Otvety EKZ 1

1.виды лекарственных веществ.
Основное действие. Действие, ради которого применяется лекарственное вещество при лечении данного заболевания. Например,
фенитоин (дифенин) обладает противосудорожными и антиаритмическими свойствами. У больного эпилепсией основным действием
фенитоина является противосудорожное, а у больного с сердечной аритмией, вызванной передозировкой сердечных гликозидов —
антиаритмическое.
Местное действие лекарственное вещество оказывает при контакте с тканями в месте его нанесения (обычно это кожа или слизистые
оболочки). Например, при поверхностной анестезии местный анестетик действует на окончания чувствительных нервов только в
месте нанесения на слизистую оболочку. Для оказания местного действия лекарственные вещества назначают в форме мазей,
примочек, полосканий, пластырей.
Особенно часто оно развивается при длительном употреблении средств в больших дозах (антибиотики, сульфаниламиды, бромиды) .
Побочное действие – это нежилательная реакции организма, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС, и наблюдается
при применении его вдозах, рекомендуемых для лечения. Возникают одновременно с основным лечебным эффектом. Эти реакции не
опасны для жизни, а иногда используются и какосновное действие. Например, Особенно часто оно развивается при длительном
употреблении средств в больших дозах (антибиотики, сульфаниламиды, бромиды) .
Резорбтивное действие лекарств – проявление фармакотерапевтического эффекта ЛС после всасывания в кровь и сопровождается их
взаимодействием с тканями и органами.
Аллергическое действие - это способность ЛС вызывать к ним же повышенную чувствительность за счет активации реакции антигенантитело.
Токсическое действие – это реакции, которые возникают при поступлении в организм очень больших доз ЛС, что приводит к т.н.
абсолютной
передозировке.
Относительная передозировка – это токсические реакции, которые могут возникнуть при поступлении в организм даже
среднетерапевтических доз, если у
больного нарушены функции метаболизирующих и экскретирующих ЛС органов.
Тератогенноедействие (tetas – урод) – это нежелательное действие ЛС на плод, которое приводит к рождению ребенка с аномалиями
или уродствами.
Эмбриотоксическое действие – это токсическое действие ЛС на плод до 12 недель беременности.
Фетотоксическое действие – это токсическое действие на плод после 12 недель беременности.
Мутагенное действие – способность ЛС нарушать генетический аппарат зародышевых клеток, изменяя генотип потомства.
Канцерогенное действие – способность веществ вызывать образование злокачественных опухолей.
2.основные виды фармокотерапии.примеры
Фармакотерапия — наука об использовании лекарственных веществ с лечебной целью. Выделяют следующие виды фармакотерапии:
этиотропную, патогенетическую, симптоматическую, заместительнуюи профилактическую.
Этиотропная терапия направлена на устранениепричины (этиологии) заболевания.
Патогенетическая направляет действие лекарствна устранение или подавление механизмов развитияболезни.
Симптоматическая терапия устраняет или уменьшает отдельные симптомы заболевания.
Заместительная терапия применяется принедостаточности в организме больного биологическиактивных веществ — гормонов,
ферментов и др.
Профилактическая терапия проводится для предупреждения заболеваний.
3. Пути введения ЛС в организм.
От пути введения препарата в организм зависит:
- скорость и полнота доставки ЛС в очаг болезни;
- эффективность и безопасность применения лекарств, т.е. без осложнений фармакотерапии.
1. Энтеральный путь введения – путь поступления лекарств в организм через ЖКТ.
К достоинствам энтерального пути введения:
- удобство применения;
- безопасность применения;
- проявление местного и резорбтивного эффектов.
К энтеральному пути относится:
- пероральный (per os) – через рот (внутрижелудочно);
- сублингвальный (Sub linqva) – под язык;
- интрадуоденальный (Intra duodenum) – в 12-перстную кишку.
- ректальный (per rectum) – через прямую кишку.
2. Парентеральный путь введения – это поступление ЛС в организм, минуя органы ЖКТ.
К достоинствам парентерального пути относятся:
- достижение точной дозировки;
- быстрая реализация эффекта ЛС.
К парентеральному пути относится:
- внутривенное введение;
- внутриартериальное введение;
- внутримышечное введение;
- подкожное введение;
- интратрахеальное введение;
- интравагинальное введение;
- внутрикостное введение.
4. Виды транспорта лекарственных веществ через биологические мембраны. Факторы, влияющие на всасывание
лекарственных веществ в ЖКТ.
Молекулы лекарственных веществ через биологические мембраны могут проникать различными способами:
Пассивная диффузия - транспорт через биологические мембраны, вызванный движением частиц, например под влиянием тепла и
разности концентраций транспортируемого вещества по обе стороны мембраны. С участием пассивной диффузии транспортируются,
например, лекарственные вещества, являющиеся слабыми органическими кислотами (кислота ацетилсалициловая, кислота
бензойная) и слабыми органическими основаниями (амидопирин, аминазин).
Облегченная диффузия – это транспорт лекарственных веществ осу-ществляется с участием молекул специфических переносчиков.
Как и при пассивной диффузии, перенос веществ происходит по концентрационному градиенту, но скорость выше, чем при простой
1
диффузии. Транспорту путем облегченной диффузии подвергаются клеточные метаболиты, поступающие из плазмы крови (глюкоза
и другие моносахариды, аминокислоты, витамины и др.).
Обменная диффузия - молекулы переносной системы транспортируют молекулы лекарственных веществ на противоположную
сторону мембраны, а сами образуют комплекс с другой молекулой подобной структуры и переносят ее на внешнюю сторону
мембраны, т.е. в межклеточное пространство.
Активный транспорт - это перенос молекул лекарственных веществ через биомембраны против градиентов их концентраций,
сопряженный с затратой энергии (транспорт в фолликулы щитовидной железы из плазмы крови).
Пиноцитоз - это адсорбция, осуществляемая путем выпячивания (инвагинации) поверхности биомембраны с последующим
образованием везикулы вокруг транспортируемого вещества, как при фагоцитозе (захват макромолекул - белки и нуклеиновые
кислоты с диаметром частиц не более 750 нм), жирные кислоты и жирорастворимые витамины.
На всасывание Л В в ЖКТ могут оказывать влияние и другие факторы. В частности, оно зависит от моторики ЖКТ. Так, всасывание
многих ЛВ, в особенности слабых оснований (пропранолола, кодеина и др.), которые в щелочной среде кишечника находятся
преимущественно в неионизированной форме, происходит более интенсивно при ускорении опорожнения желудка (например, при
применении гастрокинетика метоклопрамида). Обратный эффект наблюдается при введении веществ, задерживающих опорожнение
желудка, таких как Мхолиноблокаторы (например, атропин). В то же время усиление моторики кишечника и, следовательно,
ускорение продвижения содержимого по кишечнику может нарушить всасывание медленно всасывающихся веществ.
Количество и качественный состав содержимого кишечника также влияют на всасывание ЛВ в ЖКТ. Составные компоненты пищи
могут нарушать всасывание лекарственных веществ. Так, кальций, содержащийся в большом количестве в молочных продуктах,
образует с тетрациклиновыми антибиотиками плохо всасывающиеся комплексы. Таннин, содержащийся в чае, образует с
препаратами железа нерастворимые таннаты. Некоторые лекарственные средства существенно влияют на всасывание других ЛВ,
назначаемых одновременно. Так, колестирамин (применяется при атеросклерозе для снижения уровня атерогенных липопротеинов)
связывает в кишечнике желчные кислоты и таким образом препятствует всасыванию жирорастворимых соединений, в частности
витаминов К, А, Е, D. Кроме того, он препятствует всасыванию тироксина, варфарина и некоторых других ЛВ.
[ Из тонкого кишечника вещества всасываются в воротную (портальную) вену и с током крови сначала попадают в печень и только
потом в системный кровоток. В печени большинство ЛВ частично биотрансформируется (и при этом инактивируется) и/или
выделяется с желчью, поэтому в системный кровоток поступает только часть всосавшегося вещества. Этот процесс называется
эффектом первого прохождения через печень или элиминацией при первом прохождении через печень (элиминация включает
биотрансформацию и выведение).]
5.Основные понятия фармакокинетики:абсорбция,пресистемная элиминация,биодоступность
Всасывание (абсорбция) - процесс поступления лекарства из места его введения в системный кровоток при внесосудистом введении.
Скорость всасывания ЛС зависит от:
- лекарственной формы препарата;
- степени растворимости ЛС в жирах или в воде;
- дозы или концентрации ЛС;
- пути введения;
- интенсивности кровоснабжения органов и тканей.
