Курсовая работа Использование вспомогательных веществ в производстве таблеток

ВВЕДЕНИЕ
Фармацевтическая разработка – это комплексные экспериментальные исследования, в
рамках которых осуществляется обоснование состава, этапов технологического процесса,
условий производства для дальнейшего включения этой информации в регистрационное
досье.
Цель фармацевтической разработки состоит в том, чтобы создать продукт высокого
качества и соответствующий производственный процесс, а также последовательно
обеспечивать
клиническое действие продукта. Информация и знания, полученные в
результате исследований в рамках фармацевтической разработки, а также опыт производства
позволяют достичь научного понимания, достаточного для обоснования установленных
спецификаций и методов производственного контроля.
Как минимум, должны быть определенны те аспекты лекарственных субстанций,
вспомогательных веществ,
упаковочно-укупорочной системы и производственных
процессов, которые являются критическими для качества продукта;
стратегии контроля
должны быть обоснованы. Критические характеристики прописи и
параметры процесса
обычно выявляются через
оценку степени
влияния их изменений
на качество
лекарственного продукта.
Ни один фармацевтический фактор не оказывает столь значительного и сложного
влияния на действие препарата, как вспомогательные вещества.
В
добиофармацевтический
период
лекарств
вспомогательные
вещества
рассматривалось только как индифферентные наполнители и формообразователи, без
которых невозможно обойтись при получении соответствующих лекарственных форм.
Обычно выбор вспомогательных веществ диктовался чисто технологическими, а
нередко и просто экономическими соображениями. Для их применения нужно было
доказать, что они фармакологически индифферентны, сообщают лекарственной форме
соответствующие технологические свойства и дешевы.
Современная научная фармация отказалась от прежнего понимания вспомогательных
веществ как только индифферентных формообразователей. Они используются не только для
придания геометрический формы, они могут влиять на эффективность, безопасность,
качество и стабильность лекарственной формы. В связи с тем, что в настоящее время
расширился ассортимент лекарственных препаратов и их возможности, это привело к
1
расширению ассортимента вспомогательных веществ, которым в последнее время уделяется
большое внимание, соответственно тема является актуальной. Исходя из этого, целью
данной курсовой работы является изучение вспомогательных веществ используемых в
производстве таблетированных лекарственных форм.
2
1. ТАБЛЕТКИ КАК ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА
1.1 История появления таблеток
Таблетки (Tabulettae, от лат. tabula – доска, tabela – дощечка, плитка) – твердая
лекарственная форма, содержащая одну дозу одного или нескольких действующих веществ,
получаемая
прессованием
определенного
объема
частиц.
Большинство
таблеток
предназначено для приема внутрь. Некоторые таблетки проглатывают целыми, некоторые –
предварительно разжевывают, другие же растворяют или диспергируют в воде перед
применением или оставляют во рту, где действующее вещество высвобождается.
Еще в «Каноне врачебной науки» Абу Али ибн Сины упоминались такие
лекарственные формы, как лепешки (являющиеся прообразом современных таблеток),
которые в зависимости от назначения и дозировки, делились на дозированные формы для
непосредственного применения и недозированные, для хранения и последующего
применения.
Впервые патент на таблетки, полученные методом прессования, был выдан в Англии
в 1844 году. Уже в 1846 году было налажено производство данной лекарственной формы в
США, Франции, Швейцарии, Германии. В 1901 году таблетка как дозированная
лекарственная форма была включена в Шведскую фармакопею VII.
В России первая крупная таблеточная мастерская была открыта в 1895 году на заводе
Военно-врачебных заготовлений в Петербурге.
В 1900 году член комиссии «По спрессованию медикаментов запаса полевой аптеки
при аптечном отделе завода военно-врачебных заготовлений» профессор Л.Ф. Ильин
написал первую диссертационную работу «О спрессованных медикаментах или таблетках».
В настоящее время таблетки составляют около 80% общего объема лекарственных
форм. Они имеют большое значение и широкое применение в медицинской практике
Промышленное производство таблеток во всем мире ежегодно возрастает.
1.2 Характеристика и классификация таблеток
Таблетки, как лекарственная форма, получили широкое распространение во всем
мире, благодаря их следующим положительным качествам:
3

должный
уровень
механизации
на
основных
стадиях
и
операциях,
обеспечивающий высокую производительность, чистоту и гигиеничность производства
данных лекарственных форм;

точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ;

портативность таблеток, обеспечивающая удобство их отпуска, хранения и
транспортировки;

длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии;

для веществ недостаточно устойчивых – возможность нанесения защитных
оболочек;

возможность маскировки неприятных органолептических свойств (вкус, запах,
красящая способность), что достигается нанесением покрытий;

сочетание лекарственных веществ, несовместимых по физико-химическим
свойствам в других лекарственных формах;

локализация действия лекарственного вещества в определенном отделе
желудочно-кишечного тракта – путем нанесения оболочек, растворимых в кислой или
щелочной среде;

пролонгирование
действия
лекарственных
веществ
(путем
нанесения
определенных покрытий, использованием специальной технологии и состава таблеток-ядер);

регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных
веществ из таблетки в определенные промежутки времени (многослойные таблетки);

предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств – благодаря
нанесению на поверхности таблеток соответствующих надписей.
Однако таблетки имеют и некоторые недостатки:

