ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «КАЗАНСКИЙ (ПРИВОЛЖСКИЙ) ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ» Химический институт им. А. М. Бутлерова Кафедра органической и медицинской химии Литературный синтез Получение дендримера первого порядка с триазольными фрагментами Выполнил: Студент 3 курса Группа 07-004 «___»______________20__ г. ________________ Шамсутдинов А.А к.х.н., доцент «___» ________________ 20__г. ________________ Бурилов В.А. аспирант каф.орг. и мед. химии «___» ________________ 20__г. ________________ Очереднюк Е.А. Проверил к.х.н., доцент «___» ________________ 20__г. ________________ Татаринов Д. А. Научные руководители Казань – 2024 Содержание 1. Введение……………………………………………………………………3 2. Литературный обзор……………………………………………………….4-7 2.1. Общая информация о дендримерах…………………………………..4-6 2.2. Азид-алкиновое циклоприсоединение……………………..................6-7 3. Обсуждение результатов…………………………………………………..8-10 4. Экспериментальная часть………………………………………………….11-12 5. Вывод………………………………………………………………………..13 6. Список литературы………………………………………………………...14 2 Введение Дендревидные структуры или дендримеры имеют колоссальное значение для таких отраслей как медицина и гетерогенный катализ. Их основной особенностью является создание комплексов не только с металлами, но и с органическими молекулами[1][2], что очень важно для точечной доставки препаратов и создании стабильных нано структур на поверхности катализатора. Помимо этого, их от остальных полимеров выделяет высокая упорядоченность структуры и то что их свойства зависят во многом от функциональных групп внешнего слоя, числа генераций, свойств центра ветвления, что позволяет легко предсказывать их химические и физические свойства по их строению. Целью моего синтеза является получение дендримера 1-го порядка с триазольными фрагментами, который способен связываться с биомолекулярными мишенями, что позволит в дальнейшем его использовать в фармакологических целях. 3 Литературный обзор Общая информация о дендримерах Дендримеры-это высокоупорядоченные полимерные макромолекулы симметрично разветвляющейся структурой вокруг с многофункционального центрального ядра. Они являются соединениями со строго регулируемыми химическими и физическими свойствами, обладающими монодисперсной, гомогенной структурами и чаще всего имеющие размеры от 1 до 10 нм.[2] Одним из определяющих для химических свойств как было сказано во введении является такой показатель как: число генераций(G). G-это число центров ветвления молекулы, то есть это число показывающее сколько различных несимметричных точек есть в молекуле откуда исходят несколько идентичных радикалов. (рис.1) Как можно заметить по рис.1 для дендримеров высокой генерации (G>3) характерна сферическая форма, что делает их компактнее других полимеров с тем же значением Mr, тем самым по своим реологическим свойствам они близки к глобулам. Это отображается, например, в том, что вязкость дендримеров на 2 порядка ниже чем у их аналогов. 4 В настоящий момент существует 2 способа синтеза дендримеров: 1. Дивергентный метод: Первые дендримеры были получены именно данным образом так как он является более простым[3]. Суть метода заключается в последовательном повторении реакции до получения необходимого полимера: (рис.2) I. Сшивка ядра с дендроном II. Активация концевых групп дендримера III. Повторение пунктов Ⅰ и Ⅱ до необходимого размера Помимо описанных этапов также перед активацией может происходить снятие защитной группы. Плюсами данного метода являются простота и возможность синтезировать дендримеры высоких генераций, а минусами медленную скорость и высокую вероятность образования дефектных полимеров, которые из-за малой разницы в размерах не отделимы от целевого продукта. 