Персонализированная терапия септического шока: десять случаев, когда нужно сказать «НЕТ»?.. Школа Зильбера, «Открытый форум» Петрозаводск, 14 октября 2018 г. Кузьков В. В., д. м. н. Северный государственный медицинский университет, г. Архангельск, 2018 г. 1 Терапия септического шока Что нужно вспомнить в самом начале? Что мы должны помнить прежде всего? 1. Дистрибутивный шок — самый частый вариант шока (66%), при этом септический шок составляет около 92% случаев. 2. Большая часть «лечебных» рекомендаций Surviving Sepsis Campaign 2016‒2018 гг. имеет малую силу (weak strength) и низкое качество (low quality) доказательств! SSC 3. На сегодняшний день приоритетом считается персонализированная терапия шока, учитывающая индивидуальные особенности течения процесса. 2 Терапия септического шока «НЕТ» № 1: Всегда и всем проводить инфузионную нагрузку? В течение первых трех часов (или одного часа в 2018 г.?): 1. Измерить концентрацию лактата. 2. Забрать культуры крови до назначения антибиотиков. 3. Назначить антибиотики широкого спектра действия. 4. Ввести 30 мл/кг кристаллоидного раствора при гипотензии или повышении концентрации лактата ≥ 4 ммоль/л. 3 Терапия септического шока «НЕТ» № 1: Всегда и всем проводить инфузионную нагрузку? Рекомендация Сила Качество 1. Мы рекомендуем применение проб с инфузионной нагрузкой по мере продолжающейся инфузионной терапии, пока гемодинамические параметры показывают улучшение Без Без градации градации (BPS) (BPS) 2. У пациентов с сепсисом и септическим шоком для начального восполнения и последующего замещения внутрисосудистого объема в качестве препаратов выбора рекомендованы кристаллоиды Слабая рек-я Низкое 3. Мы предлагаем использование либо сбалансированных кристаллоидов, либо изотонический раствор NaCl у пациентов с сепсисом и септическим шоком Слабая рек-я Низкое 4 Терапия септического шока «НЕТ» № 1: Всегда и всем проводить инфузионную нагрузку? Рекомендация Сила Качество 4. Мы предлагаем использовать альбумин в дополнение к кристаллоидам для начального восполнения и последующего замещения внутрисосудистого объема, когда требуется значительный объем кристаллоидов Слабый Низкое 5. Мы не рекомендуем использовать ГЭК для замещения внутрисосудистого у пациентов с сепсисом и септическим шоком Сильная Высокое 6. Мы предлагаем использовать кристаллоиды нежели желатины у пациентов с сепсисом и септическим шоком Слабый Низкое 5 ? ? Dellinger RP., Schorr, CA., Levy MM. Intensive Care Med 2017 6 Терапия септического шока «НЕТ» № 1: Всегда и всем проводить инфузионную нагрузку? При гиперволемии организм убирает жидкость из сосудов — патологическая компенсация — гипергидратация! Предсердный натрийуретический пептид высвобождается, чтобы усилить натрийурез… Не получается — сбрасывает гликокаликс?! 7 Терапия септического шока «НЕТ» № 1: Всегда и всем проводить инфузионную нагрузку? При шоке BNP характеризует кардиальную функцию, отдаленные исходы и исходный волемический статус! BNP при поступлении (пг/мл) < 200 200–500 500–1000 Если BNP повышен: SOFA при поступлении (б.) > 10000 0 1 2 >3 отказ или ограничение инфузионной терапии?! 8 Терапия септического шока «НЕТ» № 1: Всегда и всем проводить инфузионную нагрузку? Когда можно отказаться от стартовой инфузионной терапии??? 1. Явная «базальная» гипергидратация (ХСН, ХБП и прочее)! 2. Выраженная капиллярная утечка (GIPS) — на фоне инфузии не меняется концентрация гемоглобина, но быстро снижается концентрация альбумина? 3. Исходное высокое ЦВД (более 4‒8 мм рт. cт.?)? 4. Исходно повышенные Эхо-КГ параметры (КДПЛЖ)! 5. Исходно высокие волюметрические показатели (индекс внесосудистой воды легких, ИГКДО, низкие ВПД и ВУО?). 6. Исходное повышение концентрации pro-BNP и тропонина? 7. Ускоренная проба МакКлюра–Олдрича (McClure–Aldrich)? 9 Терапия септического шока «НЕТ» № 2: Кумулятивный баланс > 10% от массы тела. Malbrain MGL et al., 2014-2018 R.O.S.E. — четыре фазы волемии и органной дисфункции: 1. Спасение (Rescue). 2. Оптимизация (Optimization). 