На правах рукописи ДУБИНИНА НАТАЛЬЯ ВИКТОРОВНА СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ СХЕМ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С (ГЕНОТИП 1) С ИСХОДНО НИЗКОЙ ВИРУСНОЙ НАГРУЗКОЙ И МИНИМАЛЬНЫМ ФИБРОЗОМ ПЕЧЕНИ 14.01.04 – «Внутренние болезни» (мед. науки) 14.03.06 – «Фармакология, клиническая фармакология» (мед. науки) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2013 2 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России) Научные руководители: Доктор медицинских наук, профессор НИКИТИН Игорь Геннадиевич Кандидат медицинских наук БОГОМОЛОВ Павел Олегович Официальные оппоненты: БУРКОВ Сергей Геннадьевич, доктор медицинских наук, ФГБУ «Поликлиника №3» Управления делами Президента РФ, заместитель главного врача по клинико-экспертной работе ЛЕОНОВА Марина Васильевна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, профессор кафедры клинической фармакологии Ведущая организация: Государственное бюджетное учреждение здравоохранения г. Москвы «Московский клинический научно-практический центр Департамента здравоохранения г. Москвы» Защита состоится «____» ___________ 2013 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473, г. Москва, ул. Делегатская д. 20 стр.1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а). Автореферат разослан « » ________________2013 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор ЛОБАНОВА Елена Георгиевна 3 Актуальность проблемы. Глобальное распространение HCV-инфекции при отсутствии абсолютно эффективных и безопасных схем лечения - значимая проблема здравоохранения большинства стран [Lavanchy D., 2009]. Высокая распространенность 1 генотипа вируса - наиболее устойчивого к противовирусной терапии (ПВТ) - уменьшает шанс полного излечения. Противовирусные препараты, используемые для лечения хронического гепатита С (ХГ С), до недавнего времени были представлены пегилированным и стандартным интерферонами (ИФН)-альфа, применяющимися в комбинации с рибавирином (РБВ). Пегилированный интерферон (ПЭГ-ИФН) обладает высокой клинической эффективностью, что подтверждено многочисленными рандомизированными клиническими исследованиями, и в настоящее время признан как стандарт лечения ХГ С [Ghany MG, Strader DB, Thomas DL, et al, 2009]. Широкое применение ПЭГ-ИФН ограничивается его высокой стоимостью. Средства из государственного бюджета для обеспечения курса ПВТ не в состоянии покрыть затраты на лечение всех больных, имеющих показания к лечению. Кроме того, с 2011 года для лечения пациентов, инфицированных ВГ С 1-го генотипа, Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) были одобрены к применению препараты с прямым противовирусным действием – ингибиторы протеаз ВГ С (телапревир, боцепревир). Их комбинация с ПЕГ-ИНФα и рибавирином позволяет повысить эффективность терапии до 80% по сравнению с 50%-ной вероятностью достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) при применении стандартной схемы лечения [Asselah T., Marcellin P., 2011]. Однако, назначение препаратов этой группы, по сравнению со стандартной терапией, сопряжено с еще большими финансовыми затратами, в том числе связанными и с большей вероятностью нежелательных явлений, а значит повышением частоты досрочного прекращения терапии [Jensen DM, Ascione A., 2008]. По данным Московского областного гепатологического центра, у 90% пациентов, впервые обследованных по поводу ХГ С (генотип 1), определяется 4 минимальный фиброз печени, более чем у 70% из них выявляется низкая вирусная нагрузка [Богомолов П.О., 2012]. Раннее назначение ПВТ пациентам с минимально выраженным фиброзом и низким уровнем вирусной нагрузки может повысить эффективность терапии. При наличии прогностически благоприятных факторов ответа на ПВТ достаточно высокой эффективностью в комбинации с РБВ обладают не только пегилированные, но и стандартные интерфероны. Цель исследования Проведение сравнительного анализа клинической и фармакоэкономической эффективности и безопасности ПВТ стандартным интерфероном альфа-2b и пегилированным интерфероном альфа-2а в комбинации с рибавирином пациентов с хроническим гепатитом С (генотип 1) с исходно низкой вирусной нагрузкой и минимально выраженным фиброзом печени. Задачи исследования 1. Оценить эффективность противовирусной терапии стандартным интерфероном альфа-2b c рибавирином в сравнении с пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином пациентов с ХГС (генотип 1) с исходно низким уровнем вирусной нагрузки и минимальной стадией фиброза печени. 2. Оценить профиль сравнении с безопасности стандартного пегинтерфероном альфа-2a в интерферона составе альфа-2b в стандартной схемы противовирусной терапии у изучаемой категории пациентов с ХГС (генотип 1). 