Размещено на .ru/ Содержание 1. Введение 2. Обзор литературы 2.1 Таблетки, покрытые оболочкой, как лекарственная форма. Достоинства и недостатки 2.2 Способы получения таблеток, покрытых оболочкой 2.2.1 Дражированные покрытия 2.2.2 Пленочные покрытия 2.3 Контроль качества таблеток покрытых оболочкой, согласно ГФУ 3. Расчетная часть 4. Заключение 5. Список литературы Размещено на .ru/ 1. Введение Как показал опыт применения таблеток, последние подвергаются разнообразным неблагоприятным воздействиям, начиная с момента их получения и заканчивая растворением в желудочно-кишечном тракте. Также к таким воздействиям можно отнести механическое воздействие при упаковке, транспортировке, хранении и пользовании, воздействие воздуха, влаги, света и других факторов. Механическое воздействие на таблетки приводит к нарушению их целостности, воздействие окружающей среды является причиной возникновения химических изменений, в результате которых снижается количество действующих веществ, а сами таблетки темнеют или покрываются пятнами. Кроме того, прием таблетки часто неблагоприятно влияет на отдельные органы или субъективные ощущения больного. Так, некоторые лекарственные вещества, содержащиеся в таблетках (сарколизин, пентоксил, допан, брунеомицин, ацетилсалициловая кислота и др.), в ряде случаев вызывают тошноту, рвоту, раздражают слизистую оболочку пищевода или желудка. Ряд лекарственных веществ, особенно антибиотики (нистатин, леворин, трехомицин), ферменты (пепсин, панкреатин) и некоторые гормоны, могут разрушаться и инактивироваться при взаимодействии с желудочным соком. Все это привело к мысли о необходимости нанесения на поверхность таблеток покрытий, которые смогли бы защитить их от влияния внешних факторов и устранить раздражающее воздействие лекарственных веществ на пищеварительный тракт. [17] Покрытие таблеток оболочками имеет многостороннее значение и следующие цели: [15] 1) защита от экстремальных факторов внешней среды (ударов, истирания); 2) защита от воздействий окружающей среды (свет, влага, кислород и углекислый газ); Размещено на .ru/ 3) маскировка неприятного вкуса и запаха, содержащихся в таблетках лекарственных веществ; 4) защита от окрашивающей способности лекарственных веществ, содержащихся в таблетках (например, таблетки активированного угля); 5) защита содержащихся в таблетках лекарственных веществ от кислой реакции желудочного сока; 6) защита слизистой рта, пищевода и желудка от раздражающего действия лекарственных веществ; 7) локализация терапевтического действия лекарственных веществ в определенном отделе желудочно-кишечного тракта; 8) пролонгирование терапевтического действия лекарственных веществ в таблетках; 9) преодоление несовместимости различных веществ, находящихся в одной таблетке, путем введения их в состав оболочки и ядра; 10) улучшение товарного вида таблеток и удобства их применения. Ни один фармацевтический фактор не оказывает столь значительного и сложного влияния на действие препарата, как вспомогательные вещества. Биофармация требует при использовании любых вспомогательных веществ учитывать не только возможное влияние их на физико-химические свойства лекарственных форм, а и воздействие на фармакокинетику, а через нее на терапевтическую эффективность лекарственных веществ. Каждый случай применения вспомогательных веществ требует специального исследования, так как они должны обеспечивать достаточную стабильность препарата, максимальную биологическую доступность и присущий ему спектр фармакологического действия. [16] Необоснованное применение вспомогательных веществ может привести к снижению, извращению или полной потери лечебного действия лекарственного препарата. Это происходит главным образом, вследствие взаимодействия лекарственных веществ при изготовлении препаратов в самой лекарственной форме или чаще после ее назначения больному. В Размещено на .ru/ основе подобных взаимодействий лежат преимущественно явления комплексообразования и адсорбции, способные резко изменить скорость и полноту всасывания действующих веществ. Доказано, что способ получения лекарственных форм во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания и терапевтическую эффективность. От выбора способа грануляции при получении таблеток зависит степень сохранности ряда лекарственных веществ в готовых лекарственных формах. В этом отношении особенно нежелательна влажная грануляция при получении таблеток, содержащих резерпин, антибиотики и некоторые другие вещества, так как она приводит к разложению препаратов.