Скорость всасывания при пероральном применении ЛС зависит от:
- рН среды в различных отделах ЖКТ;
- характера и объема содержимого желудка;
- микробной обсемененности кишок;
- активности пищевых ферментов;
- состояния моторики ЖКТ;
- интервала между приемом лекарства и пищи.
Пресистемная элиминация ЛС (это эффект прохождения через печень) - процесс биотрансформации лекарства до попадания ЛС в
системный кровоток. В пресистемной элиминации при пероральном введении лекарства участвуют ферментативные системы
кишечника, крови воротной вены и гепатоциты.При внутривенном введении пресистемная элиминация отсутствует.Для того, чтобы
перорально принимаемое ЛС оказало полезное действие, нужно увеличить его дозу для компенсации потерь.
Биодоступность лекарственных веществ (способность препарата усваиваться) –часть ЛВ (в%)которая достигла системного
кровотока. Биодоступность зависит от физико-химических свойств самого вещества, способности всасываться в кровь, путей
введения и лекарственной формы.Наиболее низким коэффициент биодоступности будет при эн-теральном пути приема
лекарственного препарата в связи с потерями лекарственных веществ при их всасывании из пищеварительного тракта и при
прохождении через печеночный барьер.
6. Основные понятия фармакокинетики:биодоступность,кажущийся(мнимый) объем распределения, ферменты I и II фаз
метаболизма.
Биодоступность лекарственных веществ (способность препарата усваиваться) –часть ЛВ (в%)которая достигла системного
кровотока. Биодоступность зависит от физико-химических свойств самого вещества, способности всасываться в кровь, путей
введения и лекарственной формы.Наиболее низким коэффициент биодоступности будет при энтеральном пути приема
лекарственного препарата в связи с потерями лекарственных веществ при их всасывании из пищеварительного тракта и при
прохождении через печеночный барьер.
Объем распределения (V ()) - (воображаемый гипотетический объем распределения лекарственного вещества) - это условный объем
жидкости, необходимый для равномерного распределения введенной дозы лекарственного вещества в концентрации, которая
определяется в крови в момент исследования (литров на 1кг массы тела - л / кг).Объем распределения лекарственного вещества в
известной мере определяет степень проникновения ее из крови и внеклеточной жидкости в ткани, а также создание ее депо в
органах.Например, для антибиотиков-аминогликозидов, мало растворимые в липиды, объем распределения близок к объему
внеклеточной жидкости, а для хорошо растворимых в липидов тетрациклин - он значительно выше.Объем распределения зависит от
пути введения, дозы, физико-химических свойств лекарственного вещества (растворимость в липиды и воде, степень йонизации и
полярности, молекулярная масса), а также возраста, пола больного, количества жидкости в организме, патологического состояния
(заболевания печени , почек, сердечно-сосудистой системы, кишечника).
Ферменты I и II фаз метаболизма.
Фаза 1 метаболизма лекарств. Окисление лекарств. Наиболее распространенным метаболическим путем фазы 1 является окисление.
Восстановление и гидролиз также играют важную роль, но они встречаются реже.ведущий фермент- семейство Цитохромы Р450(CYP) представляют собой суперсемейство, включающее изоформы гемопротеиновых ферментов, катализирующих
окислительный метаболизм многих ксенобиотиков (лекарств и других экзогенных химических веществ). В процесс окисления
вещества входят этапы окисления и восстановления. Участки окисления значительно варьируют, их общее физическое свойство —
2
высокая растворимость в липидах. В большинстве случаев окисление лекарств катализируют цитохромы Р-450, хотя в этом процессе,
но в меньшей степени, участвуют и другие ферменты. Существует несколько сотен изоформ цитохромов Р-450. Некоторые из них
являются конститутивными (т.е. присутствуют всегда), другие начинают синтезироваться лишь в ответ на соответствующие стимулы
— обычно экзогенные химические вещества. Специфичность по отношению к субстрату — это функция изоформы цитохрома Р-450,
и она обычно не абсолютная, а относительная, поэтому отсутствие какой-либо определенной изоформы цитохрома Р-450 не
останавливает данную метаболическую реакцию. Гены суперсемейства цитохрома Р-450 картируются в нескольких хромосомах.
Фаза 2 метаболизма лекарств. Метилирование;ацетилирование;конъюгация — ферментативное присоединение химических
радикалов к молекуле лекарства или к метаболиту, образовавшемуся во время фазы 1. Реакции фазы 2, называемые конъюгацией,
происходят в самых разнообразных тканях. Чаще всего эти реакции заключаются в опосредованном ферментами присоединении
гидрофильных компонентов, таких как глюкуроновая кислота, сульфат, глутатион и ацетат, к функциональной группе родительской
молекулы и/или метаболиту, образовавшемуся во время фазы 1. Глюкуроновая кислота сначала активируется, соединяясь с
уридиндифосфатом (УДФ). Затем активированное соединение УДФ-глюкуроновая кислота переносится на лекарство с помощью
фермента глюкуронозилтрансферазы. Образовавшиеся в результате таких реакций конъюгаты обычно более гидрофильны, чем
родительское лекарство или его метаболиты фазы 1, поэтому они легче экскретируются почками. В целом конъюгаты
фармакологически менее активны, чем родительское лекарство, однако не всегда. Иногда в реакциях конъюгации участвуют такие
замещающие группы, как глицин, метильные группы и сахара глюкоза и рибоза. Конъюгация обычно повышает водорастворимость,
а ацетилирование приводит к образованию метаболитов, менее растворимых в воде, чем неконъюгированный предшественник
(например, в случае ацетилирования сульфонамидных антибиотиков). Ацетилирование функциональной основной аминогруппы
превращает основное лекарство в слабую кислоту (амид). Это химическое изменение влияет на распределение и элиминацию
образующегося метаболита.
7.Основные понятия фармакокинетики: элиминация, биотрансформация, период полувыведения лекарственных веществ.
Пути экскреции лекарственных веществ.
Элиминацией лекарств (лат. elimino – выносить за порог) – называют совокупность процессов метаболизма и выведения, которые
способствуют удалению активной формы лекарства из организма и снижению его концентрации в плазме крови. Элиминация
включает в себя 2 процесса: биотрансформацию (метаболизм) и экскрецию лекарств. Основными органами элиминации являются
печень и почки. В печени элиминация протекает путем биотрансформации, а в почках – путем экскреции.
Биотрансформацией (метаболизмом) называют изменение структуры лекарств в результате их химической модификации. Основная
направленность процессов метаболизма – перевод лекарств в гидрофильную форму, которая лишена фармакологической активности
и способна легко выводиться из организма.
Биотрансформация (метаболизм) — изменение химической структуры лекарственных веществ и их физикохимических свойств под
действием ферментов организма. Основной направленностью этого процесса является превращение липофильных веществ, которые
легко реабсорбируются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не
реабсорбируются в почечных канальцах). В процессе биотрансформации, как правило, происходит снижение активности
(токсичности) исходных веществ.Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под влиянием ферментов печени,
локализованных в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов.Различают два основных вида метаболизма
лекарственных веществ: • несинтетические реакции (метаболическая трансформация); • синтетические реакции
(конъюгация).Лекарственные вещества могут подвергаться или метаболической биотрансформации (при этом образуются вещества,
называемые метаболитами), или конъюгации (образуются конъюгаты). Но большинство Л В сначала метаболизируется при участии
несинтетических реакций с образованием реакционноспособных метаболитов, которые затем вступают в реакции конъюгации.к
метаболической трансформации относятся р-я окисления,восстановления и гидролиз.в конъюгации р-я протекает при участии
ферментов печени и других тканей оргнов.
Период полувыведения (T1/2) — время, в течение которого концентрация препарата в организме снижается на 50 %.Лекарственные
вещества, их метаболиты и конъюгаты в основном выводятся с желчью и мочой. В почках низкомолекулярные соединения,
растворенные в плазме и не связанные с белками, фильтруются через мембраны капилляров клубочков и капсул. Кроме того,
существенную роль играет активная секреция веществ в проксимальных канальцах с участием транспортных систем. Этим путем
выделяются органические кислоты и основания, пенициллин, салицилаты, сульфаниламиды, гистамин и др. Некоторые липофильные
соединения могут проникать из крови в просвет канальцев путем простой диффузии через их стенки. Выведение зависит от скорости
доставки лекарственного вещества в выделительный орган с кровью и от активности собственно выделительных систем.