3. Стабилизация (Stabilization). 4. Эвакуация (Evacuation). Деэскалация (De-escalation) 10 Терапия септического шока «НЕТ» № 2: Кумулятивный баланс > 10% от массы тела. Hoste EA et al., BJA 2014, Кузьков В.В., Киров М.Ю., 2015 г. 11 Терапия септического шока «НЕТ» № 2: Кумулятивный баланс > 10% от массы тела? Hoste EA et al., BJA 2014 12 У пациентов с гипергидратацией, требующих заместительной почечной терапии летальность была в два раза выше, чем без таковой. При наборе более 10% от исходной массы тела летальность более 50%! Всего два дня с отрицательным балансом увеличивают выживаемость у пациентов с шоком (Malbrain M., 2014). 13 Летальность и объем стартовой инфузионной терапии при септическом шоке постепенно снижаются! 14 Терапия септического шока «НЕТ» № 3: Бесконтрольное использование вазопрессоров? В течение первых шести часов: 5. Назначить вазопрессоры (если гипотензия не отвечает на начальную инфузионную терапию) для поддержание среднего АД ≥ 65 мм рт. ст. 6. В случае персистирующей гипотензии после начальной инфузионной терапии (САД < 65 мм рт. ст.) или начальной концентрации лактата ≥ 4 ммоль/л, повторно оценить волемический статус и тканевую перфузию. 7. При исходном повышении, повторно оценить концентрацию лактата. 15 Терапия септического шока «НЕТ» № 3: Бесконтрольное использование вазопрессоров? Рекомендация Сила Качество Сильная Умерен. 2. Предлагается добавление к норадреналину либо вазопрессинаа (до 0,03 Ед/мин) или адреналинаб для повышения АД до целевых значений или добавление вазопрессинав (до 0,03 мкг/мин) для снижения дозировки норадреналина Слабая Умерен. или низкое 3. Предлагается расценивать допамин как альтернативный норадреналину вазопрессор только у тщательно отобранной группы пациентов (напр., низкий риск тахиаритмий и абсолютная или относительная брадикардия) Слабая Низкое 4. Не рекомендуется использовать низкие дозы допамина для защиты почек Сильная Высокое 5. Предлагается использовать добутамин у пациентов с признаками гипоперфузии, персистирующей несмотря на адекватное инфузионное восполнение и применение вазопрессоров Слабая Низкое 1. В качестве вазопрессора первого ряда рекомендован норадреналин 16 Dellinger RP., Schorr, CA., Levy MM. Intensive Care Med (2017). doi:10.1007/s00134-017-4681-8 17 Терапия септического шока «НЕТ» № 3: Бесконтрольное использование вазопрессоров? Nandhabalan P et al. Refractory septic shock: our pragmatic approach. Critical Care 2018; 22: 215. Норадреналин • > 0,5 μг/кг/мин — летальность 60%! • > 1,0 μг/кг/мин — летальность 80–90%! • Рефрактерный шок — варьирующее по определению понятие: «…Не отвечающая на терапию гипотензия, ПОН и потребность в инфузии норадреналина со скоростью более 0,5 μг/кг/мин?» • …Каковы временные критерии и осложнения «рефрактерности»? • Brown SM, et al. Survival after shock requiring high-dose vasopressor therapy. Chest. 2013; 143: 664–671. • Brand DA et al. Intensity of vasopressor therapy for septic shock and the risk of in-hospital death. J Pain Symptom Manag 2017; 53: 938–43. 18 Терапия септического шока «НЕТ» № 3: Бесконтрольное использование вазопрессоров? Refractory shock… • Глюкокортикоиды. • Вазопрессин и аналоги. • Ангиотензин. • Альфа2-агонисты? • Метиленовый синий. Индивидуальное целевое АД?: 1. Пожилые пациенты и/или 2. Исходная гипертензия и/или 3. Риск повреждения почек. 4. Острое повреждение почек 5. Низкий риск аритмий (?). 19 Терапия септического шока «НЕТ» № 4: Повышать концентрацию АБП в плазме / TDM? Утечка антибиотика в интерстиций и повышение объема распределения Миграция нейтрофилов жидкость Антибиотик Избыток жидкости ПАТ. ПРОЦЕСС! Антибиотик Сосудистое русло Интерстиций Утечка Иммуноглобулины TDM? Низкая концентрация в плазме это не так плохо? Альбумин Большинство инфекций развиваются в интерстиции…. Является ли капиллярная утечка важной компенсаторной реакцией? Почему липофильные антибиотики не так эффективны? 