1. Шизофрения: 1.1. Природа психоза и шизофрении 1.2. Патогенез шизофрении 2. Антипсихотические препараты. 3. Классификация антипсихотических препаратов. 4. Механизм действия. 5. Эффекты. 6. Применение. 7. Фармакокинетика. 8. Общие побочные эффекты. 9. Лечение шизофрении. 1 Шизофрения: Шизофрения (с греч. - расщепление души) – хроническое заболевание, проявляющееся в возрасте 16-30 лет и сопровождающееся характерной психической симптоматикой. Симптоматика • потеря связи с реальностью • бред • галлюцинации • нарушения мышления и жизнедеятельности человека в социальных и профессиональных сферах • Природа психоза и шизофрении Психозы Различные психические расстройства Сопровождаются: • ложными убеждениями • галлюцинациями (чаще всего слуховыми и зрительными) • дезорганизованным мышлением Шизофрения Особый вид психоза, характеризующийся адекватным восприятием мира, но с нарушением мышления Сопровождается: • расстройством нервной системы • структурными и функциональными изменениями в головном мозге Современные исследования Шизофрения – наследственное заболевание, в формировании которого играет роль мутация не одного гена, а нескольких. Их у пациента может присутствовать множество, в связи с чем проявляется очень разнообразная клиника и течение заболевания. 2 Патогенез шизофрении Комбинированная патология генов Нарушение миграции нейронов у плода Изменение цитоархитектоники коры Нарушение развития отдельных областей головного мозга Серотониновая теория Изобретение ЛСД и мескалина (серотониновые агонисты) дало толчок развитию природы заболевания При изучении подтипов серотониновых рецепторов обнаружили, что атипичные антипсихотики (клозапин, кветиапин) блокируют конкретный подтип серотониновых рецепторов 5-HT2A – они являются обратными агонистами Связываются с рецепторами как агонисты, но вызывают противоположный эффект ЛСД – диэтиламид d-лизергиновой кислоты – полусинтетическое психоактивное вещество. Является самым известным психоделиком. Минутка истории! Первооткрывателем ЛСД является Альберт Хофман. Стал он известным благодаря тому, что принял психоактивное вещество и поехал на велосипеде домой. По дороге он почувствовал действие препарата. Известна эта дата как «День велосипеда» 19 апреля 1943 года. Альберт Хофман «День велосипеда» 3 5-HT2А-рецепторы регулируют высвобождение дофамина лимбическая система полосатое тело кора головного мозга Стимуляция 5-HT2А-рецепторов деполяризация глутаматных нейронов стабилизация NMDA-рецепторов на постсинаптическом окончании Также изучаются другие психотические препараты: Агонисты 5-HT2С-рецепторов дополнительная стимуляция дофаминергической системы кортикальная система лимбическая система 4 Дофаминовая теория Раньше считалась основной теорией, но сейчас не объясняет все аспекты шизофрении. Что натолкнуло на мысль о несовершенстве чистой дофаминовой теории? Атипичные антипсихотики, мало влиющие на дофаминовые рецепторы, показали себя более эффективными препаратами. 5 6 Основные симптомы шизофрении (все связаны с работой D2-рецепторов): Позитивная симптоматика Когнитивные нарушения Негативная симптоматика То, что не должно быть в норме: • бред • галлюцинации • нарушение рабочей памяти • проблемы с концентрацией и вниманием Выпадение того, что должно быть в норме: • апатия • абулия (безвольность) • аутизм (ассоциальность) Причина: активация дофаминергических процессов Ответственная проекция дофамина: мезолимбическая (из среднего мозга в прилежащее ядро полосатого тела) Причина: снижение дофаминергических процессов Причина: снижение дофаминергических процессов Ответственная проекция дофамина: мезокортикальная (из вентральной покрышки среднего мозга в кору) 7 Глутаматная теория Теория связана с дофаминовой теорией и рассматривается вместе с ней. Что послужило началу развития теории? Фенилциклидин и кетамин – ингибиторы NMDA-рецепторов. Препараты усугубляют когнитивные нарушения и психозы у пациентов с шизофренией. Гипотеза гипофункция NMDA-рецепторов, расположенных в ГАМКергических нейронах нарушение связи с дофаминергической системой и её регуляции активация дофаминергической системы в мезолимбическом пути угнетение дофаминергической активности в префронтальной коре позитивная симптоматика негативная симптоматика 8 Антипсихотические препараты. Препараты могут устранять следующие проявления психозов: расстройство мышления расстройство восприятия двигательная активность бред обонятельные, слуховые, зрительные галлюцинации психомоторное возбуждение На что ориентироваться при выборе препарата? Цели медикаментозного лечения эффект предыдущего лечения • контроль пациента и предотвращение нанесения им вреда себе и окружающим • снижение тяжести психоза и связанных с ним симптомов (агрессия, ажитация = волнение, возбуждённое состояние) • нормализация психологического состояния побочные эффекты сопутствующие заболевания, как психические, так и другие приём других препаратов спектр психотропной активности препаратов предпочтительный путь введения ответ и устойчивость лечения Препараты первой линии (атипичные антипсихотики) обладают большой эффективностью. При их выборе необходимо внимательно смотреть на сопутствующие заболевания из-за побочных эффектов. 