Водорастворимые лекарственные вещества выводятся, как правило, через почки. Этот процесс определяется алгебраической суммой
трёх основных процессов: гломерулярной (клубочковой) фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции.Полярные лекарственные
вещества с молекулярной массой более 300 выводятся преимущественно с желчью и далее с калом: скорость выведения прямо
пропорциональна потоку желчи и отношению концентраций лекарственного вещества в крови и желчи.Ряд препаратов
(тетрациклины, пенициллины и др.) и особенно продукты их превращения в значительном количестве выделяются с желчью в
кишечник, откуда частично выводятся с экскрементами, а также могут повторно всасываться и в последующем вновь выделяться в
кишечник (так называемая кишечно-печеночная циркуляция, или печеночная рециркуляция)Газообразные и многие летучие
вещества (например, средства для ингаляционного наркоза) выводятся в основном легкими.Отдельные препараты выводятся
слюнными железами (йодиды), потовыми железами (противолепрозное средство дитофал), железами желудка (никотин, хинин),
кишечника, слезными железами (рифампицинСледует учитывать, что в период лактации молочными железами выводятся многие
вещества, которые получает кормящая мать (снотворные, анальгетики, никотин, этиловый спирт).
Пути экскреции лекарственных веществ. Выведение (экскреция) лекарственных средств и их метаболитов через различные
выделительные системы является заключительным этапом фармакокинетического процесса, приводящего к полной элиминации
лекарства из организма.Лекарственные средства, их метаболиты и конъюгаты в основном выводятся с мочой и желчью.Экскреция
осуществляется через почки, легкие, кожу, кишки, слюнные, потовые, слезные, сальные железы, а также молочные железы при
лактации. Основные пути выведения: пищеварительный тракт, в том числе выделение лекарств слизистой желудка и желчью
(внутреннее выделение), мочевыделительная система (с мочой), дыхательная система, потовые, слюнные, слезные, молочные
железы.Почечная экскреция лекарственных средств - основной путь выведения, поэтому при заболеваниях почек возможна
кумуляция лекарственных веществ вследствие нарушения их элиминации.
8.Понятие о клиренсе лекарственных веществ. Факторы, изменяющие клиренс лекарственных веществ. Общие принципы
назначения лекарственных препаратов при почечной и печеночной недостаточности.
Клиренс-показатель скорости очищения плазмы крови, других сред или тканей организма от какого-либо вещества в процессе его
биотрансформации, перераспределения в организме и (или) выведения из организма. Факторы, изменяющие клиренс лекарственных
веществ1. Взаимодействие лекарств;конкуренция за секреторные механизмы; конкуренция за метаболические процессы;
неспецифическая индукция метаболизма ксенобиотиков; ингибирование систем метаболизма лекарств; конкуренция за связь с
белками.
3
2. Болезни:печени,почек,ЖКТ,эндокринные болезни
3. Индивидуальные особенности метаболизма (генетические)
9.Взаимодействие лекарственных веществ (химико-фармацевтическое, фармакокинетическое, фармакодинамическое). Примеры.
Виды взаимодействия ЛС:фармацевтическое — до введения в организм;
фармакокинетическое — на различных стадиях ФК ЛС (всасывание, связь с белками, распределение, биотрансформация, выведение);
фармакодинамическое — на этапе взаимодействия ЛС с рецепторами (конкуренция за рецептор или изменение его чувствительности
на нейромедиаторы)
I. Фармакокинетический тип взаимодействия может проявляться уже на этапе всасывания вещества, которое может изменяться по
разным причинам. Так, в пищеварительном тракте возможны связывание веществ адсорбентами (активированным углем, белой
глиной) или анионообменными смолами (холестирамин), образование неактивных хелатных соединений или комплексонов (по
такому принципу взаимодействуют антибиотики группы тетрациклина с ионами железа, кальция и магния). Все эти варианты
взаимодействия препятствуют всасыванию лекарственных средств и уменьшают их фармакотерапевтические эффекты. Для
всасывания ряда веществ из пищеварительного тракта важное значение имеет величина рН среды. Так, изменяя реакцию
пищеварительных соков, можно существенно влиять на скорость и полноту абсорбции слабокислых и слабощелочных соединений.
Изменение перистальтики пищеварительного тракта также сказывается на всасывании веществ. Например, повышение
холиномиметиками перистальтики кишечника снижает всасывание дигоксина. Кроме того, известны примеры взаимодействия
веществ на уровне их транспорта через слизистую оболочку кишечника (барбитураты уменьшают всасывание гризеофульвина.
Угнетение активности ферментов также может влиять на всасывание. Так, дифенин ингибирует фолатдеконъюгазу и нарушает
всасывание фолиевой кислоты из пищевых продуктов. В результате развивается недостаточность фолиевой кислоты. Некоторые
вещества (алмагель, вазелиновое масло) образуют слои на поверхности слизистой оболочки пищеварительного тракта, что может
несколько затруднять всасывание лекарственных средств.
Взаимодействие веществ возможно на этапе их транспорта с белками крови. В этом случае одно вещество может вытеснять другое
из комплекса с белками плазмы крови. Так, индометацин и бутадион высвобождают из комплекса с белками плазмы антикоагулянты
непрямого действия, что повышает концентрацию свободных антикоагулянтов и может привести к кровотечению.
Некоторые лекарственные вещества способны взаимодействовать на уровне биотрансформации веществ. Есть препараты, которые
повышают (индуцируют) активность микросомальных ферментов печени (фенобарбитал, дифенин и др.). На фоне их действия
биотрансформация многих веществ протекает более интенсивно.
Это снижает выраженность и продолжительность их эффекта. Возможно также взаимодействие лекарственных средств, связанное с
ингибирующим влиянием на микросомальные и немикросомальные ферменты. Так, противоподагрический препарат аллопуринол
повышает токсичность противоопухолевого препарата меркаптопурина.
Выведение лекарственных веществ также может существенно изменяться при комбинированном применении веществ. Реабсорбция
в почечных канальцах слабокислых и слабощелочных соединений зависит от значения рН первичной мочи. Изменяя ее реакцию,
можно повысить или понизить степень ионизации вещества. Чем меньше степень ионизации вещества, тем выше его липофильность
и тем интенсивнее протекает реабсорбция в почечных канальцах. Более ионизированные вещества плохо реабсорбируются и в
большей степени выделяются с мочой. Для подщелачивания мочи используется натрия гидрокарбонат, а для подкисления - аммония
хлорид.
Следует иметь в виду, что при взаимодействии веществ их фармакокинетика может меняться на нескольких этапах одновременно.
II. Фармакодинамический тип взаимодействия. Если взаимодействие осуществляется на уровне рецепторов, то оно в основном
касается агонистов и антагонистов различных типов рецепторов. В случае синергизма взаимодействие веществ сопровождается
усилением конечного эффекта. Синергизм лекарственных веществ может проявляться простым суммированием или
потенциированием конечного эффекта. Суммированный (аддитивный) эффект наблюдается при простом сложении эффектов
каждого из компонентов. Если при введении двух веществ общий эффект превышает сумму эффектов обоих веществ, то это
свидетельствует о потенцировании.
Синергизм может быть прямой (если оба соединения действуют на один субстрат) или косвенный (при разной локализации их
действия).
Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого называют антагонизмом. По аналогии с
синергизмом он может быть прямым и косвенным.
Кроме того, выделяют синергоантагонизм, при котором одни эффекты комбинируемых веществ усиливаются, а другие ослабляются.
III. Химическое или физико-химическое взаимодействие веществ в средах организма чаще всего используется при передозировке
или остром отравлении лекарственными средствами. При передозировке антикоагулянта гепарина назначают его антидот протамина сульфат, который инактивирует гепарин за счет электростатического взаимодействия с ним (физико-химическое
взаимодействие). Примером химического взаимодействия является образование комплексонов. Так, ионы меди, ртути, свинца,
железа и кальция связывают пеницилламин.
10.Эффекты, развивающиеся при повторном применении лекарственных препаратов (кумуляция, толерантность,
тахифилаксия, лекарственная зависимость, сенсибилизация). Примеры.
Побочное действие, обусловленное повторным применением лекарственных средств. Фармакологические эффекты некоторых
лекарственных средств при повторном применении могут существенно изменяться. В тех случаях, когда интенсивность
фармакологического эффекта при повторном применении лекарственных средств усиливается, говорят о кумуляции (от лат. cumulo накапливать, складывать), а в том случае, когда фармакологический эффект уменьшается, говорят о привыкании организма к
лекарственным средствам.