действие лекарственных препаратов в таблетках развивается относительно
медленно;

таблетки невозможно ввести при рвоте и бессознательном состоянии;

при хранении таблетки могут цементироваться, при этом увеличивается время
распадаемости;

в состав таблеток могут входить вспомогательные вещества, вызывающие
некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую оболочку желудка);

отдельные лекарственные препараты (например, натрия или калия бромид)
образуют в зоне растворения высококонцентрированные растворы, которые могут вызывать
4
сильное раздражение слизистых оболочек (этот недостаток устраняется путем растворения
таблеток в определенном количестве воды);

не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки.
Таблетки могут быть классифицированы по различным признакам:
1) по составу: простые (однокомпонентные) и сложные (многокомпонентные);
2) по структуре строения: однослойные, многослойные (не менее двух слоев) и
каркасные, без оболочки (покрытия) или покрытые оболочкой:

однослойные
таблетки
состоят
из
прессованной
смеси
лекарственных
и
вспомогательных веществ и однородны по всему объему лекарственной формы;

в многослойных таблетках лекарственные вещества располагаются послойно. При
применении в многослойных таблетках химически несовместимых веществ
обеспечивается минимальное их взаимодействие;

таблетки, покрытые оболочкой, подразделяют по характеру покрытия: с
дражированным, пленочным и прессованным сухим покрытием;

каркасные (или скелетные) таблетки имеют нерастворимый каркас, пустоты
которого заполнены лекарственным веществом. Отдельная таблетка представляет
собой как бы губку, пропитанную лекарством. При приеме каркас ее не
растворяется, сохраняя свою геометрическую форму, а лекарственное вещество
диффундирует в желудочно-кишечный тракт.
3) по форме: круглые, овальные, продолговатые (таблетки прямоугольной формы с
двумя
противолежащими
четырехугольные
закругленными
(квадратные,
краями),
ромбовидные,
многоугольные
трапециевидные),
(треугольные,
пятиугольные,
шестиугольные), специфической формы;
Формы таблеток, выпускаемые фармацевтической промышленностью – самые
разнообразные: цилиндры, шары, кубы, треугольники, четырехугольники и др. Самой
распространенной является плоскоцилиндрическая форма с фаской и двояковыпуклая
форма, удобная для глотания. Кроме того, пуансоны и матрицы для производства таблеток
таких форм более просты и не вызывают особых затруднений при их установке на
таблеточный пресс.
5
Большинство фасовочно-упаковочных линий также приспособлено для работы с
плоскоцилиндрическими и двояковыпуклыми таблетками.
Плоскоцилиндрическая
без
фаски
форма
таблеток
для
производства
не
рекомендуется, так как при расфасовке и транспортировке наблюдается разрушение острых
краев таблеток, в результате чего теряется их товарный вид.
Размер таблеток колеблется от 4 до 25 мм в диаметре. Таблетки диаметром свыше 25
мм называются брикетами. Наиболее распространенными являются таблетки диаметром от 4
до 12 мм. Таблетки диаметром более 9 мм имеют одну или две риски (нанесенные
перпендикулярно одна к другой), позволяющие разделить таблетку на две или четыре части,
и таким образом варьировать дозировку лекарственного вещества.
Таблетки должны иметь правильную форму, быть целыми, без выщербленных краев,
поверхность их должна быть гладкой и однородной. Таблетки должны обладать достаточной
прочностью и не должны крошиться. Геометрическая форма и размеры таблеток
определяются стандартом – ОСТ 64-072-89 «Средства лекарственные. Таблетки. Типы и
размеры».
Он
предусматривает,
в
основном,
выпуск
двух
типов
таблеток:
плоскоцилиндрических без фаски и с фаской, двояковыпуклых без покрытия и с
покрытиями: пленочным, напрессованным и дражированным. За рубежом имеется более
широкий выбор форм таблеток.
4) по назначению и способу применения:

таблетки, применяемые
перорально.
Лекарственные
вещества
всасываются
слизистой оболочкой желудка или кишечника. Эти таблетки принимают внутрь,
запивая водой;

таблетки, применяемые сублингвально; лекарственные вещества всасываются
слизистой оболочкой полости рта;

таблетки, изготовленные асептически, применяются для имплантации. Рассчитаны
на постепенное всасывание лекарственных веществ с целью пролонгирования
лечебного эффекта;

таблетки,
изготавливаемые
асептически,
применяются
для
получения
растворов
различного
инъекционных растворов лекарственных веществ;

таблетки,
используемые
для
приготовления
фармацевтического назначения;
6

прессованные уретральные, вагинальные и ректальные лекарственные формы.
Таблетки для внутреннего применения классифицируют как:

таблетки без оболочки;

таблетки, покрытые оболочкой;

таблетки «шипучие»;

таблетки растворимые;

таблетки диспергируемые;

таблетки кишечно-растворимые;

таблетки с модифицированным высвобождением;

таблетки для применения в ротовой полости (оромукозальные);