20 Терапия септического шока «НЕТ» № 4: Повышать концентрацию АБП в плазме / TDM? Тип антибиотика Общая фармакокинетика Изменения фармакокинетики при критических состояниях Гидрофильные В плазме и интерстиции! • Низкий Vd • Преимущественно почечный клиренс. • Плохо проникают в клетки • Повышение Vd! • CL повышается или снижается, в зависимости от функции почек. Бета-лактамы аминогликозиды, ванкомицин, линезолид, колистин Липофильные Главным образом в клетках? • Высокий Vd • Преимущественно печеночный клиренс. • Хорошая проникают в клетки • Vd значимо не меняется! • CL повышается или снижается в зависимости от функции печени Фторхинолоны, макролиды линкосамиды, тигециклин Примеры 21 Терапия септического шока «НЕТ» № 5: Не вводить соду при ацидозе? Чем нас напугают? 1. Рикошетный алкалоз! 2. Сдвиг кривой диссоциации гемоглобина и дефект потребления кислорода! 3. Парадоксальный внутриклеточный ацидоз! 4. Усугубление гиперкапнии на фоне тяжелого ОРДС! 5. Гипернатриемия и гиперосмолярность! А где доказательства, что действительно вредно? Нет исследований о влиянии на исходы критических состояний. 22 Терапия септического шока «НЕТ» № 5: Не вводить соду при ацидозе? 23 Терапия септического шока «НЕТ» № 5: Не вводить соду при ацидозе? 24 25 Терапия септического шока «НЕТ» № 6: Не использовать иммуноглобулины? • Использование иммуноглобулинов увеличивается во всех развитых странах. В Северной Америке и Австралии потребление практически удвоилось за последние 10 лет. • Увеличение числа показаний, при которых препарат может быть эффективным: традиционные, off-label и обсуждаемые («спорные»)… • Применение в том числе нарастает в условиях ОИТ, что требует внимания врачей анестезиологов-реаниматологов. 26 Терапия септического шока «НЕТ» № 6: Не использовать иммуноглобулины? Синдром Гийена–Барре. Тяжелая миастения и синдром Итона–Ламбера. Полинейромиопатия критических состояний. Иммунодефицит при лейкемии. Приобретенная гипогаммаглобулинемия (более 120 заболеваний – первичный иммунодефицит). Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Гепарин-индуцированная тромбоцитопения Гематология Синдромы Лайелла и Стевенс–Джонсона. Синдром токсического шока. Некротизирующий васкулит. Сепсис? Частные подгруппы пациентов? Трансплантация почек и костного мозга. Острый диссеминированный энцефаломиелит. Неврология ОИТ Иммунология 27 Терапия септического шока «НЕТ» № 6: Не использовать иммуноглобулины? Perez E. E. et al. Update on the use of immunoglobulin in human disease. J Allergy Clin Immunol 2016 28 Терапия септического шока «НЕТ» № 7: Стероиды только при рефрактерном шоке? • Нарушение гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси имеется у всех пациентов с септическим шоком… Нужно ли нам знать концентрацию гормонов в крови и информативна ли она? • Данные исследований противоречивы, видимо, существуют подгруппы пациентов у которых ранняя гормональная терапия несет наибольшие преимущества. • Ряд преимуществ при септическом шоке? Ждать ли критериев рефрактерности!? • По меньшей мере два инфекционных заболевания требуют применения стероидов вне показаний «рефрактерный септический шок»: пневмония (CРБ > 150 мг/дл) и внебольничный менингит. 29 Терапия септического шока «НЕТ» № 7: Стероиды только при рефрактерном шоке? 43.0% vs. 49.1% Выживаемость на 90 сутки Время отлучения от ИВЛ Достижение SOFA < 6 баллов Отлучение от вазопрессоров 30 Терапия септического шока «НЕТ» № 8: Использовать «физиологический» 0,9% NaCl? «Физиологичность» наших инфузионных сред на высоте: • NaCl 0,9% действительно не вызывает лизиса и сморщивания клеток. И на том спасибо! • Раствор Рингера действительно поддерживает жизнедеятельность сердца лягушки… • Коллоиды у здоровых добровольцев, находящихся в сознании, действительно задерживаются в сосудистом русле… • Гипертонический раствор действительно снижает ВЧД и повышает АД. Но не меняет исхода при ЧМТ и может увеличивать летальность при септическом шоке. 31 Терапия септического шока «НЕТ» № 8: Использовать «физиологический» NaCl? Malbrain et al. Ann Int Care 2018; 8: 66 Объемный эффект И вновь! На замещение влияют 4 коллоидов при фактора: сепсисе близок к таковому для • Распределение. кристаллоидов! • Элиминация. • Скорость введения. • Капиллярное заполнение. Контекст-зависимый период полувыведения: • Шок, его тип, анестезия, седация, гипотензия и прочие факторы… 32 Терапия септического шока «НЕТ» № 8: Использовать «физиологический» NaCl? Cl– > 100 ммоль/л: при шоке токсичен! 