Кумуляция, т.е. накопление лекарственное средство в организме, может носить материальный или функциональный характер.Под
материальной кумуляцией понимают увеличение концентрации лекарственных средств в организме, обусловленное или замедлением
его элиминации, или депонированием в организме. Способностью кумулироваться в организме обладают, например, сердечные
гликозиды из группы наперстянки. Кумуляция лекарственных средств в организме может привести к реализации их токсического
действия. Во избежание этого ЛС, обладающие способностью накапливаться в организме, следует назначать, постепенно снижая их
дозу и/или увеличивая интервал между их приемами.Под функциональной кумуляцией лекарственных средств понимают не
увеличение его содержания в организме, а увеличение или «накапливание» его фармакологического эффекта. Примером
функциональной кумуляции может служить развитие белой горячки у людей, злоупотребляющих алкоголем. Алкоголь
непосредственно не накапливается, а быстро окисляется и выводится, тогда как его психотропный эффект постепенно
«накапливается», что и вызывает развитие алкогольного психоза.
Привыкание или толерантность (от лат. tolerantia - переносимость, терпеливость), т.е. уменьшение фармакологического эффекта
лекарственных средств при их повторном применении, может быть обусловлено замедлением их всасывания и/или увеличением
скорости их биотрансформации. Не исключено, что в основе привыкания организма к некоторым ЛС лежит уменьшение
4
чувствительности к ним рецепторных образований, через которые реализуется их фармакологическое действие. Привыкание
достаточно часто развивается к наркотическим анальгетикам, нитратам и т.д.
Тахифилаксия.Особым видом привыкания к ЛС является тахифилаксия (от греч. tachys - быстрый, phylaxis - защита). Под
тахифилаксией понимают резкое снижение фармакологического эффекта сразу после применения ЛС, в том числе и
однократного.Например, через 10-15 мин после инъекции симпатомиметика эфедрина повторное его введение вызывает существенно
меньший подъем АД.
Лекарственная зависимостьПри повторном применении некоторых лекарственных средств, как правило, психотропных, может
развиться лекарственная зависимость, т.е. патологическое влечение к их повторному приему. Различают психическую и физическую
лекарственную зависимость.Под психической зависимостью понимают патологическое состояние пациента, характеризующееся
немотивированной потребностью в приеме какого-либо лекарственных средств для предотвращения психического дискомфорта,
обусловленного прекращением его приема, но не сопровождающееся развитием абстиненции.Под физической зависимостью
понимают патологическое состояние, характеризующееся развитием синдрома абстиненции (от лат. abstinentia - воздержание).
Абстиненция, или абстинентный синдром, - симптомокомплекс, характеризующийся беспокойством, депрессией, потерей аппетита,
спастическими болями в животе, головной болью, дрожанием, потливостью, слезотечением, чиханием, «гусиной кожей»,
повышением температуры тела, развивающийся после прекращения приема какого-либо психотропного препарата.
Сенсибилизация (повышение чувствительности) организма при повторных введениях лекарств, ведущих к возникновению
аллергических реакций, расценивается как патологическое явление и осложнение медикаментозной терапии.
Лекарственная аллергия — это своеобразная реакция организма на повторное введение препарата независимо от его дозы. В основе
аллергической реакции лежат иммунные процессы. Различают аллергические реакции немедленного (анафилаксия) и замедленного
типов, характеризующиеся многообразием симптомов: крапивница и другие кожные сыпи, нарушение кроветворения, сывороточная
болезнь, бронхиальная астма, анафилактический шок и др.
Мутагенность и канцерогенность некоторых химических соединений должны учитываться при создании новых лекарственных
средств. Мутагенность — это способность веществ вызывать стойкое повреждение генетического аппарата зародышевой клетки, что
проявляется в изменении генотипа потомства. Канцерогенность — это способность веществ вызывать развитие злокачественных
опухолей.
11.Представление о дозах лекарственных препаратов: терапевтическая, насыщающая, поддерживающая, токсическая дозы.
Доза (от греч. dosis — порция, доза) — количество биологически активного вещества, введенного каким-либо образом в организм,
выраженное в единицах массы, объема или условных (биологических) единицах. Доза таблетированных, капсулированных,
порошкообразных ЛС, как правило, выражается в единицах массы — граммах, миллиграммах, микрограммах. В единицах массы
дозируют и большинство растворимых ЛС. Для того, чтобы определить количество единиц массы в 1 мл раствора, следует провести
простейший математический расчет. Например, негликозидный кардиотоник допамин выпускается в виде 4 % раствора. Это значит,
что в 100 мл раствора содержится 4 г сухой субстанции допамина.
Пороговая – это минимальная доза ЛС, которая вызывает какой-либо биологический эффект.
Среднетерапевтическая – доза препарата, которая вызывает оптимальный лечебный эффект.
Высшая терапевтическая – доза, которая вызывает наибольший фармакологический эффект.
Широта терапевтического действия – это интервал между пороговой и высшей терапевтической дозами.
Токсическая - доза, при которой возникают симптомы отравления.
Смертельная – доза, которая вызывает смерть.
Разовая – pro dosi – доза на один прием.
Курсовая – доза на курс лечения.
Ударная – доза, назначаемая в начале лечения, которая превышает среднетерапевтическую в 2-3 раза и назначается с целью быстрого
достижения
необходимой концентрации ЛС в крови или других биосредах.
Поддерживающая – доза, назначаемая после ударной, и она соответствует, как правило, среднетерапевтической.
12.Рецепторные механизмы действия лекарственных веществ. Понятие о полных и частичных агонистах, антагонистах и
агонистах-антагонистах.
I. Рецепторные взаимодействия
Воздействие на активный центр рецептора с имитацией или блокированием действия естественного агониста (средства,
воздействующие на вегетативную нервную систему, на потенциалзависимые и лигандзависимые каналы).
Конформационные сдвиги регуляторных участков рецептора, изменяющие его чувствительность к естественным лигандам
аллостерическое взаимодействие с рецептором (бензодиазепины, сердечные гликозиды).
Подавление или активация внеклеточных или внутриклеточных ферментов (антихолинэстеразные средства, ингибиторы
ангиотензинпревращающего фермента и моноаминооксидазы).
Взаимодействие с геномом (стероидные гормоны и их аналоги, витамины А и D).
Рецепторный механизм. В организме человека существуют высокоспецифичные биологически активные вещества (медиаторы),
которые взаимодействуют с рецепторами и изменяют функции тех или иных органов или тканей организма.
Рецепторы — это макромолекулярные структуры, обладающие избирательной чувствительностью к определенным химическим
соединениям. При взаимодействии ЛС с рецепторами происходят биохимические и физиологические изменения в организме,
сопровождающиеся тем или иным клиническим эффектом.
Медиаторы и лекарственные вещества, активирующие рецепторы и вызывающие биологический эффект, называются агонистами.
Лекарственные вещества, связывающиеся с рецепторами, но не вызывающие их активации и биологического эффекта, уменьшающие
или устраняющие эффекты агонистов, называются антагонистами. Выделяют также агонисты-антагонисты — вещества, которые поразному действуют на подтипы одних и тех же рецепторов: одни подтипы рецепторов они стимулируют, а другие — блокируют.
Например, наркотический анальгетик налбуфин стимулирует опиоидные каппа-рецепторы (поэтому снижает болевую
чувствительность) и блокирует опиоидные мю-рецепторы (поэтому менее опасен в плане лекарственной зависимости).
Способность веществ связываться с рецепторами обозначают термином «аффинитет». По отношению к одним и тем же рецепторам
аффинитет разных веществ может быть различным.
Выделяют следующие виды рецепторов : Рецепторы плазматических мембран : канального типа: Н-холинорецепторы нервного типа,
Н-холиноре-цепторы мышечного типа, ГАМК-рецепторы; рецепторы, связанные с G-белком: α- и β-адренорецепторы, М3-холинорецепторы;рецепторы интегративного типа: NO-рецептор. Цитозольные. Митохондриальные. Ядерные.
Рецепторы плазматических мембран.Рецепторы канального типаНн-холинорецептор нервного типа (ЦНС, вегетативные ганглии,
синокаротидная зона, хромаффинная ткань надпочечников). После связывания ацетилхолина (АХ) с Нн-холинорецепторами,
открываются Na+-каналы и Na устремляется внутрь клетки, неся положительный заряд. Постсинаптическая мембрана
деполяризуется. Возникает потенциал действия, который смещается по мембране нейрона, открывая электрозависимые Na+-каналы.