2. Конвергентный метод: Данный способ синтеза был открыт позже. В конвергентном методе с начало синтезируется дендрон, а после сшивается с ядром. (рис.3) В отличии от дивергентного метода, данный способ позволяет достичь более высклого выкого процента синтеза продукта и возможность отделить его от непрореоригровавшей части вещества,а также уменьшению времени синтеза.Из5 минусов можно отметить, что из-за стерических причин невозможно получить дендример высокопорядка. Как видно у каждого из методов есть как достоинства, так и недостатки.Поэтому при синтезе дендримеров стораются использовать оба из предоставленых методов[4]. Азид-алкиновое циклоприсоединение Для синтеза дендримеров необходимо использовать высокоселективные, протекающие при небольшом или без нагревания реакции. Поэтому для синтеза дендримеров часто используются так называемая “Click-chemistry”. Она хороша тем, что в ходе реакции практически не образуются побочные продукты и реакции протекают строго между двумя реакционными центрами. Благодаря высокой ΔG0 реакций (>84 кДж/моль) они проходят быстро и необратимо. Основной идеей “Click-chemistry” является взаимодействие двух молекул с образованием новой на подобии той что происходит в клетках. Благодаря ей синтез становиться проще, экологичнее и экономически более выгодным[5] (рис.4) 6 На рисунке 4 показан пример одной из “Клик” реакции, она имеет аббревиатуру CuAAC-это азид-алкиновое циклоприсоединение катализируемое Cu+ в присутствии основания. Вариант [3+2] циклоприсоединение азида и алкина катализируемое Cu+ было открыто в 2002 году Шарпелессом и Мельдалём[6]. Реакция стала одной из главной представительницы “Click-chemistry” так как она может протекать без нагревания и в широком спектре растворителей включая воду. Также на циклоприсоединение не влияют заместители при обоих фрагментах реагентов, и реакция даёт только в качестве продукта 1,4-дизамещённые 1,2,3триазолы. Механизм реакции был выяснен в 2005 году[7].Согласно рисунку 5 с начало Cua реагирует с кислым С на конце алкина образуя ацетелинид. После чего образуется π-комплекс Cub с ацетелинидом [8]. Комплексный атом меди координируется с электронами азота в азиде, а тройная связь присоединяется с N+ атомом азота, благодаря чему происходит образование комплекса ацетил-медь-азид. Он высвобождает координационную медь с образованием триазола с Сua. Медь в последствии замещается Н+ образовавшимся в результате замещения водорода на атом Cu в алкине. (рис.5) 7 Обсуждение результатов После анализа литературных данных были сделаны следующие выводы: Синтез 1,2,3-триазола предпочтительнее в следствии высокой селективности, простоты условия синтеза, дешевизны реагентов, а также в быстром протекании реакции. Так была выбрана методика для синтеза необходимого соединения: I. Синтез 1,2-дипропаргил диэтиленгликоля II. Синтез 1,3-бис(проп-2-ин-1-илокси)пропан-2-ил-4метилбензолсульфоната III. Получение дендрона с триазольными фрагментами 8 Спектр ЯМР 1H в CDCl3 (25°C) для продукта 3: В спектре появляются сигналы триазольной группы (7.63 м.д) и гидроксильной группы (2.85) благодаря чему можно понять, что образовался необходимый нам продукт. IV. Активация дендрона Спектр ЯМР 1H в CDCl3 (25°C) для соединения 4: На спектре наблюдается исчезновение сигналов протонов тозильной группы, а именно двух дуплетов при 7.77 и 7.31 м.д и синглета при 2.44 м.