3. Выявить и оценить значимость дополнительных факторов, помимо минимального фиброза печени и низкой виремии, влияющих на эффективность противовирусной терапии стандартным интерфероном альфа-2b и пегинтерфероном альфа-2a в составе комбинированной противовирусной терапии. 4. Провести сравнительный фармакоэкономический анализ схем противовирусной терапии - стандартного интерферона альфа-2b с рибавирином или пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина - у пациентов, страдающих ХГС (генотип 1) с низким уровнем исходной виремии и 5 минимально выраженным фиброзом печени. 5. По результатам исследования эффективности, безопасности, фармакоэкономического анализа применения интерферона альфа-2b в составе схемы лечения хронического гепатита С (генотип 1) обосновать возможность проведения противовирусной терапии стандартным интерфероном альфа-2b в комбинации с рибавирином определенного профиля пациентов с ХГС (генотип 1). Научная новизна исследования Научная новизна работы заключается в описании возможностей более широкого использования комбинации ИФН альфа-2b и РБВ для лечения ХГ С с минимальным фиброзом печени и низкой вирусной нагрузкой. В работе показано, что эффективность данной схемы ПВТ сопоставима с эффективностью схемы на основе пегилированного ИФН и характеризуется более благоприятным профилем безопасности при значительно меньшей стоимости. Практическая значимость Внедрение результатов исследования в практическую деятельность будет способствовать более широкому назначению ПВТ на ранней стадии ХГ С 1-го генотипа. Можно ожидать, что лечение болезни на стадии минимального фиброза печени будет способствовать снижению экономических затрат на дорогостоящую терапию в случае прогрессирования ХГС и снижению частоты развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Основные положения, выносимые на защиту 1. Комбинированная противовирусная терапия пациентов с ХГС (генотип 1) на основе как стандартного интерферона альфа-2b, так и пегилированного интерферона альфа-2а наиболее эффективна при низкой вирусной нагрузке и минимальной выраженности фиброза печени. 2. Эффективность лечения больных с ХГС (генотип 1) с указанными лабораторно-морфологическими характеристиками стандартным интерфероном альфа-2b и рибавирином сопоставима с таковой при применении пегилированного интерферона альфа-2а и рибавирина. 6 3. Шансы достижения устойчивого вирусологического ответа при лечении пациентов с ХГ С (генотип 1) с низкой виремией и минимальным фиброзом печени высоки при условии получения быстрого вирусологического ответа, вне зависимости от схемы противовирусной терапии. 4. В качестве предикторов успешной противовирусной терапии у больных ХГС (генотип 1), помимо низкой вирусной нагрузки и минимальной выраженности фиброза печени, могут выступать возраст <35 лет, нормальный индекс массы тела и СС-генотип интерлейкина 28В. 5. При выборе препаратов интерферона для лечения пациентов с ХГ С (генотип 1) с низкой вирусной нагрузкой и минимальным фиброзом печени следует учитывать более стандартного благоприятный интерферона профиль альфа-2b и безопасности рибавирина в комбинации сравнении с пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином, при сходной эффективности этих схем терапии. 6. Затратная эффективность противовирусной терапии на основе стандартного ИФН альфа-2b по сравнению с таковой для пегилированного ИФН альфа-2а, при сопоставимой клинической эффективности и лучшей переносимости, свидетельствует о клинико-экономических преимуществах применения стандартного ИФН альфа-2b в лечении пациентов с ХГ С (генотип 1) с низкой виремией и минимальным фиброзом печени. Внедрение в практику Результаты исследования используются в практической деятельности гепатологического отделения консультативно-диагностического отдела и отделения гастроэнтерологии и гепатологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Апробация работы Материалы исследования были доложены на V Российской конференции «Хочу все знать о вирусных гепатитах», декабрь 2010 г., Москва; ХVI Российской конференции «Гепатология сегодня», март 2011 г., Москва; научно-практической конференции «Совершенствование оказания медицинской помощи больным с заболеваниями печени Московской области», март 2012 г., Москва; Х областной 7 научно-практической конференции «Современные аспекты гепатологии», май 2012 г., Екатеринбург. Апробация работы состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России и гепатологического отделения консультативно-диагностического отдела ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского». Печатные работы По теме исследования опубликовано 9 печатных работы в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, включенных в Перечень, определяемый Высшей аттестационной комиссией РФ. Объём и структура диссертации Диссертация состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографии, содержащей 16 отечественных и 179 зарубежных источника. Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 9 рисунками. Материалы и методы исследования Авторы провели анализ 416 амбулаторных карт пациентов, получавших комбинированную ПВТ по поводу ХГ С 1-го генотипа. Критерия включения в исследование: возраст пациентов на момент начала ПВТ 18-60 лет; исходный уровень виремии ≤ 2, 0 х 10 6 коп/мл или ≤ 500 000 МЕ/мл; индекс фиброза печени 0-1 балл по шкале Knodell; применение ИФН альфа-2b в дозе 3 млн. МЕ 3 раза в неделю п/к или ПЕГ- ИФН альфа-2а в дозе 180 мкг 1 раз в неделю п/к в комбинации с РБВ в дозе 15 мг/кг массы тела. 8 Критерия исключения из исследования: наличие метаболического синдрома (по критериям IDF 2005), ИМТ >30 кг/м2, сахарный диабет; стеатоз гепатоцитов или признаки гепатита другой этиологии по результатам биопсии; признаки ВИЧ-инфекции; предшествующая ПВТ ИФН и РБВ; отклонение лабораторных показателей перед началом ПВТ: число нейтрофилов <1500 в 1 мл; число тромбоцитов < 150 тыс. в 1 мл, гемоглобин <120 г/л у женщин, <130 г/л у мужчин; применение колониестимулирующих факторов роста в анамнезе; психические заболевания в анамнезе; депрессивные состояния, патология щитовидной железы в анамнезе; хронические заболевания легких, онкологические заболевания в анамнезе; трансплантация органов в анамнезе; любые другие патологические состояния, которые, по мнению исследователей, могут повлиять на исход ПВТ и интерпретацию результатов исследования. Мы оценивали антропометрическое данные пациентов, содержание липидов сыворотки, параметры стандартной печеночной панели, уровень глюкозы сыворотки крови, С-пептида, инсулина и ферритина, активность тиреоидных гормонов. Показатели исследованы до начала ПВТ, в процессе лечения и после его окончания. Проводили морфологическое исследование ткани печени: оценивали индекс гистологической активности (ИГА) и индекс фиброза (ИФ) по Knodell, наличие и степень стеатоза гепатоцитов. Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) проводили анализ количественного содержания РНК ВГ С исходно и в стандартные сроки оценки эффективности ПВТ (28 суток, 12 недель, 24 недели лечения, момент окончания ПВТ, спустя 1, 3 и 6 месяцев после отмены ПВТ). Методом ПЦР изучали полиморфизм гена интерлейкина 28В (ИЛ28В). Безопасность ПВТ оценивали по данным клинико-лабораторных показателей и сообщений о нежелательных явлениях. Для оценки нежелательных явлений использовали критерии DAIDS. Клинико-экономическая оценка ПВТ проводилась по показателям затратной эффективности для каждой из двух применявшихся схем лечения ХГ С (генотип 1) (cost-effectiveness analysis - CEА) по формуле: CEА = Cost /Ef 9 где Cost – затраты на лечение 1 пациента с ХГС (генотип 1) выбранным препаратом ИФН, Ef – эффективность лечения выбранным препаратом ИФН, оценивавшаяся по частоте достижения УВО. Также проводился анализ чувствительности показателей CEА к изменению стоимости препаратов с шагом +5%: в сторону увеличения до +25% для стандартного ИФН и в сторону уменьшения до -25% для ПЭГ-ИФН. При превышении эффективности и стоимости одного из исследуемых режимов лечения по сравнению с другим режимом мы проводили инкрементальный анализ (incremental cost-effectiveness analysis ICEA) по формуле: ICEА = (Cost1-Cost2) / (Ef1-Ef2) где Cost1 – затраты на лечение 1 пациента с ХГ С (генотип 1) более дорогим препаратом ИФН, Cost2 – затраты на лечение 1 пациента с ХГ С (генотип 1) менее дорогим препаратом ИФН, Ef1 – эффективность лечения ИФН с большей частотой УВО, Ef2 - эффективность лечения ИФН с меньшей частотой УВО. Из изученных медицинских карт пациентов были отобраны 120 и разделены на 2 группы по типу препарата ИФН в составе комбинированной ПВТ. В группу А (основную группу) вошли сведения из 80 историй болезни пациентов, получавших ИФН альфа-2b в дозе 3 млн. МЕ подкожно 3 раза в неделю и РБВ 15 мг/кг в сутки внутрь на протяжении 48 недель, в группу Б (контрольную группу) из 40 историй болезни пациентов, получавших ПЭГ-ИФН альфа-2а 180 мкг в неделю подкожно в сочетании с РБВ 15 мг/кг в сутки внутрь в течение 48 недель. Анализ данных проводился с помощью статистического пакета программ SPSS Statistics 20. Для описания исследуемой популяции использовалась описательная статистика, исходя из типа статистического параметра. Сравнение средних значений количественных непрерывных переменных между двумя параллельными группами проводилось с помощью критерия Стьюдента (для показателей с приближенно нормальным распределением). Для сравнения распределения качественных переменных применялся критерий 2 с поправкой Йетса или точный критерий Фишера (для признаков с дихотомическим 10 распределением). Вероятность ошибки I рода (двусторонний уровень значимости) принята за 5%. Для сравнения групп по бинарному признаку, выражающему клинический исход, были построены таблицы сопряженности. Таблица №1 