9 Классификация антипсихотических препаратов. Препараты 1-го поколения – типичные антипсихотики блокируют преимущественно дофаминовые D2-рецепторы устраняют позитивную симптоматику действуют неизбирательно поражается нигростриарная зона ↑ риск развития лекарственного паркинсонизма Галоперидол Трифлуоперазин Тиоридазин Перфеназин Прохлорперазин Пимозид Хлорпромазин Флуфеназин Локсапин Тиотиксен 10 Препараты 2-го поколения – атипичные антипсихотики блокируют преимущественно серотониновые и, в меньшей степени, дофаминовые D2-рецепторы устраняют негативную симптоматику реже вызывают лекарственный паркинсонизм вызывают метаболические побочные эффекты • диабет • гиперхолистеринемия • увеличение массы тела Клозапин Кветиапин Рисперидон Арипипразол Оланзапин Луразидон Палиперидон Илоперидон Азенапин Зипрасидон 11 Механизм действия. 1. Антагонизм дофаминовых рецепторов блокирование D2-рецепторов блокирование D4-рецепторов эффект зависит от локализации рецепторов антипсихотический эффект без экстрапиамидных нарушений Мезолимбический путь ↓ позитивной симптоматики (антипсихотический эффект) Нигростриарный путь Экстрапирамидные нарушения: • гипокинетические (паркинсонизм, изолированная акинезия) • гиперкинетические (тремор, хорея, дистония) Блокирование D2-рецепторов Триггерная зона рвотного центра Противорвотный эффект Гипоталамус Гипотермия 12 Тубероинфудибулярная система ↑ высвобождения пролактина: • ♂ – гинекомастия • ♀ – галакторея 13 2. Антаногизм серотониновых рецепторов блокирование 5-НТ2А/2C-рецепторов блокирование 5-НТ2А-рецепторов ↑ массы тела ↑ выброса дофамина в тубероинфундибулярной системе устранение негативной симптоматики и когнитивных нарушений 3. Взаимодействие с другими рецепторами блокирование Н1-рецепторов блокирование а1-адренорецепторов блокирование М-холинорецепторов • седация • ↓ судорожного порога • ↓ АД • нарушения ритма сердца антихолинергические симптомы 14 Препараты обладают разной избирательностью относительно различных рецепторов Влияют на определённые рецепторы в большей/меньшей степени Например: Избирательность препаратов относительно рецепторов Галоперидол Арипипразол Оланзапин Кветиапин D2 > a1 > D4 > 5-HT2А > D1 > H1 D2 = 5-HT2A > D4 > a1 = H1 >> D1 5-HT2A > H1 > D4 > D2 > a1 > D1 H1 > a1 > M1,3 > D2 > 5-HT2A Клозапин Хлорпромазин D4 = a1 > 5-HT2A > D2 = D1 a1 = 5-HT2A > D2 > D1 15 Эффекты. 1. Антипсихотический эффект Причина: блокирование 5-HT2A-рецепторов Причина: блокирование D2-рецепторов в мезолимбическом пути уменьшение положительной симптоматики атипичные антипсихотики уменьшение негативной симптоматики (в меньшей степени) 2. Анксиолитический эффект 2. устраняют тревогу, страх, беспокойство, психическое напряжение 3. 3. Экстрапирамидные нарушения Причина: блокирование D2-рецепторов в нигростриарной зоне дистония (длительные напряжения мышц, приводящие к скручиваниям и изменению положения тела) лекарственный паркинсонизм: • акатизия (двигательное беспокойство) • поздняя дискинезия (непроизвольные движения конечностей, туловища, губ, языка, шеи) 4. Противорвотный эффект кроме арипипразола Причина: блокирование D2-рецепторов в триггерной зоне рвотного центра 16 4. Антихолинергический эффект 5. Другие эффекты тиоридазин, хлорпромазин, клозапин, оланзапин Причина: блокирование D2-рецепторов в гипофизе Причина: блокирование М-холинорецепторов • • • • сухость во рту затуманенность зрения спутанность сознания снижение тонуса гладкой мускулатуры ЖКТ и мочевыводящих путей → запоры, недержание мочи увеличение высвобождения пролактина: • ♂ – гинекомастия • ♀ – галакторея 17 18 Применение. Шизофрения Профилактика тошноты и рвоты 1-е поколение: лечение положительной симптоматики применяются препараты 1-го поколения 2-е поколение: лечение негативной симптоматики Другое применение Общие показания В особых случаях • в качестве транквилизатора у пациентов с возбуждением и деструктивным поведением • маниакальные симптомы • трудноизлечимая