5
Возникает нервный импульс в постганглионарном волокне. Нм-холинорецептор мышечного типа (мембраны клеток скелетной
мускулатуры). Начальные процессы схожи, но открываются электрозависимые Са++-каналы. Внутрь мышечного волокна поступают
ионы Са++, происходит высвобождение Са++ из саркоплазматического ретикулума. Уровень Са++ повышается, что индуцирует
сокращение мышц. ГАМК-рецепторы. Это рецепторы к γ-аминомаслянной кислоте (ГАМК). ГАМК взаимодействует с ГАМКрецепторами, в структуре которых имеются хлорные каналы. В результате стимуляции рецепторов открываются каналы, и ионы
хлора (Cl–) свободно поступают внутрь клетки. Повышение концентрации ионов хлора внутри клетки приводит к гиперполяризации
мембраны и падению активности нейронов. Такую клетку труднее возбудить.
Рецепторы, связанные с G-белком.G-белки, т. е. ГТФ-связывающие (гуанозинтрифосфат-связывающие) белки, локализованы в
клеточной мембране и состоят из α-, β- и γ-субъединиц. Они (G-белки) регулируют активность специфических эффекторов
(мессенджеров, вторичных посредников). Этими мессенджерами могут быть энзмы (аденилатциклаза, фосфолипазы); каналы для
калия, кальция, натрия; некоторые транспортные протеины. В каждой клетке может быть много G-белков, каждый из них регулирует
активность различных мессенджеров, изменяя при этом функцию клетки.М3-холинорецептор (мембраны гладкомышечных (ГМК) и
клетки экзокринных желез). Ацетилхолин стимулирует М3-ХР, связанные с G-белком. Активируется фосфолипаза-С (ФЛС), что
катализирует расщепление ФИДФ (фосфатидилинозитолдифосфата) на ИТФ (инозитолтрифосфат) и ДАГ (диацилглицерол). ИТФ,
поступая в цитоплазму ГМК, высвобождает Са++ из кавелл. Са++ связывается с кальмодулином, активирует миозинкиназу (МК),
катализирующую фосфорилирование легких цепей миозина, что приводит к сокращению клетки. Аналогичным образом передается
импульс в синапсах секреторных желез.Норадреналин стимулирует α1-адренорецептор, запуская следующую цепь событий
:Норадреналин (НА) → α1-адренорецептор → активирование α-субъединицы Gs-белка → активирование ФЛС → расщепление
ФИДФ → увеличение концентрации ИТФ → увеличение концентрации Са2+ в клетке → Са2+связывается с кальмодулином →
активируется миозинкиназа → фосфорилируются легкие цепи миозина → миозин взаимодействует с актином → развивается
сокращение ГМК. b1-рецептор.Норадреналин → активирует b1-АР → активирование α-субъединицы G-белка → активирование АЦ
→ увеличение образования цАМФ из АТФ → увеличение концентрации цАМФ в кардиомиоците → активирование протеинкиназ →
фосфорилирование белков кальциевых каналов → увеличение вхождения Са2+ через каналы и повышение концентрации Са2+ в
клетке → увеличение силы сокращений сердца. b2-рецептор.НА→b2-АР → активирование α-субъединицы G-белка → активирование
АЦ → увеличивается образование цАМФ → стимулируется протеинкиназа → отщепляется киназа, катализирующая
фосфорилирование миозинкиназы, при этом теряется активность последней → не происходит фосфорилирование миозина →
расслабление ГМК.Регулирование высвобождения НА из нервных окончаний осуществляется самим медиатором при возбуждении
α2-АР пресинаптической мембраны. Выброс НА при этом уменьшается.
Рецепторы интегративного типа.Это рецепторы, представляющие собой белки, пронизывающие мембрану. При этом наружная часть
белка выполняет рецепторную роль, а внутренняя — каталитическую. Цитозольные рецепторы.В физиологических условиях такие
рецепторы служат для связывания стероидных гормонов (половых гормонов, глюкокортикоидов). Эти вещества проникают в клетку
и там связываются с цитозольными рецепторами. Этот комплекс проникает в ядро и там меняет работу генома. В результате
меняется синтез белков в клетке.
Митохондриальные рецепторы.В митохондриях также есть рецепторы с которыми взаимодействуют лекарственные вещества, такие
как трийодтиронина гидрохлорид, представляющие собой аналоги естественного гормона Т3. В результате такого взаимодействия
увеличивается синтез АТФ.
Ядерные рецепторы.Т3 проникает в ядро и там взаимодействует с рецепторами этого типа. В результате меняется работа генома и
синтезируются новые белки.
В зависимости от наличия внутренней активности лекарственные вещества разделяют на: агонисты и антагонисты. Агонисты (от
греч. agonistes — соперник, agon — борьба) или миметики — вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью. При
взаимодействии со специфическими рецепторами они стимулируют их, т.е. вызывают изменения конформации рецепторов, в
результате чего возникает цепь биохимических реакций и развиваются определенные фармакологические эффекты.
Полные агонисты, взаимодействуя с рецепторами, вызывают максимально возможный эффект (обладают максимальной внутренней
активностью).
Частичные агонисты при взаимодействии с рецепторами вызывают эффект, меньший максимального (не обладают максимальной
внутренней активностью).
Антагонисты (от греч. antagonisma соперничество, anti против, agon борьба) — вещества, обладающие аффинитетом, но лишенные
внутренней активности. Они связываются с рецепторами и препятствуют действию на рецепторы эндогенных агонистов
(нейромедиаторов, гормонов). Поэтому их также называют блокаторами рецепторов. Фармакологические эффекты антагонистов
обусловлены устранением или уменьшением действия эндогенных агонистов данных рецепторов. При этом в основном возникают
эффекты, противоположные эффектам агонистов. Так, ацетилхолин вызывает брадикардию, а антагонист Мхолинорецепторов
атропин, устраняя действие ацетилхолина на сердце, повышает частоту сердечных сокращений.
13.Классификация рецепторов по способу передачи сигнала. G-белок ассоциированный рецептор, принципы передачи
внутриклеточного сигнала, примеры фармакологических лигандов.
Классификация рецепторов по способу передачи сигнала: 1)первично чувствующие
(кожные,обонятельные,суставные):инкапсулированные,свободные;2)вторичночувствующие
(((((Первично чувствующие —это рецепторы обоняния, тактильные и проприорецепторы. Восприятие и преобразование энергии
раздражения в энергию возбуждения происходит в них самих.
Вторично чувствующие — это рецепторы вкуса, зрения, слуха, вестибулярного аппарата. У них между раздражителем и первым
рецепторным нейроном находится высокоспециализированная рецепторная клетка (не нервная).))))))))
G-белок-связанные рецепторы G-белки являются компонентами трансдукции. Рецепторы, связанные с G-белками, локализованы на
клеточной мембране и состоят из 7 трансмембранных спиралей (I—VII). В отсутствие агониста рецептор связан с G-белком, что
удерживает рецептор в неактивной конформации. Сам по себе G-белок — это комплекс трех субъединиц (а, бета и у). Когда рецептор
находится в состоянии покоя, три субъединицы G-белка и гуанозиндифосфат (ГДФ) прочно связаны с альфа-субъединицей G-белка.
Связывание агониста приводит к конформационным изменениям рецептора, что, в свою очередь, вызывает конформационное
изменение G-белка, ведущее к диссоциации ГДФ от альфа-субъединицы. Это инициирует последовательность реакций и
способствует трансдукции G-белок-связанного рецептора, которая описывается далее. Из компонентов трансдукции,
непосредственно связанных с G-белками, наиболее распространенным в организме является аденилилциклаза. Циклический
нуклеотид цАМФ синтезируется из аденозинтрифосфата (АТФ) ферментом аденилилциклазой. цАМФ обладает различными
биологическими эффектами. цАМФ оказывает действие на энергетический обмен, клеточную дифференцировку, функцию ионных
каналов и сократительные белки цАМФ фосфорилирует внутриклеточные белки (чаще ферменты) через воздействие цАМФзависимых протеинкиназ. Эти протеинкиназы активируют цАМФ и фосфорилируют аминокислоты серии и треонин, используя АТФ
как источник фосфора. Результат фосфорилирования состоит в: • активации гормон-чувствительных липаз; • инактивации
гликогенсинтазы; • активации фосфорилазкиназы и превращении неактивной фосфорилазы в активную, что приводит к ускорению
6
липолиза, снижению синтеза и ускорению распада гликогена; • активации Са2+-каналов L-типа и саркоплазматического ретикулума
в сердечных клетках за счет фосфорилирования, что увеличивает выход кальция.