Сравнение исходных клинико-лабораторных и морфологических показателей пациентов двух групп терапии Показатель Возраст (лет)* Группа А 34,5±8,9 Группа Б 35,6±9,0 р 0,539 30 (50 19 (21 0,379 23,9±3,4 42,2±22,0 65,8±48,7 59,2±22,9 140,6±67,8 14,8±7,2 1,0±0,1 45,3±9,7 100,6±51,3 4,6±0,8 1,1±0,8 1,5±0,5 3,0±0,7 4,8±0,6 85,0±42,7 2,2±0,7 24,6±3,5 44,0±16,3 61,0±34,3 61,4±29,8 198,9±59,3 16,7±6,5 1,0±0,1 48,0±2,8 120,7±65,7 4,3±0,8 1,1±0,5 1,5±0,4 2,6±0,8 4,9±0,5 65,7±26,5 1,9±0,6 0,348 0,608 0,636 0,951 0,002 0,745 0,589 0,479 0,759 0,347 0,863 0,821 0,174 0,255 0,207 0,217 105 105 0,899 ИГА 5,1±2,9 5,7±2,6 0,247 ИФ (баллы по Ishak) * 1,0±0,3 1,1±0,5 0,272 Пол (м/ж) * ИМТ (кг/м2) * АСТ (Ед/л) АЛТ (Ед/л) * ГГТП (Ед/л) ЩФ (Ед/л) Билирубин общий (мкмоль/л) МНО Альбумин (г/л) Ферритин (мкг/л) Холестерин общий (ммоль/л) ТГ (ммоль/л) ЛПВП (ммоль/л) ЛПНП (ммоль/л) Глюкоза (ммоль/л) Инсулин (мкЕд/мл) С-пептид (нг/мл) HCV RNA (коп/мл) * Примечание: данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±σ). Степень значимости межгрупповых различий (p) оценена с помощью t-критерия Стьюдента. * - показатели с различной степенью влияния на эффективность противовирусной терапии. Мы не выявили достоверных различий между группами А и Б по основным клиническим, лабораторным и морфологическим характеристикам. Однотипность таких параметров как возраст, ИМТ, вирусная нагрузка, выраженность фиброза печени позволяет нивелировать их влияние на исход ПВТ. 11 Статистически значимое различие в уровне ЩФ (р=0,002), по-видимому, не имеет клинического значения (Таблица №1). Фармакоэкономический анализ проводили на основании данных о стоимости лекарственных препаратов в аптеках в сети Интернет на сайте www.medlux.ru в 58 аптеках г. Москвы. Окончательная стоимость рассчитана как среднеарифметическая величина цен на ИФН на апрель 2012 года. Результаты исследований Наиболее вероятным источником инфицирования у 42 пациентов (35,0% случаев) были инвазивные манипуляции, 17 человек (14,2%) - парентеральное введение психоактивных веществ. У 61 пациента (50,8%) путь заражения не установлен. Заражение в пределах 3 лет произошло у 59 человек (49,2%), в пределах 5 лет - у 33 пациентов (27,5%). В остальных случаях имелись указания на возможное инфицирование 10 и более лет назад. При первичном обследовании в подавляющем большинстве случаев (104 пациента (74,2%)) жалобы отсутствовали. У части больных отмечалась общая слабость (13,3% случаев), малоинтенсивные боли в правом подреберье, тошнота, метеоризм, снижение аппетита. У подавляющего большинства пациентов отмечалось не более чем 3кратное повышение трансаминаз. У 16,25% пациентов группы А и четверти пациентов группы Б выявлено умеренное их повышение (Рисунок 1). По данным биопсии примерно у четверти пациентов в обеих группах выявлены минимальные изменения, практически у половины больных – низкая степень воспаления; у 26,25% пациентов группы А и у 22,5% больных группы Б ИГА соответствовал умеренно выраженному воспалению (Рисунок 1). При оценке вирусологического ответа (быстрого вирусологического ответа, БВО), полного и частичного раннего вирусологического ответа (пРВО и чРВО), ответа на момент окончания терапии (ОКТ), устойчивого вирусологического ответа (УВО) отмечена тенденция к большей эффективности ПЭГ-ИФН (без статистически значимых различий между группами, р <0,05 для всех временных точек) (Рисунок 2). 12 Рисунок 1 Соотношение различных уровней биохимической (1) и гистологической (2) активности у пациентов с ХГ С (генотип 1) группы А (А) и группы Б (Б) до начала противовирусной терапии - минимальная активность - малая активность - умеренная активность Рисунок 2 Эффективность противовирусного лечения у пациентов различных терапевтических групп Частота достижения вирусологического ответа, % При отсутствии БВО вероятность достижения УВО в основной группе составила всего 0,21, тогда как в группе получавших ПЭГ-ИФН 0,4 (Таблица №2, Таблица №3): 13 n УВО+ / (n УВО++n УВО-) = 6/(6+23)= 0,21 для группы А n УВО+ / (n УВО++n УВО-) = 4/(4+6) = 0,4 для группы Б При отсутствии БВО шанс достижения УВО составил 0,3 и 0,7: Ш УВО+ = n УВО+ / n УВО- = 6/23= 0,3 для группы А Ш УВО+ = n УВО+ / n УВО- = 4/6 = 0,7 для группы Б При получении БВО вероятность достижения УВО составила 0,78 в группе А и 0,93 в группе Б: n УВО+ / (n УВО++n УВО-) = 40/(40+11)= 0,78 для группы А n УВО+ / (n УВО++n УВО-) = 28/(28+ 2) = 0,93 для группы Б Таким образом, на фоне лечения исследуемых пациентов стандартным ИФН при получении БВО вероятность достижения УВО возрастает в 13,9 раз. В группе получавших ПЭГ-ИФН ОШ оказался еще выше и равнялся 21. Эти данные свидетельствуют о том, что в исследуемой выборке пациентов более значимым является наличие комбинации факторов, способствующих достижению ответа на терапию, чем тип препарата ИФН. Таблица №2 Вероятность достижения УВО в зависимости от БВО для группы А Группа БВО достигнут БВО не достигнут УВО зарегистрирован УВО отсутствует 40 6 11 23 Примечание: кросс-таблица 2х2. Таблица№3 Вероятность достижения УВО в зависимости от БВО для группы Б Группа БВО достигнут БВО не достигнут УВО зарегистрирован 28 4 УВО отсутствует 2 6 Примечание: кросс-таблица 2х2. Частота достижения УВО в зависимости от БВО представлена на Рисунке 3 и Рисунке 4. При достижении БВО в группе А (Рисунок 3а) УВО отмечен в 78,4% случаев, при отсутствии БВО (Рисунок 3b) - в 20,1% случаев. 