оральные лиофилизаты.
1.3 Особенности технологии производства таблеток
В технологическом производстве таблеток выделяют несколько подходов, к
которым относятся: сухое и влажное гранулирование и прямое прессование.
Метод сухого гранулирования используется в тех случаях, когда лекарственное
вещество разлагается в присутствии воды. В настоящее время под сухим гранулированием
понимают метод, при котором порошкообразный материал подвергают первоначальному
уплотнению и получают гранулят, который затем таблетируют – вторичное уплотнение. При
первоначальном уплотнении в массу вводят сухие склеивающие вещества, обеспечивающих
под давлением сцепление частиц как гидрофильных, так и гидрофобных веществ.
При производстве таблеток методом влажного гранулирования применяется вода для
увлажнения массы и высокие температуры для ее высушивания. Для некоторых реакций
распада требуется вода. Например, группы эфиров, подверженных гидролизу, могут
распадаться, если вода присутствует при обработке, особенно при нагревании для сушки
гранулята. В процессах влажного гранулирования добавляется вода, способствующая
реакциям распада на основе воды. Кроме того, полученные гранулы в процессе грануляции
необходимо
высушить.
При
процессе
прямого
следовательно, нет необходимости в нагревании.
7
прессования
вода
не
требуется,
Метод прямого прессования обладает рядом преимуществ. Он позволяет достигнуть
высокой производительности труда, значительно сократить время технологического цикла за
счет упразднения ряда операций и стадий, исключить использование нескольких позиций
оборудования, уменьшить производственные площади, снизить энерго-трудозатраты. На
сегодняшний день данным методом получают менее 20 наименований таблеток, так как
большинство
лекарственных
веществ
не
обладают
свойствами,
обеспечивающими
непосредственное их прессование. К этим свойствам относятся: изодиаметрическая форма
кристаллов, хорошая сыпучесть (текучесть) и прессуемость, низкая адгезионная способность
к пресс-инструменту таблеточного пресса.
Схема технологического процесса производства таблеток
8
2. Характеристика вспомогательных веществ
2.1 Вспомогательные вещества
Вспомогательные вещества в таблеточном производстве предназначены придать
таблеточной массе необходимые технологические свойства, обеспечивающие точность
дозирования, механическую прочность, распадаемость и стабильность таблеток в процессе
хранения.
Вспомогательные вещества являются обязательными ингредиентами лекарственных
препаратов и при использовании вступают в контакт с органами и тканями организма,
поэтому к ним предъявляются определенные требования:
1.Обеспечение
проявления
надлежащего
фармакологического
действия
лекарственного средства с учетом его фармакокинетики. Вспомогательные вещества не
должны оказывать влияния и изменять биологическую доступность лекарственного
средства;
2.Используемые количества должны быть биологически безвредны и биосовместимы
с тканями организма, а также не оказывать аллергизирующего и токсического действий;
3.Вспомогательные вещества должны придавать лекарственной форме требуемые
свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать
биодоступность. Вспомогательные вещества не должны оказывать отрицательного влияния
на вкус, запах, цвет и др.;
4.Отсутствие
химического
или
физико-химического
взаимодействия
с
лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также
материалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных
препаратов и при их хранении. Следствием различных взаимодействий может быть
снижение эффективности, а в отдельных случаях даже проявление токсических свойств
лекарственного препарата;
5.Соответствие
в
зависимости
от
степени
микробиологической
чистоты
изготовляемого препарата (как конечного продукта) требованиям предельно допустимой
микробной
контаминации;
возможность
подвергаться
стерилизации,
поскольку
вспомогательные вещества иногда являются основным источником микробного загрязнения
лекарственных препаратов
9
2.2 Классификация вспомогательных веществ
В зависимости от технологии производства, способа применения таблеток, физикохимических свойств действующих веществ, их дозировки, скорости и характера
высвобождения применяют различные вспомогательные вещества в соответствии с их
назначением.
Наполнители (разбавители) добавляются для получения определенной массы
таблеток. При небольшой дозировке лекарственного вещества (обычно 0,01-0,001 г) или при
таблетировании сильнодействующих, ядовитых и других веществ их можно использовать с
целью регулирования некоторых технологических показателей (прочности, распадаемости и
т.д.). Наполнители определяют технологические свойства массы для таблетирования и
физико-механические свойства готовых таблеток.
К этой группе относятся глюкоза (декстроза) крахмал, кальция гидрофосфат, кальция
карбонат, лактозы моногидрат, магния карбонат, сорбит (сорбидол), микрокристаллическая
целлюлоза, маннит (маннитол) и др.
Связующие вещества. Частицы большинства лекарственных веществ имеют
небольшую силу сцепления между собой, поэтому при их прессовании для получения
прочных таблеток требуется прилагать высокое давление. Последнее часто является
причиной
несвоевременного
износа
пресс-инструмента
таблеточных
прессов.
Для
достижения необходимой силы сцепления при сравнительно небольших давлениях к
таблетируемым
веществам
прибавляют
связующие
вещества,
которые,
заполняя
межчастичное пространство, увеличивают контактную поверхность частиц и когезионную
способность.
Особое значение имеют связующие вещества при прессовании сложных порошков,
которые в процессе работы таблеточного пресса могут расслаиваться, что приводит к
получению таблеток с разным содержанием входящих ингредиентов. Применение
определенного вида связывающих веществ, их количество зависит от физико-химических
свойств прессуемых веществ.
Функции связующих веществ могут выполнять различные вещества.
Воду применяют во всех случаях, когда простое овлажнение обеспечивает
нормальное гранулирование порошкообразной массы.
10
Спирт этиловый используют для гранулирования гигроскопичных порошков, чаще
всего тогда, когда в состав массы для таблетирования входят сухие экстракты из
растительного сырья – эти вещества с водой и водными растворами образуют клейкую,
оплывающую, плохо гранулируемую массу. Концентрация применяемого спирта обычно тем
выше, чем более гигроскопичен порошок. Для порошков, образующих с водой и спиртом
рассыпающиеся, негранулируемые массы, применяют растворы ВМС, механизм действия
которых установлен и теоретически решен Борзуновым Е.Е. В данном случае связывающая
способность высокомолекулярных соединений определяется не только их концентрацией и
вязкостью, но и величиной молекулы.
При использовании растворов ВМС, таких как крахмальный клейстер, растворы
желатина и Na КМЦ отмечается, что с увеличением их концентрации ухудшается
распадаемость таблеток и скорость высвобождения лекарственного вещества. Увеличение же
количества поливинилпирролидон, напротив, улучшает высвобождение. Чаще всего в
производстве таблеток используется ПВП низкомолекулярный медицинский с молекулярной
массой 12600±2700.
На основе ПВП создан ряд связующих веществ под маркой Плаздон (фирма
«АйЭсПи», США). Эти вещества хорошо растворимы в воде и спирте этиловом. Полимеры
Плаздон производятся с различными молекулярными массами: Плаздон К-25 – м.м. 34000,
29/32 – м.м. 58000, 90 и 90D – м.м. 1 300 000. При возрастании молекулярной массы вязкость
раствора и адгезивные свойства полимеров увеличиваются, но снижается скорость
растворения. Поэтому более широкое применение нашел Плаздон К-29/32 за счет высоких
связывающих свойств его растворов при небольшой вязкости. Рекомендуется использовать
растворы Плаздона К-29/32 с концентрацией 8-25 % в зависимости от применяемого
оборудования и склонности таблеток к расслоению.
Хорошей связующей способностью и текучестью обладает Плаздон S-630 (линейный
сополимер 60:40 N-винил-2-пирролидона и винилацетата), добавляемый в таблеточную
массу в количестве 3-20 % как в сухом виде, так и в виде растворов. Благодаря меньшей
гигроскопичности по сравнению с ПВП, Плаздон S-630 может применяться в таблетках с
веществами, чувствительными к действию влаги.
Коповидон VA64 представляет собой порошок, растворимый в воде, спирте и
полярных органических растворителях. Наличие гидрофобных винилацетатных групп делает
этот полимер менее гигроскопичным по сравнению с повидонами. Коповидон VA64
11
обладает более низкой температурой стеклования по сравнению с обычным ПВП и образует
прозрачные, пластичные водорастворимые пленки.
Применение коповидона VA64:

Водорастворимое связующее для таблеток: отличный водорастворимый связующий
материал подходит для влажного или сухого гранулирования. Подходит для прямого
прессования;

Пленкообразователь: используется для создания проницаемых пленочных покрытий и
сахарных покрытий для таблеток; предотвращает растрескивание и уменьшает
чувствительность к влаге; обеспечивает хорошую адгезию пленки, её эластичность и
прочность;

Порообразующий агент: используется для маскировки вкуса и как компонент
матрицы для контролируемого высвобождения.

Солюбилизирующий
агент:
используется
для
улучшения
биодоступности
и
растворимости активных фармацевтических ингридиентов (АФИ) в технологиях
твердодисперсных систем.
Крахмал – это полисахарид, состоящий из смеси линейного полимера амилозы и
разветвленного амилопектина. Амилоза растворима в теплой воде с образованием
прозрачного нестабильного раствора. В горячей воде амилопектин сильно набухает и
образует вязкие стабильные дисперсии. Крахмалы нерастворимы в холодной воде, спирте,
эфире. Сферические зерна крахмала создают в таблетке большую микропористость, что
способствует лучшему проникновению жидкости внутрь таблетки. При увеличении
количества крахмала увеличивается пористость и улучшается распадаемость.
Прежелатинизирующие крахмалы
Получение:
1 этап: Удаление связей между молекулами с помощью тепловой обработки и воды,
что позволяет
стать крахмальным зернам гигроскопичным, т.е. с большей степенью
впитывать влагу.
2 этап: Клейстиризация крахмалом. Увеличивается клеящая способность.
12
Абсолютно безопасен при применении в ГЛФ. Хорошо растворяется в холодной воде.
40% прежелатинизирующего крахмала в составе таблетированной ЛФ, позволяет повысить
устойчивость к истиранию, прочность на раздавливание.
Сухие связующие вещества, такие как МКЦ, крахмал преджелатинизированный,
макрогол 6000, Плаздон S-630, при введении их в состав масс обеспечивают таблетирование
некоторых лекарственных субстанций без увлажнения путем прямого прессования или с
применением сухого гранулирования таблеточной массы. МКЦ получают путем частичного
гидролиза хлопковой целлюлозы кислотой хлористоводородной. Существующие марки
МКЦ различаются по степени полимеризации; наиболее часто используются марки
«Авицел» и «Вивапур» с размером частиц 50-160 мкм.
Разрыхляющие вещества (дезинтегранты). При прессовании лекарственных
веществ резко уменьшается пористость и тем самым затрудняется проникновение жидкости
внутрь таблетки. Для улучшения распадаемости или растворения применяют разрыхляющие
вещества, обеспечивающие механическое разрушение таблеток в жидкой среде, что
необходимо для скорейшего высвобождения действующего вещества. Разрыхлители
добавляют в состав таблеток также в том случае, если препарат нерастворим в воде или если
таблетки способны цементироваться при хранении. Эффективность действия разрыхляющих
веществ определяется тремя способами:

путем определения скорости поглощения и количества поглощенной воды
порошкообразной массой;

по
времени
распадаемости
таблеток,
содержащих
различные
концентрации
разрыхляющих веществ;

путем
определения
скорости
набухания
и
максимальной
водной
емкости
разрыхлителей, путем высокоскоростной фотосъемки под микроскопом.
В целом, все разрыхляющие вещества обеспечивают разрушение таблеток на мелкие
частички при их контакте с жидкостью, в результате чего происходит резкое увеличение
суммарной
поверхности
частиц,
способствующей
высвобождению
и
всасыванию
действующих веществ.
По механизму действия разрыхляющие вещества подразделяются на следующие
группы: набухающие – вещества, разрывающие таблетку после набухания при контакте с
жидкостью; газообразующие – обеспечивающие разрушение таблетки в жидкой среде в
результате выделения углерода диоксида в ходе реакции взаимодействия компонентов
13
газообразующей смеси веществ; улучшающие смачиваемость и водопроницаемость
таблетки и способствующие ее распадаемости и растворению (вода накапливается внутри
матрицы таблетки, разрывая связи между частицами матрицы и способствуя распаду
таблеток).
Наиболее часто в качестве разрыхлителей применяется крахмал. По эффективности
действия виды крахмала располагают в такой ряд: картофельный, кукурузный, пшеничный.
Округлые зерна крахмала создают в таблетках большую микропористость, что вместе с его
высокой гидрофильностью обеспечивает лучшее проникновение жидкости внутрь таблеток.
Отдельные виды крахмала отличаются величиной зерен, текучестью и способностью к
набуханию. Картофельный крахмал имеет наиболее крупные зерна (до 100 мкм) и больше
набухает, в то время как кукурузный имеет зерна размером 20-35 мкм и набухает в меньшей
степени. Пшеничный крахмал состоит из зерен двух размеров: мелких (2-9 мкм) и более
крупных (28-30 мкм). Наиболее мелкие зерна у рисового крахмала (4-5 мкм), при чем они
имеют угловатую форму. Степень набухания у него небольшая.
Более эффективными разрыхляющими веществами при небольших концентрациях в
таблетках являются натрия крахмал гликолят (перекрестносшитый карбоксиметилкрахмал
натрия),
натрий-кроскармеллоза
поперечными
связями),
(форма
кросповидон
карбоксиметилцеллюлозы
(перекрестно
сшитый
ПВП).
с
внутренними
Их
называют
супердезинтегрантами.
Натрия крахмал гликолят имеет лучшую текучесть, чем крахмал картофельный.
Применяют его в количестве 1-8 % от массы таблетки.
Натрий-кроскармеллоза практически нерастворима в воде, но является хорошим
абсорбентом. Добавляют ее в концентрации 0,5-5 %.
Разновидности кросповидона: кросповидон ХL и 10 – отличаются степенью
дисперсности и давлением набухания. Кросповидон ХL – порошок с частицами 100 мкм,
кросповидон-10 – с частицами 30 мкм. Давление набухания выше у кросповидона ХL. Эти
разрыхлители нерастворимы в воде, набухают без образования геля, устойчивы к влаге и
высыханию без потери эффективности. Добавляемые в количестве 1-3 % от массы таблетки,
кросповидоны могут применяться при большой дозировке действующего вещества, для
прямого прессования и влажного гранулирования, увеличивая прочность и снижая
расслаивание таблеток. Не уменьшается их эффективность и при таблетировании
14
гидрофобных веществ. Вводят кросповидоны как в состав гранул, так и при опудривании
таблеточной массы.
Супердезинтегранты различаются между собой по степени набухания в воде и
выраженности капиллярного действия. Натрия крахмал гликолят обладает высокой
способностью к набуханию в воде и низким капиллярообразующим действием; натрийкроскармеллоза – средней степенью набухания и высокой степенью капиллярного действия;
кросповидон – низкой степенью набухания и выраженным капиллярным действием. По
сравнению с супердезинтегрантами обычный крахмал обладает низкой степенью набухания
и низким капиллярным действием. Поэтому в зависимости от химической структуры,
физико-химических свойств лекарственного вещества, используемых вспомогательных
веществ, более выраженным может быть эффект того или иного раз-рыхлителя.
Газообразующие вещества добавляют в шипучие, ородисперсные и вагинальные
таблетки. В случае использования в качестве разрыхлителя смеси натрия гидрокарбоната с
лимонной или винной кислотой необходимо учитывать их взаимодействие во влажной среде,
а, следовательно, правильно выбирать порядок их введения при влажной грануляции в
таблеточную массу.
Действие разрыхляющих веществ, таких как твин-80 и натрия лаурил-сульфат,
улучшающих смачиваемость и водопроницаемость, основано на снижении поверхностного
натяжения на границе раздела таблеток и жидкости. Аэросил повышает водопроницаемость
таблеток за счет большой удельной поверхности, которая составляет 50-450 м2/г. Аэросил
представляет собой высокодисперсный аморфный кремния диоксид со сферическими или
почти сферическими частицами размером 4-40 мкм. На поверхности частиц аэросила
имеются силаноловые группы SiOH, благодаря которым с водой образуются водородные
мостики, способствующие проникновению влаги внутрь таблетки. Улучшают растворимость
таблеток сахар, глюкоза.
Антифрикционные вещества. Одной из проблем таблеточного производства