14.Классификация рецепторов по способу передачи сигнала. Рецепторные протеинкиназы, принципы передачи
внутриклеточного сигнала, примеры фармакологических лигандов.
РЕЦЕПТОРНЫЕ БЕЛКИ, молекулы или мол. комплексы клетки, способные специфически связывать др. молекулы, несущие
внешние для клетки регуляторные сигналы (напр., гормоны, нейромедиаторы), или реагировать на физ. факторы (напр., свет);
благодаря конформац. изменениям, инду-цируемыми этими сигналами, рецепторные белки запускают определенные каскадные
биохим. процессы в клетке, в результате чего реализуется ее физиол. ответ на внеш. сигнал.Большинство рецепторные белки
локализовано в плазматич. мембране и представляет собой пронизывающие мембрану глико-протеины. Они взаимод. с белковыми
или пептидными гормонами, а также с низкомол. биорегуляторами, например с простагландинами. аминокислотами. Рецептор
света—ро-допсин- локализован в мембранных структурах сетчатки глаза. Внутриклеточные рецепторные белки обычно
локализованы в ядре и взаимод. со стероидными гормонами и гормонами щитовидной железы (производными тирозина).Известно
неск. механизмов, по которым активированные рецепторные белки запускают биохим. процессы в клетке. Напр., при взаимод.
ацетилхолина с никотиновым холинорецептором (чувствителен не только к ацетилхолину, но также и к никотину), локализованным в
постсинаптич. мембране, открывается Na-канал. Увеличение внутриклеточного содержания Na+ приводит к деполяризации
мембраны, что обусловливает передачу нервного импульса.
15.Классификация рецепторов по способу передачи сигнала. Ионотропые рецепторы, принципы передачи внутриклеточного
сигнала, примеры фармакологических лигандов.
Ионотропные рецепторы. Вследствие образования постсинаптического потенциала происходит открытие соответствующего ионного
канала или сразу при действии медиатора, или через активацию G-белка. При этом рецептор или сам образует ионный канал, или
связан с ним. После присоединения лиганда и активации рецептора происходит открытие канала для соответствующего иона. В
результате на мембране образуется постсинаптический потенциал. Ионотропные рецепторы – это путь быстрой передачи сигнала и
образования ПСП без изменения процессов метаболизма в клетке.
16.Классификация рецепторов по способу передачи сигнала. Внутриклеточные рецепторы, регулирующие транскрипцию генов.
Принципы передачи внутриклеточного сигнала, примеры фармакологических лигандов.
Внутриклеточные рецепторы[править] Рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов, кальцитриола и ретиноидов представляют
собой растворимые внутриклеточные ДНК-связывающие белки, регулирующие транскрипцию определенных генов (Mangels-dorf et
al., 1994). Эти рецепторы принадлежат к суперсемейству лиганд-чувствительных регуляторов транскрипции, которые относятся к
факторам транскрипции. Функция факторов транскрипции регулируется посредством фосфорилирования, взаимодействия с
клеточными белками, метаболитами и другими регуляторными компонентами клетки. При связывании с лигандом рецепторы
образуют гетеродимеры (с гомологичными клеточными белками) или гомодимеры. Олигомеризация рецепторов с биологически
активными веществами играет регуляторную роль. По структуре и механизму действия такие рецепторы весьма сходны, отчасти
потому, что состоят из трех относительно независимых доменов. С-концевой рецепторный домен одновременно выполняет
ингибирующую функцию: в его отсутствие оставшаяся часть молекулы может почти столь же эффективно активировать
транскрипцию, как и комплекс гормон—рецептор. Связывание гормона с рецептором, видимо, устраняет ингибирующее влияние
рецепторного домена. Центральный домен взаимодействует с определенными участками ДНК — гормон-чувствительными
регуляторными элементами, которые стимулируют или тормозят транскрипцию соседних генов. Гормон-чувствительные
регуляторные элементы ДНК специфичны по отношению к определенным рецепторам: например, во всех генах, транскрипция
которых регулируется глюкокортикоидами, последовательность нуклеотидов в этих регуляторных элементах почти одинакова.
Функция N-концевого домена менее изучена. В его отсутствие регулирующее действие гормон-рецепторного комплекса на
транскрипцию ослабевает. Каждый из трех доменов функционирует в значительной степени независимо от двух других. Наглядный
пример тому — химерные рецепторы. Их гормонсвязывающая и регуляторная активность такая же, как и у рецепторов, от которых
был взят соответствующий домен.
17.Типы, структура и локализация M-холинорецепторов. Передача внутриклеточного сигнала и эффекты, сопряженные с
активацией М-холинорецепторов.
Типы, структура и локализация M-холинорецепторов.
Типы:М1;М2;М3 холинорецептор
Локализация:М1-нейроны;М2-миокард,пресинаптическая мембрана;М3-железы,гладк мышцы,эндотелии. По структуре Мхолинорецепторы являются гликопротеиновыми мономерами, с молекулярной массой около 80000 дальтон. Гликозилированный
остаток рецептора составляет около 26% его массы и представлен сиаловыми кислотами, N-ацетилглюкозамином, сахарами
маннозой и галактозой. Рецептор встроен в мембрану таким образом, что его полипептидная цепь прошивает мембрану 7 раз, образуя
по 3 петли над поверхностью клетки и внутри ее. N-конец пептида находится снаружи, а С-конец - внутри клетки.
18.Типы, структура и локализация N-холинорецепторов. Передача внутриклеточного сигнала и эффекты, сопряженные с
активацией N-холинорецепторов.
Типы:Nn;Nm
Локализация Н-холинорецепторов: I Пресинаптические: в постганглионарных волокон симпатической и парасимпатической НС
(высвобождение н.а).;В ЦНС: полосатое тело (высвобождение дофамина и серотонина). II Постсинаптические:1. Вегетативные
ганглии СНС и ПНС. 2. Надпочечники (мозговое вещество).3. Скелетные мышцы.4. Синокаротидная зона.5. ЦНС: кора г.м.,
нейрогипофиз, клетки Реншоу и др.
19. Типы, структура и локализация α-адренорецепторов. Передача внутриклеточного сигнала и эффекты, сопряженные с
активацией α-адренорецепторов.
Альфа-адренорецепторы подразделяются на подтипы альфа1 и альфа2. Изначально альфа1-адренорецепторами были названы
постсинаптические адренорецепторы, а альфа2-адренорецепторами - пресинаптические адренорецепторы симпатических окончаний.
В настоящее время известно, что альфа2-адренорецепторы располагаются и на постсинаптических мембранах.
Стимуляция альфа1-адренорецепторов приводит к типичным альфа-адренергическим эффектам - в том числе к сужению сосудов.
Селективными стимуляторами альфа1-адренорецепторов служат фенилэфрин и метоксамин , селективным блокатором - празозин .
Стимуляция же альфа2-адренорецепторов приводит к пресинаптическому торможению выделения норадреналина из симпатических
окончаний, а также ко многим другим реакциям - торможению выделения ацетилхолина из холинергических окончаний,
подавлению липолиза в липоцитах , угнетению секреции инсулина , стимуляции агрегации тромбоцитов и сужению сосудов
некоторых органов.
7
Селективные стимуляторы альфа2-адренорецепторов - это, в частности, клонидин и альфа-метилнорадреналин (образующийся in
vivo из метилдофы ). Оба эти вещества оказывают гипотензивный эффект, взаимодействуя с альфа2-адренорецепторами стволовых
симпатических центров , отвечающих за поддержание АД .
Селективным блокатором альфа2-адренорецепторов является йохимбин .
Стимуляция альфа-адренорецепторов приводит к сокращению гладких мышц сосудов, бронхов, сфинктера мочевого пузыря и
расслаблению гладких мышц кишечника.
20.Типы, структура и локализация β-адренорецепторов. Передача внутриклеточного сигнала и эффекты, сопряженные с
активацией β-адренорецепторов.
Локализация:бета1-Адренорецептор: Миокард -Положительные ино-, хроно-, батмо- и дромотропные эффекты ;Жировая тканьЛиполиз;ЖКТ-Снижение моторики и тонуса;Почки-Повышение секреции ренина;
бета2-Адренорецептор:Бронхи-Расслабление; Артериолы-Дилатация (особенно в скелетных мышцах, печени);Скелетные
мышцы,Печень-Тремор, гликогенолиз Гликогенолиз;Миометрий-Расслаблене;Поджелудочная железа-Повышение секреции
инсулина4Тучные клетки-Уменьшение;высвобождения гистамина, медленно реагирующей субстанции анафилаксии.