33 Терапия септического шока «НЕТ» № 8: Использовать «физиологический» NaCl? • Выбор кристаллоида у пациента с шоком остается нерешенной проблемой… • Повышенное содержание хлоридов ведет к риску ОПП, потребности в ЗПТ — только пациенты в шоке! Balanced Crystalloids versus Saline in the Intensive Care Unit: The SALT Randomized Trial (2016) • Исследования SPLIT и SALT —низкие объемы терапии (1,5–2,0 л) и низкая тяжесть состояния!!! 35 Терапия септического шока «НЕТ» № 8: Использовать «физиологический» NaCl? 36 Терапия септического шока «НЕТ» № 8: Использовать «физиологический» NaCl? ПОКАЗАНИЯ: • Исходная гиперхлоремия (при поступлении)! • Приобретенная гиперхлоремия. • Ожидаемый кумулятивный ГБ более 10 литров за 10 сут? • Cl– > 105–110 ммоль/л? • Меньше инфузии, но сбалансированные растворы?! 37 Терапия септического шока «НЕТ» № 9: Не проводить экстракорпоральную детоксикацию? Осложнения Норма Повышенный риск Повреждение Снижение СКФ Недостаточность Окно для раннего целевого вмешательства Время Оценка риска Распознавание Смерть Стадии Ответ ЗПТ Реабилитация 39 Терапия септического шока «НЕТ» № 9: Не проводить экстракорпоральную детоксикацию? • Действительно, имеется мало оснований в пользу «в отделенном периоде, что пока выполнено не было. экстраренальных» показаний к непрерывной продленной гемофильтрации (ПЗПТ) при сепсисе. • Но и «ренальные» показания часто устанавливаются несвоевременно! • Накапливаются данные, что при своевременном начале быстрее происходит репарация и снижается риск продленной ЗПП. • Нужно оценивать поздние исходы! • Улучшение качества и безопасности гемофильтрации! • Прицельное управление гидробалансом. Не были исследования поздней целенаправленной терапии. 40 Терапия септического шока «НЕТ» № 10: Использовать альбумин на раннем этапе? Рекомендация Surviving Sepsis Campaign Сила Качество Мы предлагаем использовать альбумин в дополнение к кристаллоидам для начального восполнения и последующего замещения внутрисосудистого объема, когда требуется значительный объем кристаллоидов Слабый Низкое • Как правило значительный объем инфузионной терапии больше у пациентов с выраженной утечкой (GIPS-синдром)! • Введение альбумина на ранней стадии шока ведет к его утечке в интерстиций (антибиотики и жидкость)? • Эффективность детоксикационного эффекта, связывание оксида азота (NO), влияние на объем утечки не доказаны. Но период полу-выведения в интерстиции очень велик. • Лучше на стадии “E” фазовой инфузионной терапии (ROSE)? 41 Терапия септического шока «НЕТ» № 10: Использовать альбумин на раннем этапе? 42 Терапия септического шока «НЕТ» № 10: Использовать альбумин на раннем этапе? Эффекты Желатин Альбумин Объемный эффект 80–100% 100% Длительность 2–4 часа До 14 часов! Нет Цена? Выведение Почки (пептидаза) Экстравазация 60–75% Накопление Нет Да! Среднее T1/2 19 суток! Анафилаксия + + Коагуляция + + Ограничения дозы 43 Терапия септического шока Персонализированный подход к диагностике и терапии! Ранняя целенаправленная терапия (EGDT) Персонализированный подход к терапии Индивидуализированная терапия • Протоколизированное ведение. • Протоколизированное ведение. • Отклонения за пределы протокола? • Фиксированные «мишени» (усредненные популяционные «нормальные» значения. • Функциональный мониторинг, оценка ответа на инфузионную нагрузку, индивидуальные «мишени» терапии. • Персональные мишени и адаптивный мультипараметрический подход. • Оптимизация кровотока = «адекватность» кровотока (м.б. даже снижение?). • (Супра-) нормализация кровотока. • Максимизация кровотока. 44 Спасибо за внимание! 45