д. 9 V. Получение дендримера 18ч 10 Экспериментальная часть Методика Ⅰ стадии: В колбу на 50 мл налили 30мл ТГФ 1.5гр диэтиленгликоля, 0.5гр NaH и при охлаждении прикапывали по каплям пропаргил бромид 2.1гр. Убрали ледянную баню и оставили на сутки. Выделение: Отфильтровали осадок при помощи фильтра Шотта, растворили вещество в 50 мл Et2O после чего промыли вещество 2 раза 50 мл воды. Осушили органический слой MgSO4 и отделили вещество колоночной хромотграффией, смесью петролейный эфир/этилацетат от 15/1 до 4/1. Методика Ⅱ стадии: В колбе на 500 мл приготовили 11 М раствор NaOH: к 111 мл воды добавили навеску NaOH массой 80 г (2 моль) при охлаждении и перемешивании. Далее прикапывали 29.55 мл пропаргилового спирта (0.5 моль) из капельной воронки при комнатной температуре. После этого порционно добавили 3.2237 г TBAB (0.01 моль) и 70 мл циклогексана. Далее прикапывали 15.68 мл эпихлоргидрина (0.2 моль) через капельную воронку. Реакцию проводили 1 сутки при температуре 50 °С и перемешивании. Выделение: экстрагировали вещество из водной фазы диэтиловым эфиром 2 раза по 50 мл, далее промыли органическую фазу 2 раза по 100 мл насыщенным водным раствором NaCl и сушили над MgSO4. После фильтрации упарили на роторном испарителе. Полученную смесь разделили с помощью вакуумной перегонки с масляным насосом. Масса: 26.9104 г. Выход: 26.9104/33.638=80% Методика Ⅲ стадии: В колбу на 100 мл добавили 7 г спирта 1 (0.0416 моль) и 9.3243 г TsCl (0.0499 моль) при перемешивании. Затем добавили 35 мл пиридина. Реакцию проводили при комнатной температуре и перемешивании в течении 10 часов. 11 Выделение: отфильтровали на фильтре Шотта осадок, удалили пиридин на роторном испарителе, полученное вещество растворили в хлороформе. Промыли водой (4 раза по 100 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (100 мл 3 раза также переделай). Органическую фазу сушили над MgSO4. После фильтрации упарили на роторном испарителе. Далее очистили вещество методом колоночной хроматографии. Использовали элюент с переменной полярностью, меняя соотношение гексан/ этилацетат от 15/1 до 1/1. Масса: 9.0193 г. Выход: 9.0193/13.411=67% Методика Ⅳ стадии: В колбу на 250 мл добавили 100 мл ДМФА, 2.35 г соединения 3 (0.0045 моль) и 1.755 г NaN3 (0.027 моль). Реакцию проводили при 85°С и перемешивании в течение 10 ч. Выделение: отфильтровали осадок, вещество упарили на роторном испарителе. Высушенный осадок растворили в этилацетате и образовавшийся осадок отфильтровали. Вещество упарили на роторном испарителе с получением маслообразного вещества. Масса: 1.6 г. Выход: 1.6/1.7794=90% Методика Ⅴ стадии: В колбу на 25 мл добавили 10 мл ТГФ 0,3377гр соединения 4 и 0.0778гр алкина, также были добавлены 20мкл Et3N и небольшая горсточка CuI.Реакция проводилась при 720С 18ч. Выделение: Маслообразное вещество декантировали, после чего упарили на роторном испарителе. Очистили вещество при помощи flash-хроматографа смесью CH3CN/H2O.Масса 0.214гр. Выход 0.214/0.4155=51,5% 12 Вывод В ходе выполненной работы были изучены общие методы синтеза дендримеров, а также подробно изучена одна из “Клик” реакций CuAAC в результате которой образуются 1,4-ди замещённые 1,2,3-триазолы.На основании полученных данных был предложен синтез дендримера 1-го порядка с триазольными фрагментами. Для каждой стадии были получены спектры ЯМР 1H. Для новых веществ структура была доказана при помощи комплексом физических методов, таких как ЯМР 1H, ЯМР 13C, ИК- спектроскопия и масс – спектрометрия высокого разрешения. 13 Список литературы 1) Science. – 1994. – Vol. 263, № 5154. – P. 1710–1715. 2) Яббаров Н.Г, Посыпанова Г.А, Воронцов Е.А: МУЛЬТИФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ДЕНДРИТНЫЕ МОЛЕКУЛЫ: ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ В МЕДИЦИНЕ И БИОЛОГИИ 3) Polymer Journal. – 1985. – Vol. 17, № 1. – P. 117–132. 4) А.М.Музафаров и Е.А.Ребров: Современные тенденции развития химии дендримеров 5) Kolb H. C., Finn M. G., Sharpless K. B. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions 6) Rostovtsev V. V., Green L. G., Fokin V. V., Sharpless K. B. A Stepwise Huisgen Cycloaddition Process: Copper(I)-Catalyzed Regioselective “Ligation” of Azides and Terminal Alkynes 7) doi:10.1021/ja0471525 8) doi:10.1126/наука.1229506 14
