetrahydrothiophendioxyde derivatives was synthesysed and in model experiments their antioxydative features in
comparisson with the etalon antioxydant - -tocopherol acetate was studied. It was founded out that the compounds which paralelly with
sulfolanil group has the fourth-in-row nitrogene atom, are the most antioxydantaly active. Besides this, N-(3-piperidinosulfolanil-4) Nmethylpiperidinium monomethylsulfate and [2-(3-sulfolaniloxy) aethyl] trimethylammonii iodide in their activity are 1.5-1.8 times better than tocopherol acetate. The obtanuation of the un-known salts of triaminosulfolane and tridimethylaminosulfolane with the succinate acid and N-(3Piperidinosulfonil-4) N-methylpiperidinium-monomethylsulfate is described in the article.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Биоантиоксиданты в лучевом поражении и злокачественном росте /Е.Б.Бурлакова, А.В.Алексеенко, Е.М.Молочкина и др.- М.:
Наука, 1975. – 211 с.
Chandree H., Cottried R., von Zilliken F. //Biochem. Pharmacol. – 1985.- 34, N10.- P. 1267-1369.
Fernandez H., Valenzela A., Fernandez V. // Lipids.- 1982.- 17, N5.- P. 393-395.
Ohkawa H., Ohnishi N., Zagi K. //Anal. Biochem.- 1979.- 95, N2.- P. 351-358.
Loev B.I. // Org. Chem.- 1961.- 26, N11.- P. 4394-4399.
Дульнев П.Г Синтез и некоторые свойства арил (алкил) аминосульфоланов и сульфоленов: Автореф. дис… канд. хим. наук.- Киев,
1974. – 20 с.
Пархоменко П.И., Дульнев П.Г., Безменова Т.Э. //Укр. хим. журн.- 1975.- 41, №1.- С. 68-70.
Argyle C.S., Coadby S.C., Mason K.G. //I. Chem. Soc. C.- 1967.- N21.- P. 2156-2170.
Поступила в редколлегию 26 июня 1998 г.