14 При достижении БВО в группе Б (Рисунок 4а) УВО отмечен в 93,3% случаев, при отсутствии БВО (Рисунок 4b) - в 66,7% случаев. Рисунок 3. Доля достигших УВО в зависимости от БВО в группе А. БВО 36,2% БВО + 63,8% a b УВО 21,6% УВО + 20,1% УВО + 78,4% УВО 79,9% Рисунок 4. Доля достигших УВО в зависимости от БВО в группе Б. БВО 25,0% БВО + 75,0% a УВО 33,3% b УВО 6,7% УВО + 66,7% УВО + 93,3% 15 Варианты отсутствия ответа на ПВТ в группах представлены в Таблице №4. Таблица №4 Сравнительная оценка случаев неуспешной противовирусной терапии Вариант отсутствия ответа на ПВТ Рецидив Полное отсутствие ответа Вирусологический прорыв Группа А Группа Б 20,0% (16) 18,8% (15) 3,8% (3) 10% (4) 12,5% (5) 7,5% (3) р (Chi-quare) 0,168 0,388 0,376 Примечание: данные представлены в виде процента от общего количества пациентов в группе и абсолютного их числа - % (абс.). Степень значимости межгрупповых различий (p) оценена с помощью критерия χ2. Обращает на себя внимание преобладание рецидивов и полного отсутствия ответа на лечение в группе получавших стандартный ИФН (несмотря на отсутствие статистических различий). У части пациентов группы А мы исследовали генотип ИЛ28В – одного из современных прогностических маркеров эффективности ПВТ ХГ С - и сопоставили его с результатами ПВТ. При генотипе СС частота УВО составила 83,3%, при генотипе СТ - 36,4%. Шанс излечения ХГ С у пациентов с генотипом СС составляет 5, а с генотипом СТ – 0,57: Ш УВО+ = n УВО+ / n УВО- = 15/3= 5 для пациентов с СС генотипом ИЛ 28В Ш УВО+ = n УВО+ / n УВО- = 12/21 = 0,57 для пациентов с СТ генотипом ИЛ 28В Таким образом, вероятность достижения УВО при генотипе СС в 8,8 раза выше по сравнению с генотипом СТ. Прогностическое значение генотипа ТТ оценить не удалось (выявлен у 1 больного, у которого не достигнуто излечение). На фоне ПВТ в каждой из групп отмечалось статистически значимое снижение уровня АЛТ и АСТ (р<0,0001). У пациентов группы А отмечено снижение показателей общего холестерина сыворотки крови (р=0,001); в группе Б – показателей глюкозы крови (р=0,033) и С-пептида (р=0,041). Эти изменения происходили в диапазоне нормальных значений, и, по-видимому, не имеют клинического значения. Изменения остальных показателей несущественными и происходили в пределах референсных показателей. были 16 На момент окончания лечения у пациентов обеих групп отмечено достоверное снижение уровня ферритина (р<0,0001). По некоторым данным, снижение ферритина у пациентов, достигших РВО, может рассматриваться как предиктор достижения УВО. В группе А ПВТ способствовала снижению активности щелочной фосфатазы (ЩФ) (р=0,045), так что средний показатель достиг верхней границы нормы. Мы проанализировали связь различных показателей с вероятностью достижения УВО. В обеих группах возраст пациентов, у которых достигнут УВО, оказался достоверно меньше в сравнении с теми, у кого лечение оказалось неэффективным – примерно на 10 лет (р<0,0001) (Рисунок 5, Таблица №5, Таблица №6). Можно заключить, что вероятность достижения УВО выше в возрасте <35 лет. Рисунок 5 Зависимость между возрастом пациентов и исходом ПВТ в группах А и Б А 50 возраст 40 30 Mean 50 20 40 возрас т Б 30 0 1 УВО+ 20 УВО - Mean 0 УВО - 1 УВО+ В группе А у пациентов с УВО показатель ИМТ оказался существенно ниже (р=0,001) (Таблица №5). В группе Б различий не установлено (р=0,663) (Таблица №6). Установлено, что более низкое значение уровня холестерина сыворотки крови ассоциировано с большей частотой достижения УВО (Таблица №5, Таблица №6). 17 Полученные нами результаты согласуются с данными о том, что вероятность достижения УВО выше при более низкой исходной вирусной нагрузке (Таблица №5, Таблица №6). Таким образом, мы подтвердили значение учета возраста, ИМТ и уровня вирусной нагрузки для прогнозирования исхода ПВТ. Таблица №5 Клинико-лабораторные различия пациентов группы А, успешно завершивших лечение (УВО+), и не достигших УВО (УВО -) Показатели УВО + УВО - р Возраст (лет) Пол (м/ж) ИМТ (кг/м2) АЛТ (Ед/л) ГГТП (Ед/л) ЩФ (Ед/л) Билирубин общ. (мкмоль/л) Холестерин общ. (ммоль/л) ТГ (ммоль/л) ЛПНП (ммоль/л) ЛПВП (ммоль/л) ТТГ (мкМЕ/мл) Глюкоза сыворотки (ммоль/л) Инсулин (мкЕд/мл) С-пептид (нг/мл) Ферритин (мкг/л) ИГА (баллы) HCV RNA (коп/мл) 30,2±6,4 20/20 22,5±2,3 