является получение хорошей текучести гранулята в питающих устройствах (воронках,
бункерах). Полученные гранулы или порошки имеют шероховатую поверхность, что
затрудняет их высыпание из загрузочной воронки в матричные гнезда. Кроме того, гранулы
могут прилипать к стенкам матрицы и пуансонам вследствие трения, развиваемого в
контактных зонах частиц с пресс-инструментом таблеточной машины. Для снятия или
15
уменьшения этих нежелательных явлений применяют антифрикционные вещества, которые
представлены группой скользящих, смазывающих и противоприлипающих веществ.
Скользящие вещества, адсорбируясь на поверхности частиц (гранул), устраняют или
уменьшают их шероховатость, снимают электростатический заряд с частичек порошка или
гранулята, и тем самым повышают их текучесть. Наибольшей эффективностью скольжения
обладают частицы, имеющие сферическую форму.
Тальк – один из представителей типа пластинчатых силикатов, в основе которых
лежат слои плотнейшей гексагональной упаковки. Слои связаны друг с другом остаточными
вандер-ваальсовыми силами, наислабейшими изо всех химических связей. Благодаря этому
свойству и высокой дисперсности частиц они способны к деформации и хорошему
скольжению.
Смазывающие вещества облегчают выталкивание таблеток из матрицы. Их подругому
называют
антиадгезионными
или
противосклеивающими
веществами.
Смазывающие вещества не только снижают трение на контактных участках, но значительно
облегчают деформацию частиц вследствие адсорбционного понижения их прочности за счет
проникновения в микрощели. Функция смазывающих средств заключается и в том, чтобы
преодолеть силы трения между гранулами и стенкой матрицы, между спрессованной
таблеткой и стенкой матрицы в момент выталкивания нижним пуансоном из матрицы.
Наиболее часто применяемые эффективные смазывающие вещества: магния стеарат и
кальция стеарат – из-за гидрофобности замедляют распадаемость и растворимость таблеток.
Водоотталкивающие свойства солей стеариновой кислоты можно снизить введением в
состав таблеток натрия лаурилсульфата. Недостатков стеаратов лишено новое смазывающее
вещество Компритол 888 АТО (фирмы «Гатефосе», Франция), состоящее из моно-, ди- и
триглицеридов бегеновой кислоты. Также по сравнению со стеаратами Компритол 888 АТО
не снижает стойкость таблеток к раздавливанию.
Противоприлипающие вещества предотвращают налипание массы на стенки
пуансонов и матриц, а также слипание частичек друг с другом.
Корригирующие вещества добавляют в состав таблеток с целью улучшения их
вкуса, цвета и запаха. В ряде случаев вкус и запах лекарств бывает настолько неприятным,
что вызывает переносимость данного препарата и отказ его приема. Это особенно часто
отмечается при лечении детей. Поэтому при изготовлении препаратов, содержащих такие
16
лекарственные вещества, прибегают к помощи ароматизаторов и вкусовых добавок, т.е.
корригентов вкуса и запаха. Они предназначены для подавления или маскировки неприятных
органолептических свойств препарата.
Корригенты запаха (КЗ) классифицируют следующим образом:
– Природные КЗ, полученные путем физических превращений сырья растительного и
животного происхождения (эфирные масла, эссенции, концентраты фруктовых соков);
– КЗ, идентичные природным, выделенные из растительного или животного сырья
химическим путем или синтезированные, но полностью соответствующие природным
веществам (цитраль, синтетический ментол, ванилин);
Синтетические КЗ, не идентичные природным (этилванилин). Синтетические КЗ,
обычно имитирующие природные запахи, зачастую представляют собой комплексы из 50-60
соединений.
Корригенты вкуса (КВ). Для придания определенного (чаще сладкого) вкуса в
фармации используются, в основном, те же КВ что и в пищевой промышленности.
Подслащивающие вещества различаются по характеру вкуса, интенсивности сладости и
бывают природного происхождения и синтетические.
Основным подсластителем природного происхождения является сахароза. Это
высококалорийный продукт, который небезразличен для многих больных, поэтому в
пищевой и фармацевтической промышленности находят все более широкое применение
заменители сахарозы (глюкоза, фруктоза, лактоза и др.), которые имеют свои достоинства и
недостатки. Так, фруктоза и многоатомные спирты (ксилит, маннит, сорбит) медленно
всасываются из ЖКТ, незначительно влияя на уровень сахара в крови. Известным сладким
веществом является глицирризин, получаемый из экстракта корны солодки, недостатком
которого является длительно сохраняющееся лакричное послевкусие. В последние годы все
шире
применяются:
стевиозид,
тауматин,
аспартам,
глицин,
ацесульфам-К.
При
производстве таблетированных лекарственных средств применяют также лимонную кислоту,
какао, ароматные воды и др.
Следует отметить, что неприятные вкусовые свойства не всех лекарственных веществ
можно замаскировать и это зависит не только от степени их горечи, солености, но также и от
наличия
соответствующего
ассортимента
вспомогательных
веществ,
обладающих
необходимыми маскирующими свойствами. В связи с этим особо остро стоит проблема
17
исправления вкуса сильно горьких лекарств, для которых имеющийся арсенал корригентов
мало приемлем из-за низкого их коэффициента сладости. А вещества с более высоким