7. Элиминация - удаление лекарственного вещества из организма путем как биотрансформации, так и экскреции.
Лекарственные вещества выводятся из организма либо в неизмененном виде, либо в виде продуктов биотрансформации
(метаболитов и конъюгатов).
Экскреция препаратов осуществляется через почки, печень, желудочно-кишечный тракт, легкие, потовые и другие железы.
Основным органом выведения лекарственных средств являются почки. С мочой выводятся гидрофильные вещества, препараты и их
метаболиты, растворимые в воде, с участием трех процессов — фильтрации в клубочках, активной и пассивной экскреции в
канальцах, реабсорбции в них.
Биологическая сущность биотрансформации заключается в трансформации (превращении) химической структуры ЛС в более
«удобную» для выведения из организма, т. е. в водорастворимое соединение для того, чтобы оно могло быть легко выведено из
организма с мочой, желчью, потом и т.д.
В процессе биотрансформации молекула ЛС перестраивается таким образом, что становится менее жирорастворимой, хуже
связывается с белками плазмы крови, хуже проникает через гистогематические барьеры, не подвергается реабсорбции (обратному
всасыванию) в почечных канальцах и кишечнике и т.д.
Период полуэлиминации (t½, мин) – это время, необходимое для снижения концентрации ЛС в крови ровно наполовину. При этом
не играет роли каким путем достигается снижение концентрации – при помощи биотрансформации, экскреции или же за счет
сочетания обоих процессов.
8. Клиренс (англ. clearance — очищение) или коэффициент очищения — показатель скорости очищения биологических жидкостей
или тканей организма от вещества в процессе его биотрансформации, перераспределения в организме, а также выведения из
организма.Клиренс печёночный. Клиренс почечный. Клиренс тканевой.
Факторы, изменяющие клиренс лекарственных веществ.
1. Взаимодействие лекарств
§ конкуренция за секреторные механизмы.§ конкуренция за метаболические процессы. § неспецифическая индукция метаболизма
ксенобиотиков. § ингибирование систем метаболизма лекарств. § конкуренция за связь с белками
2. Болезни § печени § почек § ЖКТ § эндокринные болезни
3. Индивидуальные особенности метаболизма (генетические)
Принципы лекарственного клиренса сходны с концепцией клиренса в физиологии почек, в соответствии с которой клиренс
креатинина определяется как скорость элиминации креатинина с мочой в сравнении с его концентрацией в плазме. В простейшем
случае клиренс лекарства – это отношение скорости элиминации всеми возможными путями к концентрации лекарства в
биологической жидкости:
CL = Скорость элиминации(Кelim)/С. (измеряется мл/час, л/час, л/кг/мин и т. д.).
Клиренс, часть объема распределения, освобожденного от вещества за единицу времени.
Клиренс, подобно объему распределения, может определяться относительно крови (CLкр), плазмы (CLпл) или как клиренс
несвязанного вещества в водной части плазмы (CLнесв) в засимости от того, где определяется концентрация лекарства.
Важно отметить адаптивный характер клиренса. Элиминация вещества из организма может происходить с участием процессов,
идущих в почках, легких, печени и других органах. Путем деления скорости элиминации в каждом из органов на концентрацию
лекарства получаем относительный клиренс каждого органа. В совокупности эти отдельные показатели образуют общий системный
клиренс:CLсистемный= CLпочечный+ CLпечени+ CLдр.
Почечный клиренс зависит от процессов фильтрации, секреции и реабсорбции. Судить о почечном клиренсе можно на основании
сопосотавления концентраций вещества в моче и плазме крови (учитывая также скорость тока мочи).
Печеночный клиренс связан с захватом вещества гепатоцитами и его последующей биотрансформацией, а также секрецией
препарата в желчные пути.
Печеночный клиренс лекарств, его детерминанты и ограничения. Энтерогепатический цикл лекарственных средств.
а) метаболизм (биотрансформация, химические превращения в результате окисления, гидролиза и конъюгации, неполярные вещества
переходят в полярные).
б) секреция – секретируются только полярные, активный транспорт в желчь.
Детерминанты клиренса:
а) скорость кровотока в печени.
б) максимальная скорость экскреции или метаболических превращений.
) несвязанная с белками фракция.
Коррекция лекарственной терапии при поражении печени и других патологических состояниях.
· использовать препараты, которые выводятся почками;
· отменить препараты, которые не являются жизненно необходимыми;
· тщательный мониторинг за побочными эффектами;
· снизить дозу или увеличить интервал между введениями;
· использовать гепатопротекторы;
при возможности определить концентрацию препарата в плазме и корригировать терапию
Общие подходы:
§ отменить препараты, которые не являются необходимыми;
§ при заболении почек, использовать препараты выделяемые печенью
§ снизить дозу или увеличить интервал между введениями
8
§ чщаетельный мониторинг за побочными эффектами
§ при отсутствии фармэффекта повышать дозу необходимо медленно и под контролем фармакологических и токсических эффектов.
§ при возможности определить концентрацию вещества в плазме и коррегировать терапию
§ использовать косвенный способ оценки клиренса.
Коррекция под контролем клиренса:
Условия: нарушение функции почек и печени.
Прерывистое введение:а) изменить дозу.б) изменить интервал.в) изменить оба параметра.
Непрерывное внутривенное введение
9. Взаимодействие лекарственных средств — это количественное или качественное изменение эффектов, вызываемых
лекарственными средствами при одновременном или последовательном применении двух и более препаратов.
Фармацевтическое взаимодействие
Этот тип взаимодействия происходит вне организма. На этапах приготовления и хранения комбинированных лекарственных
препаратов, а также при смешивании лекарственных средств в одном шприце могут возникнуть изменения, которые делают препарат
непригодным для использования. При этом активность компонентов смеси снижается или исчезает, либо появляются новые
свойства, иногда токсические.
Фармацевтическая несовместимость может быть:химической,физической,физико-химической.
Фармакологическое взаимодействие
При этом типе взаимодействия введенные в организм лекарственные вещества изменяют фармакодинамику и(или) фармакокинетику
друг друга.
Фармакокинетический тип взаимодействия
Всасывание
На этапе всасывания лекарственное вещество из просвета кишечника проникает в кровь. Эффективность этого процесса может
зависеть от pH среды. Так, абсорбция препарата кетоконазол уменьшается при совсестном назначении его с антацидными средствами
или блокаторами H2-гистаминовых рецепторов из-за снижения степени его ионизации.
В ЖКТ также возможно связывание лекарственного вещества с адсорбирующими средствами или анионобменными смолами либо
образование нерастворимых комплексов. Эти явления тоже снижают всасывание препаратов.
Степень абсорбции препарата зависит и от перистальтики кишечника. Так, при усилении моторики ЖКТ всасываемость дигоксина
снижается, а при ослаблении — увеличивается.
Угнетение ферментов, способствующих всасыванию, — еще один из видов взаимодействия. По такому механизму происходит
уменьшение всасывания фолиевой кислоты при назначении дифенина.
Биотрансформация
Основной орган, в котором происходит метаболизм лекарственных веществ, — печень. В печени происходят две фазы
биотрансформации. В первой фазе происходит окисление, опосредуемое системой цитохромов P450 (CYP450). Эти ферменты могут
индуцироваться или ингибироваться, что ведет к ускорению или замедлению метаболизма лекарственных веществ. Во второй фазе
биотрансформации увеличивается гидрофильность метаболитов, что облегчает их выведение почками.
Индукция ферментов приводит к увеличению синтеза CYP450. В результате ускоряется метаболизм лекарственных препаратов, что
может привести к снижению или отсутствию их эффекта. Таким действием обладают, например, барбитураты и рифампицин,
которые ускоряют как собственные метаболизм, так и метаболизм других лекарственных веществ.
Ингибирующее влияние на ферменты биотрансформации приводит к замедлению метаболизма препаратов. В результате повышается
их концентрация в плазме крови и увеличивается риск токсического действия. Подобным образом действуют такие препараты, как
флуконазол, эритромицин и тетурам.
Связывание с белками крови
Взаимодействие веществ возможно на этапе их транспорта (связывания) с белками крови. В этом случае одно вещество может
вытеснять другое из комплекса с белками плазмы крови.
Выведение
Фармакодинамический тип взаимодействия
В зависимости от конечного результата взаимодействия ЛС выделяют следующие варианты: синергизм (сенситизация, аддитивное
действие, суммация, потенцирование); антагонизм; индифференция.