69,8±55,6 52,1±31,7 132,4±59,8 14,8±6,3 4,2±0,7 0,9±0,6 3,0±0,5 1,6±1,2 1,6±1,2 4,7±0,5 82,1±15,9 2,0±0,7 83,9±32,6 5,4±3,0 105 39,1±8,7 12/28 25,2±3,8 61,7±40,7 66,6±32,9 148,3±74,5 14,9±8,1 4,8±0,9 1,2±0,4 2,9±0,8 1,5±0,6 1,8±0,8 4,6±0,6 85,4±48,7 2,2±0,8 98,9±21,3 4,8±2,6 105 <0,0001 0,069 0,001 0,463 0,087 0,353 0,991 0,041 0,331 0,777 0,806 0,236 0,969 0,871 0,517 0,156 0,393 0,049 Примечание: данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±σ). Степень значимости межгрупповых различий (p) оценена с помощью t-критерия Стьюдента. При развитии нежелательных явлений в ходе ПВТ не возникало необходимости в уменьшении доз препаратов. Наиболее распространенные реакции общего характера несколько чаще регистрировались в группе Б (без статистически значимого различия между группами) (Таблица №6). Явления диспепсии были кратковременными и разрешались к 12-й неделе лечения. 18 Медицинские записи, свидетельствующие о развитии депрессии на фоне ПВТ, в группе Б обнаруживались в 2 раза чаще (р=0,004) (Таблица №6). Таблица №6 Клинико-лабораторные различия пациентов группы Б, успешно завершивших лечение (УВО +) и не достигших УВО (УВО -) Показатели УВО + УВО - р Возраст (лет) Пол (м/ж) ИМТ (кг/м2) АЛТ (Ед/л) ГГТП (Ед/л) ЩФ (Ед/л) Билирубин общ. (мкмоль/л) Холестерин общ. (ммоль/л) ТГ (ммоль/л) ЛПНП (ммоль/л) ЛПВП (ммоль/л) ТТГ (мкМЕ/мл) Глюкоза сыворотки (ммоль/л) Инсулин (мкЕд/мл) С-пептид (нг/мл) Ферритин (мкг/л) ИГА (баллы) HCV RNA (коп/мл) 31,5±6,7 11/13 24,4±3,4 57,3±34,9 55,6±24,5 208,9±55,8 15,1±6,9 4,0±0,8 1,0±0,5 2,3±0,8 1,4±0,5 1,5±0,6 4,8±0,4 67,8±30,5 1,8±0,7 76,3±21,9 5,9±2,3 104 41,8±8,7 8/8 24,9±3,7 66,6±33,7 64,9±33,1 184,7±63,7 15,5±6,2 5,0±0,7 1,1±0,1 3,3±0,3 1,5±0,3 1,9±0,8 5,1±0,4 62,0±21,0 2,0±0,5 95,6±47,4 5,6±2,9 105 <0,0001 0,802 0,663 0,409 0,381 0,289 0,861 0,025 0,937 0,041 0,793 0,204 0,089 0,745 0,327 0,271 0,313 0,009 Примечание: данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±σ). Степень значимости межгрупповых различий (p) оценена с помощью t-критерия Стьюдента. Ни одному пациенту группы А не потребовалось назначения антидепрессантов; в группе Б пяти пациентам назначено лечение селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. У 3 пациентов в группе А, депрессия была сопряжена с другими нежелательными явлениями, их коррекция способствовала уменьшению депрессии без приема психотропных средств. Манифестная форма гипотиреоза (повышение уровня тиреотропного гормона при снижении уровня свободного тироксина) отмечена у 1 пациента в 19 группе А и у 2 – в группе Б, субклинические изменения (повышение уровня тиреотропного гормона при нормальном уровне свободного тироксина) - у 7 и 4 пациентов, соответственно (Таблица №7). В каждом случае ИФН- индуцированного гипотиреоза была назначена заместительная гормонотерапия, снижения дозы ИФН не требовалось Несмотря на более выраженные изменения у получавших ПЭГ-ИФН, достоверных различий между группами не было (р=0,547) (Таблица №7). Таблица №7 Частота зарегистрированных нежелательных явлений на фоне ПВТ Название НЯ Раздражительность Общая слабость Гриппоподобный синдром Головная боль Местные реакции Диспепсия Депрессия Тиреопатия Сыпь, кожный зуд Сухой кашель Группа А Группа Б р 40% (32) 36,25% (29) 28,75% (23) 27,5% (22) 20% (16) 12,5% (10) 11,25% (9) 10% (8) 6,25% (5) 1,25% (1) 32,5% (13) 42,5% (17) 42,5% (17) 30% (12) 32,5% (13) 5% (2) 22,5% (9) 15% (6) 7,5% (3) 5% (2) 0,549 0,553 0,153 0,638 0,310 0,333 0,004 0,547 0,998 0,257 Гематологические нежелательные явления Анемия Нейтропения Тромбоцитопения 26,25% (21) 12,5% (10) 5% (4) 20% (8) 30% (12) 17,5% (7) 0,505 0,013 0,041 Примечание: данные представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±σ). Степень значимости межгрупповых различий (p) оценена с помощью критерия χ2 Единичные случаи сыпи, кожного зуда и сухого кашля протекали легко и регистрировались на протяжении короткого периода. Различия в частоте их возникновения между группами не отмечено (Таблица №7). Частота развития анемии вследствие оказалась практически одинаковой в группах А и Б (р=0,505) (Таблица №7). Выраженность анемического синдрома не была клинически значимой, не отмечено межгрупповых различий в степени 20 тяжести анемии. Ни в одном случае развития анемии умеренной степени тяжести не пришлось прибегать к снижению дозы рибавирина. Случаи развития абсолютной нейтропении в группе Б регистрировались гораздо чаще - в 30% случаев против 12,5% в группе А (р=0,013) (Таблица №7). В группе Б чаще регистрировалась умеренная и тяжелая нейтропения, что заставило прибегать к введению филграстима (Рисунок 6). В группе Б тромбоцитопения зарегистрирована более чем в 3 раза чаще по сравнению с группой А: в 17,5% и 5% случаев, соответственно (р=0,041) (Рисунок 6, Таблица №7). Указаний на проявление геморрагического синдрома не найдено. Рисунок 6 Распределение пациентов по степени выраженности нейтропении (1) и тромбоцитопении (2), индуцированных ИФН Нейтропения (1) - легкой степени Тромбоцитопения (2) - умеренной степени тяжести - тяжелое НЯ Таким образом, относительно меньшая частота развития гематологических реакций и изменений психического статуса зарегистрирована на фоне ПВТ, включающей стандартный ИФН альфа-2b. При оценке фармакоэкономической эффективности изучаемых схем ПВТ учитывалась только стоимость препарата ИФН-ряда; непрямые затраты не учитывались. Курсовая стоимость стандартного ИНФ альфа-2b оказалась в 3,9 раз ниже стоимости ПЭГ-ИФН альфа-2а; при применении стандартного ИФН СЕА оказался в 3,2 раза меньше (Таблица №8). 