коэффициентом сладости либо запрещены (цикламат), либо достаточно дефицитны
(аспартам), либо их применение лимитируется в детской практике (сахарин).
Красители вводят в состав таблеток, прежде всего для придания им товарного вида, с
целью обозначения терапевтической группы лекарственных веществ, например, снотворных,
ядовитых.
Кроме
того,
некоторые
красители
являются
стабилизаторами
светочувствительных лекарственных веществ.
Красители, разрешенные к применению в фармацевтической технологии, делятся на
следующие группы:
– минеральные пигменты (титана диоксид, железа оксид). Они используются в виде
тонкоизмельченных порошков;
– красители природного происхождения (хлорофилл, каротиноиды). Они имеют
следующие недостатки: низкая красящая способность, малая стойкость к свету, окислителям
и восстановителем, к изменению рН, температурным воз-действиям;
– синтетические красители: индигокармин, тартразин, тропеолин 00, кислотный
красный
2С
и
др.,
которые
нашли
широкое
применение
в
фармацевтической
промышленности. В ГНЦЛС (г. Харьков) под руководством проф. Б.Г. Ясницкого были
разработаны окрашенные жиросахара на основе сахарозы
– руберозум, флаворозум, церулезум.
2.3 Влияние вспомогательных веществ на биодоступность
Ни один фармацевтический фактор не оказывает столь значительного и сложного
влияния на действие лекарственного препарата как вспомогательные вещества. Биофармация
впервые дала научное обоснование применению вспомогательных веществ и показала
полнейшую
несостоятельность
эмпирического
отношения
к
ним,
унаследованного
фармацией еще с далекого прошлого. Исследования в области вспомогательных веществ
были настолько значительны и революционны, что это дало основание некоторым ученым
определить биофармацию как науку, изучающую влияние вспомогательных веществ на
терапевтическую
эффективность
лекарственных
18
препаратов.
На
основании
биофармацевтических работ было установлено, что вспомогательные вещества - это не
индифферентная масса, используемая в чисто технологическом отношении. Они обладают
определенными физико-химическими свойствами и в зависимости от природы субстанции
могут усиливать, снижать, изменять характер действия лекарственных веществ под влиянием
различных причин и сочетаний (комплексообразования и адсорбции, молекулярных реакций
и т.д.), в результате чего может резко изменяться скорость и полнота всасывания
лекарственного препарата. Взаимодействие между лекарственными и вспомогательными
веществами может происходить как в процессе приготовления лекарственных препаратов,
так и в процессе их хранения. Таким образом, механизм влияния вспомогательных веществ
на биодоступность может быть различный. Основной причиной изменения биологической
активности является химическое взаимодействие между ингредиентами в системе
«лекарственное вещество - вспомогательное вещество» с образованием комплексов
полимеров, мицелл, ассоциатов мицелл, макромолекул ВМС, хемосорбции и др.
Образующиеся
соединения
разрушаемыми,
могут
характеризоваться
сбалансированной
энергией
быть
весьма
высокой
системы,
прочными
или,
поверхностной
усиливать
или
наоборот,
легко
активностью
или
ослаблять
основную
фармакологическую реакцию лекарственного вещества.
Как известно, степень взаимодействия определяется энергией физико-химической
или химической связи. Если связь непрочная (вандерваальсовы силы - 1 ккал/ моль (4•103
Дж) или водородная связь 7-10 ккал/моль), то процесс может быть обратим, поскольку
организм справится с этой связью, может расщепить, видоизменить и лекарственное
вещество будет утилизировано. Но если образовалась прочная связь, ковалентная с энергией
в 100-140 ккал/ моль, процесс можно стать необратимым, так как в организме нет условий
для разрушения этой связи. Поэтому вспомогательные вещества могут свести к минимуму
терапевтическое действие лекарственного вещества, усилить его вплоть до токсического
проявления
или
вовсе
изменить.
Например,
комплекс
амфетамина
с
карбоксиметилцеллюлозой практически не всасывается и соответственно не обеспечивается
фармакологический эффект. Фенобарбитал в полиэтеленгликоле слабо растворяется и, как
следствие, не всасывается. Комплексы теофиллин-фенобарбитал и кальций тетрациклиновый
– труднорастворимые соединения и практически не всасывается. Глинистые минералы
обладают адсорбционными свойствами и задерживают высвобождение алкалоидов,
анестетиков, антибиотиков и других препаратов. Магния трисиликат и магния оксид
способствуют деструкции стероидных гормонов. Известные антиоксиданты натрия сульфит,
бисульфит и метабисульфит, введенные в буферный раствор тиамина, разрушают его до
19
тиазола. Витамин Д в присутствии вспомогательных веществ легко изомеризуется (тальк,
аммония силикат, кальция фосфат, кислота лимонная). Вспомогательные вещества могут не
только снижать фармакологическое действие лекарственных средств, но и образовывать
соединения, которые, наоборот, характеризуются высокой степенью растворения и
биодоступностью (например, поливинилпирролидон-преднизолон; поливинилпирролидонгризеофульвин;
поливинилпирролидон-салициламид;
сорбитсалициловая
кислота;