Изменение конечного терапевтического эффекта при различных вариантах взаимодействия двух препаратов (А и Б) можно
представить следующим образом:
1. Сенситизация и аддитивное действие (А или Б < А + Б < АБ).2. Суммация (А + Б = АБ).3. Потенцирование (А + Б > АБ).4.
Антагонизм (А + Б < А или Б).5. Индифференция (А + Б = А или Б).
10. Побочное действие, обусловленное повторным применением лекарственных средств. Фармакологические эффекты некоторых
лекарственных средств при повторном применении могут существенно изменяться. В тех случаях, когда интенсивность
фармакологического эффекта при повторном применении лекарственных средств усиливается, говорят о кумуляции (от лат. cumulo накапливать, складывать), а в том случае, когда фармакологический эффект уменьшается, говорят о привыкании организма к
лекарственным средствам.
Кумуляция, т.е. накопление лекарственное средство в организме, может носить материальный или функциональный характер.
Под материальной кумуляцией понимают увеличение концентрации лекарственных средств в организме, обусловленное или
замедлением его элиминации, или депонированием в организме. Способностью кумулироваться в организме обладают, например,
сердечные гликозиды из группы наперстянки. Кумуляция лекарственных средств в организме может привести к реализации их
токсического действия. Во избежание этого ЛС, обладающие способностью накапливаться в организме, следует назначать,
постепенно снижая их дозу и/или увеличивая интервал между их приемами.
Под функциональной кумуляцией лекарственных средств понимают не увеличение его содержания в организме, а увеличение или
«накапливание» его фармакологического эффекта. Примером функциональной кумуляции может служить развитие белой горячки у
людей, злоупотребляющих алкоголем. Алкоголь непосредственно не накапливается, а быстро окисляется и выводится, тогда как его
психотропный эффект постепенно «накапливается», что и вызывает развитие алкогольного психоза.
Примеры функциональной кумуляции — хронический алкоголизм при злоупотреблении спиртом этиловым; паралич центров
продолговатого мозга при отравлении свинцом, возникающий после элиминации яда из организма.
Привыкание или толерантность (от лат. tolerantia - переносимость, терпеливость), т.е. уменьшение фармакологического эффекта
лекарственных средств при их повторном применении, может быть обусловлено замедлением их всасывания и/или увеличением
скорости их биотрансформации. Не исключено, что в основе привыкания организма к некоторым ЛС лежит уменьшение
чувствительности к ним рецепторных образований, через которые реализуется их фармакологическое действие. Привыкание
достаточно часто развивается к наркотическим анальгетикам, нитратам и т.д.
Тахифилаксия
9
Особым видом привыкания к ЛС является тахифилаксия (от греч. tachys - быстрый, phylaxis - защита). Под тахифилаксией понимают
резкое снижение фармакологического эффекта сразу после применения ЛС, в том числе и однократного.
Например, через 10-15 мин после инъекции симпатомиметика эфедрина повторное его введение вызывает существенно меньший
подъем АД.
Лекарственная зависимостьПри повторном применении некоторых лекарственных средств, как правило, психотропных, может
развиться лекарственная зависимость, т.е. патологическое влечение к их повторному приему. Различают психическую и физическую
лекарственную зависимость.
Под психической зависимостью понимают патологическое состояние пациента, характеризующееся немотивированной
потребностью в приеме какого-либо лекарственных средств для предотвращения психического дискомфорта, обусловленного
прекращением его приема, но не сопровождающееся развитием абстиненции.
Под физической зависимостью понимают патологическое состояние, характеризующееся развитием синдрома абстиненции (от лат.
abstinentia - воздержание). Абстиненция, или абстинентный синдром, - симптомокомплекс, характеризующийся беспокойством,
депрессией, потерей аппетита, спастическими болями в животе, головной болью, дрожанием, потливостью, слезотечением,
чиханием, «гусиной кожей», повышением температуры тела, развивающийся после прекращения приема какого-либо психотропного
препарата.наркотики (героин, кокаин и др.), этанола и никотина.
Сенсибилизация (франц. sensibilisation, от лат. sensibilis чувствительный) — повышение чувствительности организма к воздействию
какого-либо фактора окружающей или внутренней среды. Различают С. активную, возникающую при попадании антигена
(аллергена) в организм; пассивную, развивающуюся к антигену путем введения в интактный организм сыворотки крови или
лимфоидных клеток от активно сенсибилизированного донора; моновалентную или поливалентную (соответственно к одному или
нескольким аллергенам); перекрестную, обусловленную антигенами, имеющими общие детерминанты с аллергеном, вызвавшим С.
12. Подавляющее большинство лекарственных средств действуют, связываясь с разнообразными рецепторами, и лишь некоторые
лекарства имеют нерецепторный механизм действия.
Рецептор- термодинмически высоко- молекулярная конформационно-подвижная биоструктура, специфически связывающая хим
соединение на поверхности или внутри клетки и трансформирующая полученную информацию в биологический объект.
I. Рецепторные взаимодействия
Воздействие на активный центр рецептора с имитацией или бло­кированием действия естественного агониста (средства,
воздействующие на вегетативную нервную систему, на потенциалзависимые и лигандзависимые каналы).
Конформационные сдвиги регуляторных участков рецептора, из­меняющие его чувствительность к естественным лигандам
аллостерическое взаимодействие с рецептором (бензодиазепины, сер­дечные гликозиды).
Подавление или активация внеклеточных или внутриклеточных ферментов (антихолинэстеразные средства, ингибиторы
ангиотензинпревращающего фермента и моноаминооксидазы).
Взаимодействие с геномом (стероидные гормоны и их аналоги, ви­тамины А и D).
II. Нерецепторные взаимодействия
Нарушение структуры макромолекул (противоопухолевые средства, иммунодепрессанты, антибиотики, антисептики).
Конкурентная блокада образования эндогенных соединений (антиметаболиты).
Субстратное усиление (леводопа).
Прямое взаимодействие с эндогенными и экзогенными соединени­ями (антациды, хелатообразующие соединения, некоторые
антидоты).
Рецепторные взаимодействия
Рецепторы это белковые молекулы сложной конфигурации, рас­положенные на мембранах клеток, внутри или внеклеточно. При
об­ратимом связывании рецепторов с эндогенными лигандами (специ­фичными для них веществамирегуляторами) в клетках, органах
и тканях организма возникают определенные функциональнометабо­лические сдвиги.
Мембранные рецепторы состоят из 2 частей, доменов лигандсвязывающего и эффекторного (исполнительного). Последний домен
мо­жет непосредственно взаимодействовать с эффекторными структура­ми, однако чаще это происходит через
посредниковтрансдукторов, которые обеспечивают дальнейшую передачу сигнала к первичным или вторичным эффекторам.
осуществляющим функциональномета­болические реакции. Наиболее типичным примером такой сложной рецепторной системы
является цепочка: рецептор —> Gбелок (трансдуктор) —> аденилатциклаза (первичный эффектор) —> цАМФ (вторич­ный
мессенджер) —> протеинкиназа А (вторичный эффектор).
Рецепторы способны связываться и с веществами экзогенного происхождения (лекарствами), если их структура напоминает строение
эндогенного лиганда. Результаты такого связывания могут быть различными.
По своему влиянию на рецепторы лекарства разделяются на 3 типа:
агонисты при связывании с рецептором активируют его и вызывают эффекты, присущие естественным лигандам (стимулирующие
влияния); или Агонист- в-во, в результате взаимиодействия которого с рецептором возникает рецепторный ответ.
полные-в-во связывающееся с рецептором нацело.
Неполные(ЧАСТИЧНЫЕ)- в-во, связывающееся с тем же рецептором,что и полный агонист, но в результате такого связывания
рецепторный ответ не возникает.
антагонисты, связываясь с рецептором не активируют его, но пре­пятствуют действию естественных лигандов (блокирующие или
ингибирующие влияния); или – ингибитор эффекта агониста.
агонистыантагонисты обладают слабым стимулирующим влиянием на рецепторы, но при этом блокируют действие эндогенных
активаторов.
Очень часто, но не всегда точно, используют различные синонимы этих понятий, например агонисты называются стимуляторами
(бетаадреностимуляторы) или миметиками (холиномиметики), а антагонисты обозначаются, как блокаторы (бетаадреноблокаторы),
литики (холинолитики) или ингибиторы (ингибиторы протонной помпы).
Лекарстваантагонисты разделяются на обратимые (конкурентные) и необратимые (неконкурентные). Последние, прочно связываясь
рецеп­торами, исключают конкуренцию естественного лиганда за рецептор, что способствует большей длительности действия, так
как для восста­новления функции требуется время на синтез новых рецепторов.
10