21 Анализ чувствительности СЕА к изменению стоимости препаратов показал, что СЕА оказывается в 2,6 раза ниже в случае применения стандартного ИФН при увеличении его стоимости на 25% и при уменьшении стоимости ПЭГИФН на 25% (Таблица №9). Таблица №8 Показатели коэффициента «затраты/эффективность» при включении различных ИФН в схему комбинированной ПВТ Препарат Затраты на лечение 1 больного (руб.) Реальдирон® Пегасис® Прирост издержек (руб.) Эффективность лечения (% УВО) 127036,8 496560,0 369523,2 57,5 70,0 Прирост эффективности (%УВО) 12,5 Коэффициент «затраты/эффективность» (руб./% УВО) 2209,3 7093,7 Таблица №9 CЕА в зависимости от изменения стоимости препаратов ИФН при постоянной эффективности препаратов Изменение препарата стоимости ИФН (в %) Стандартный ИФН альфа-2b: +25% ПЭГ-ИФН альфа-2а: -25% Мы рассчитали СЕА (руб./клинический результат) инкрементальный 276165,2 566354,3 коэффициент «стоимость- эффективность» (ICEА). Прирост издержек при выборе ПЭГ-ИФН альфа-2а оказался равным 369523,2 руб., при этом различия в эффективности терапии составили 12,5%. Полученная инкрементальная стоимость - 29 561,9 руб. означает величину дополнительных затрат для повышения эффективности лечения на 1%. ICEА = (Cost1-Cost2)/ (Ef1-Ef2) = (496560,0-127036,8)/(70,0-57,5) = 29561,9 Целесообразность подобных затрат у исследуемой нами категории пациентов нельзя считать обоснованной. В данном случае в схеме ПВТ 22 стандартный ИФН альфа-2b представляет собой альтернативу ПЭГ-ИФН альфа-2а при существенно меньших затратах на лечение. Таким образом, данные фармакоэкономического анализа показали преимущества терапии ХГ С (генотип 1) с минимальным фиброзом печени и низкой вирусной нагрузкой стандартным ИФН альфа-2b в комбинации с рибавирином. ВЫВОДЫ 1. Применение как стандартного интерферона альфа-2b, так и пегилированного интерферона-альфа 2а в составе комбинированной противовирусной терапии пациентов с ХГ С (генотип 1) с минимально выраженным фиброзом печени и низкой вирусной нагрузкой характеризуется высокой эффективностью, с частотой достижения устойчивого вирусологического ответа 57,5% и 70% соответственно. 2. Комбинация стандартного интерферона альфа-2b и рибавирина у данной категории больных характеризуется лучшей переносимостью по сравнению с комбинацией пегилированного интерферона-альфа-2а и рибавирина — меньшей частотой и незначительной выраженностью гематологических нежелательных явлений и интерферон-индуцированной депрессии. 3. У пациентов с ХГ С (генотип 1) с минимально выраженным фиброзом печени и низкой вирусной нагрузкой такие факторы как возраст пациента менее 35 лет, нормальный индекс массы тела и СС-генотип интерлейкина 28В можно рассматривать как предикторы более высокой эффективности противовирусной терапии. 4. Включение стандартного интерферона альфа-2b в схему противовирусной терапии исследуемой категории больных обеспечивает меньшую затратную эффективность по сравнению с пегилированным ИФН-альфа-2а. 5. Более благоприятный профиль безопасности, меньшие финансовые затраты при сопоставимой клинической эффективности позволяют считать комбинированную терапию на основе стандартного интерферона альфа-2b альтернативой противовирусной терапии с применением пегилированного 23 интерферона-альфа 2а, что обеспечит излечение большого количества пациентов с ХГ С (генотип 1), минимальным фиброзом печени и низкой виремией. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для оценки вероятности достижения УВО и возможности применения схемы терапии стандартным ИФН альфа-2b у пациентов с ХГ С (генотип 1) обязательным является проведение пункционной биопсии печени и определение исходной вирусной нагрузки перед началом ПВТ. 2. Назначение ИНФ альфа-2b пациентам с ХГ С (генотип 1) с минимальным фиброзом печени и исходно низкой вирусной нагрузкой позволит добиться достижения устойчивого вирусологического ответа с большей долей вероятности при наличии таких дополнительных факторов, как возраст пациента моложе 35 лет, нормальный ИМТ и генотип СС интерлейкина 28В. 3. Достижение быстрого стандартным вирусологического ИНФ-альфа-2b и ответа рибавирином на фоне является терапии фактором, предсказывающим эффективность лечения: отсутствие авиремии через 4 недели ПВТ существенно минимизирует шансы достижения УВО при применении этой схемы препаратов. Сохранение вирусной репликации в момент оценки быстрого вирусологического ответа является поводом для отмены терапии у больных ХГ С (генотип 1) с минимальным фиброзом и низкой виремией и назначения пегилированного ИФН альфа-2а и рибавирина, что в подобных случаях будет являться клинически более оправданным. 