норсульфазол-мочевина). Сапонины усиливают процессы всасывания глюкозы в желудочнокишечном
тракте.
Натрий
лаурил
сульфат
ускоряет
всасывание
пенициллина,
гризеофульвина.
Для контролируемого и быстрого высвобождения была разработана синергическая
комбинация двух фармацевтических вспомогательных веществ: 75 % микрокристаллической
целлюлозы и 25 % безводного дикальций ортофосфата. На конкретных примерах
продемонстрировано, что данное вещество превосходит смеси вспомогательных веществ,
используемые в настоящее время в фармацевтической индустрии.
Существенно повышают биодоступность шипучие таблетки, за счет выделения при их
растворении диоксида углерода. Диоксид углерода депонируется в слизистой желудка и
усиливает
секреторную,
восстановительные
двигательную
процессы,
активность
стимулирует
ЖКТ,
повышает
микроциркуляцию
в
окислительно-
органах.
Выбор
вспомогательных веществ проводился с помощью корреляционного анализа. Установлено,
что
в
качестве
газообразующих
компонентов
целесообразно
использовать
смесь
гидрокарбоната натрия и адипиновой кислоты в соотношении 1,15:1, в качестве связующего
-коллидон-25,
в
качестве
антиадгезионной
добавки
—
полиэтиленгликоль-6000.
Избирательная резорбция также является причиной изменения биологической активности
лекарственных веществ. Биологические мембраны, через которые осуществляется процесс
всасывания лекарственных веществ, необходимо рассматривать как сложный рецепторный
механизм, через который резорбция осуществляется в соответствии с законом Фика на
основе закона диффузии, но в порядке строгой очередности и с различной скоростью.
Очередность и скорость резорбции определяются различными факторами: время приема
лекарственного препарата до еды или после еды, вид пищи, количество и характер
запиваемой жидкости, время суток, физиологическое состояние слизистых, химические и
физико-химические характеристики лекарственных средств и др. Среди указанных факторов
необходимо рассмотреть последние при всех прочих равных условиях. Известно, что лучшей
резорбтивной способностью обладают диссоциирующие низкомолекулярные соединения,
20
вещества, имеющие дифильную структуру с метильными, этильными, фенильными и др.
радикалами, вещества с большим сродством к биосредам организма. Феномен избирательной
резорбции наглядно проиллюстрирован в экспериментах проф. А.И.Тенцовой, когда во всех
опытах получены результаты, свидетельствующие о влиянии коррегирующих веществ
(вишневого сиропа, малиновой эссенции, кислоты лимонной) на скорость всасывания
кальция хлорида. Иногда, при определенном композиционном составе вспомогательные
вещества становятся действующими веществами, а активные ингредиенты становятся
вспомогательными веществами. Например, маннит выполняет роль наполнителей в
таблетках, а в жидких лекарственных формах действует как слабительное. А такие
действующие вещества как уретан, антипирин, хинин применяются для солюбилизации и
пролонгирования
ряда
лекарственных
веществ,
изменяя
уровень
фармакокинетики
.Перспективными продуктами в фармации являются полимерные комплексы (ПК), в
частности полиэлектролитные (ПЭК), находят все более широкое применение в качестве
пленкообразователей для таблеток.
Интересными и перспективными в этом аспекте представляются макромолекулярные
комплексы на основе натрий карбоксиметилцеллюлозы (Na-КМЦ) (полианиона) и
синтетических
мочевино-формальдегидных
олигомеров
(МФО)
линейного
строения
(поликатионов), формирующие в водных системах поликомплексные гели (ПКГ).
Большой интерес вызывает уникальная особенность строения систем ПКГ на основе
Na-КМЦ и МФО систем, где в результате самоорганизации макромолекул в процессе
формирования ПК образуются наноструктуры с регулируемыми наноразмерами. Такая
особенность
систем
ПК
создает
возможность
молекулярного
проникновения
их
лекарственных соединений на клеточном уровне, что позволяет использовать их в качестве
носителей
лекарственных
контролируемым
во
систем
времени
с
направленными
выделением
транспортными
лекарственных
свойствами
препаратов,
и
поскольку
наноразмеры молекулярных структур ПК обеспечивают контролируемую доставку лекарства
непосредственно в орган – мишень. Не мало важную роль, особенно в детской практике,
играет выбор корригентов. Было установлено, что вместо сладкой фруктозы лучше
использовать собрит или смеси содержащие фруктозу и сорбит в разных соотношениях.
Преимущество сорбида вызвано высокой гигроскопичностью фруктозы. Так же для
улучшения вкусовых качеств и внешнего вида используют лактозу и ментол.
В связи с вышесказанным, можно сделать вывод что, четкой границы между
действующим веществом и вспомогательным веществом в лекарственной форме поставить
21
нельзя, и поэтому современная фармацевтическая наука ставит требование при разработке
новых лекарственных средств: установить степень влияния вспомогательных веществ на
терапевтическую эффективность лекарств. Иначе говоря, вспомогательное вещество должно
применяться не вообще, а конкретно с индивидуальной субстанцией. Необоснованное
применение вспомогательного веществ может привести к снижению, усилению, изменению
лечебного эффекта или полной потере лечебного действия лекарственного вещества.
22