икота (хлорпромазин) • моторные и звуковые тики при синдроме Туретта (пимозид) • в качестве вспомогательных препаратов при рефрактерной депрессии (арипипразол, кветиапин) • вторичное деструктивное поведение, раздражительность из-за аутизма (арипипразол, рисперидон) • тики (галоперидол, рисперидон) • биполярная депрессия (луразидон, кветиапин) • шизоаффективное расстройство (палиперидон) Фармакокинетика. Характеристика • • • • • всасывание: хорошее при приёме внутрь, пища не влияет (исключение: зипрасидон и палиперидон – их абсорбция увеличивается с пищей) продолжительность действия: t1/2 − 10-20 часов метаболизм: в печени на множество метаболитов выведение: с мочой особенности: галоперидол и флуфеназин в результате этерификации становятся депонирующими препаратами → продолжительность действия 2-3 недели 19 Общие побочные эффекты. 1. Связанные с блокадой дофаминовых рецепторов Побочные эффекты Клинические проявления ригидность гипокинезия тремор Лекарственный паркинсонизм • • • Острая дистония непроизвольные спастические сокращения отдельных групп мышц языка, лица, шеи, спины Акатизия Злокачественный нейролептический синдром Поздняя дискинезия Гиперпролактинемия блокирование D2-рецепторов тубероинфундибулярной системы (гормональные сдвиги в гипоталамусе и гипофизе) внутренняя потребность в двигательной активности (человек не может сидеть на месте и/или без смены позы) • гипертермия • прогрессирующая ригидность • тремор • опистотонус • тревога • спутанность сознания любые насильственные непроизвольные движения, которые сохраняются после отмены препарата • • ♀ - галакторея, аменорея, бесплодие, остеопороз ♂ - гинекомастия, импотенция, снижение либидо, бесплодие Методы коррекции • • • • уменьшение дозы смена препарата циклодол блокаторы Н1-рецепторов в/м введение димедрола, циклодола • • снижение дозы препарата клоназепам, пропранолол в низких дозах • • • немедленная отмена препарата дантролен (миорелаксант) бромокриптин (стимулятор D2-рецепторов) • • профилактика проявления после отмены препарата обратимы смена препарата 20 2. Связанные с блокадой других рецепторов гистаминовые Н1-рецепторы • седация • увеличение массы тела • • • • а-адренорецепторы мускариновые холинорецепторы ортостатическая гипотензия седация импотенция нарушение эякуляции • атропиноподобное действие • седация • задержка мочи и запоры 3. Метаболические эффекты 4. Кардиальные эффекты клозапин, оланзапин: гиперлипидемия и гипергликемия оланзапин, клозапин, рисперидон, тиоридазин: • желудочковые аритмии • внезапная сердечная смерть • тахикардия (удлинение интервала QT) 21 5. Другие побочные эффекты Общие В особых случаях • снижение температуры тела за счёт: o угнетения центра терморегуляции o увеличения теплоотдачи из-за расширения кровеносных сосудов • пигментный ретинит (потемнение зрения) за счёт: o отложения хлорпромазина в роговице и хрусталике o отложения тиоридазина в сетчатке • ослабление влияния ретикулярной формации на спинной мозг → снижение тонуса склетных мышц (при однократном приёме препарата) • потенциирование средств для наркоза, снотворных, наркотических анальгетиков → используют для нейролептанальгезии • • судороги (хлорпромазин, клозапин) • агранулоцитоз, дозозависимый противосудорожный эффект (клозапин) Практический бокс Нейролептанальгезия – вид общей анестезии, когда пациент находится в сознании, но не испытывает боль (анальгезия) и эмоций (нейролепсия). Дроперидол: устранение бреда, галлюцинаций, создание эмоциональной тупости, седации. Фентанил: опиоидный анальгетик, обеспечивает обезболивание. Интоксикация антипсихотиками Симптомы: экстрапирамидные нарушения, гипотензия, повышение ЧСС, судороги. Лечение: противопаркинсонические средства, бензодиазепины. 22 Лечение шизофрении. Препараты первой линии – атипичные нейролептики кроме клозапина (из-за риска возникновения агранулоцитоза) При выраженной негативной симптоматике – атипичные нейролептики 1. Острые состояния При снижении эффективности типичных нейролептиков и выраженных экстрапирамидных нарушениях – атипичные нейролептики При выраженной агрессивности – типичный нейролептик (галоперидол) + бензодиазепин При резистентной форме шизофрении – клозапин Доза повышается медленно (во избежание ранней дискинезии). Нельзя резко отменять препарат! Препараты первой линии – атипичные нейролептики 2. Профилактика рецидивов Если сложно применять препарат, то используются депонируемые формы препаратов Продолжительность лечения • 12 месяцев после первой манифестации • 2-5 лет после первого рецидива • после повторных рецидивов – пожизненно