4. Широкое использование стандартного ИФН альфа-2b в клинической практике сможет повысить приверженность пациентов противовирусной терапии и снизить дополнительные расходы на лечение нежелательных явлений, что играет немаловажную роль в определении вероятности достижения УВО. 5. Более благоприятный профиль безопасности при использовании стандартного ИФН, помимо вышеуказанных клинико-экономических преимуществ подобной схемы лечения ХГ С (генотип 1), является важным критерием выбора интерферона в составе противовирусной терапии. 24 СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Дубинина Н.В., Мациевич М.В., Кузьмина О.С., Коблов С.В., Барсукова Н.А. «Эффективность лечения больных хроническим гепатитом C с 1-м генотипом вируса стандартным интерфероном альфа». // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии», 2011, №6, С.17-22.2. 2. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Дубинина Н.В., Павлова Т.В., Барсукова Н.А. «Фиброз печени у пациентов с хроническим гепатитом в Московской области, инфицированных гастроэнтерологии, вирусом 1 эндоскопии генотипа». и // Европейская нутрициологии, ассоциация Научное общество гастроэнтерологов России, Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии и эндоскопии Департамента здравоохранения г.Москвы. Совместный курс последипломного образования для врачей и молодых специалистов «Заболевания органов пищеварения, ранняя диагностика рака и метаболический синдром». Сборник тезисов, г. Москва, 2012, стр. 11-12. 3. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Дубинина Н.В., Павлова Т.В., Барсукова Н.А. «Вирусная нагрузка у проживающих в Московской области пациентов с хроническим гепатитом С, инфицированных вирусом 1-го генотипа». «Гастроэнтерология Санкт-Петербурга», 2012, № 2–3. // Материалы 14-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург – Гастро-2012», г.Санкт-Петербург, 14–16 мая 2012, М.11. 4. Дубинина Н.В., Барсукова Н.А., Богомолов П.О., Буеверов А.О. Возможности терапии пациентов с ХГС (1 генотип) стандартным интерфероном альфа. // Материалы научно-практической конференции «Казанская школа терапевтов», посвященная 180-летию со дня рождения С.П. Боткина «Таргетная терапия в клинической практике», г.Казань, 30-31 мая 2012, с.21. 5. Богомолов П.О., Мациевич М.В., Дубинина Н.В., Коблов С.В., Трофимова М.Н., Барсукова Н.А., Буеверов А.О., Кокина К.Ю. и соавторы. Эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С (генотип 1) у пациентов с низкой вирусной нагрузкой и минимально выраженным 25 фиброзом печени. // «Клинико – эпидемиологические и этно – экологические проблемы заболеваний органов пищеварения». Материалы двенадцатой Восточносибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием и 14-й Красноярской краевой гастроэнтерологической конференции, г. Красноярск, 3-4 мая 2012, с.108-109. 6. Богомолов П.О., Мациевич М.В., Дубинина Н.В., Коблов С.В., Трофимова М.Н., Барсукова Н.А., Буеверов А.О., Кокина К.Ю. и соавторы. Исходная виремия и эффективность противовирусной терапии стандартным интерфероном альфа-2b и рибавирином у больных хроническим гепатитом С (генотип 1). // «Клинико – эпидемиологические и этно – экологические проблемы заболеваний органов пищеварения». Материалы двенадцатой Восточносибирской гастроэнтерологической конференции с международным участием и 14-й Красноярской краевой гастроэнтерологической конференции, г.Красноярск, 3-4 мая 2012, с.109. 7. Богомолов П.О., Коблов С.В., Буеверов А.О., Мациевич М.В., Кузьмина О.С., Барсукова Н.А., Дубинина Н.В. Пегилированный интерферон α2а в лечении хронического гепатита С. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Т.22 - №5, 2012, С.64 – 68. 8. Богомолов П.О., Дубинина Н.В., Буеверов А.О., Мациевич М.В., Никитин И.Г., Кузьмина О.С., Коблов С.В., Барсукова Н.А., Лащук Н.Х. Критерии отбора больных хроническим гепатитом C с 1-м генотипом вируса на терапию стандартным интерфероном альфа. // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, №5, 2013, С.23 -29. 9. Богомолов П.О., Дубинина Н.В., Буеверов А.О., Мациевич М.В., Никитин И.Г., Кузьмина О.С., Коблов С.В., Барсукова Н.А., Лащук Н.Х. Стандартный интерферон альфа при 1-м генотипе вируса гепатита С: клинический и экономический анализ эффективности. // Инфекционные болезни. Т.11- №3, 2013, С.8-14.