[10] Условия грануляции оказывают большое влияние на распадаемость таблеток. Наиболее часто применяемые в промышленности увлажнители – крахмальный клейстер и растворы желатина – для многих препаратов не являются оптимальными, так как увеличивают время их распадаемости. Повышение прочности таблеток с помощью высоковязких гранулирующих жидкостей при прочих равных условиях также приводит к увеличению времени распадаемости; лучшую распадаемость среди высоковязких жидкостей обычно обеспечивают растворы полимеров: МЦ, ОПМЦ, ПВП, NaКМЦ. [15] Вредное влияние гидрофобных скользящих веществ (талька, магния и кальция стеаратов), которые ухудшают распадаемость таблеток из-за затруднения проникновения пищеварительных жидкостей в пористую структуру таблетки, существенно снижается или полностью устраняется, если таблетируемые массы содержат сильно набухающие вещества (КМЦ, МЦ). Прессование оказывает большое влияние на скорость высвобождения препарата, которая, в свою очередь, может нарушить процесс его адсорбции в местах всасывания. Размещено на .ru/ Одним из методов совершенствования биофармацевтических свойств таблеток является циклодекстринов с создание их на лекарственными основе комплексов веществами. Так, включения использование комплекса α-циклодекстрина существенно улучшает растворение дигоксина, кавинтона; наблюдается увеличение скорости растворения салициловой кислоты в комплексе с β-циклодекстрином. [13] С целью поддержки концентрации лекарственного вещества в организме на определенном постоянном уровне при изготовлении некоторых таблеток используются вспомогательные вещества, замедляющие скорость высвобождения лекарственных веществ. Например, разработаны таблетки сальбутамола пролонгированного действия, содержащие вспомогательное вещество – акриловую смолу. [8] Размещено на .ru/ 2. Обзор литературы 2.1 Таблетки, покрытые оболочкой, как лекарственная форма. Достоинства и недостатки Таблетки — твёрдая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием порошков и гранул, содержащих одно или более лекарственных веществ с добавлением или без вспомогательных веществ или получаемая формованием специальных масс. [17] Среди таблеток различают: собственно таблетки (прессованные), таблетки тритурационные (формованные; микротаблетки), непокрытые, покрытые, шипучие, кишечнорастворимые, с модифицированным высвобождением, для использования в полости рта, для приготовления раствора или суспензии и др. [7] Таблетки покрытые — таблетки покрытые оболочкой из одного или нескольких слоев вспомогательных веществ природного или синтетического происхождения, иногда с добавлением к веществам, образующим покрытие, лекарственных или поверхностно-активных веществ. [1] В зависимости от состава и способа нанесения различают покрытия: дражированные, пленочные, прессованные; в зависимости от среды, в которой должно раствориться покрытие: гастросолюбильные (растворимые в желудке) и энтеросолюбильные (кишечнорастворимые). [9] Таблетки кишечнорастворимые (таблетки желудочно-резистентные) — таблетки, устойчивые в желудочном соке и высвобождающие лекарственное вещество или вещества в кишечном соке. Получают путем покрытия таблеток желудочно-резистентной оболочкой или прессованием гранул и частиц, предварительно покрытых желудочно-резистентной оболочкой или прессованием лекарственных веществ в смеси с желудочно-резистентным наполнителем (дурулы). Таблетки с покрытием пленочным — таблетки, покрытые тонкой Размещено на .ru/ оболочкой, составляющей менее 10 % от массы таблетки. Покрытия пленочные могут быть растворимыми в воде (из растворов природной целлюлозы, полиэтиленгликолей, желатина и гуммиарабика и др.) и нерастворимыми в воде, или лаками (из некоторых высокомолекулярных соединений). Преимуществами таблеток являются следующие их характеристики: [15] 1. должный уровень механизации на основных стадиях и операциях, обеспечивающий высокую производительность, чистоту и гигиеничность производства данных лекарственных форм; 2. точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ; 3. портативность таблеток, обеспечивающая удобство их отпуска, хранение и транспортировку; 4. длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии; 5. для веществ недостаточно устойчивых - возможность нанесения защитных оболочек; 6. возможность маскировки неприятных органолептических свойств (вкус, запах, красящая способность), что достигается нанесением покрытий; 7. сочетание лекарственных свойств, несовместимых по физикохимическим свойствам в других лекарственных формах; 8. локализация действия лекарственного вещества в определенном отделе желудочно-кишечного тракта – путем нанесения оболочек, растворимых в кислой или щелочной среде; 9. пролонгирование действия лекарственных веществ (путем нанесения определенных покрытий, использованием специальной технологии и состава таблеток-ядер); 10. регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных веществ из таблетки в определенные промежутки времени (многослойные таблетки); Размещено на .ru/ 11. предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств – благодаря нанесению на поверхности таблеток соответствующих надписей. Однако таблетки имеют и некоторые недостатки: 1. действие лекарственных препаратов в таблетках развивается относительно медленно; 2. таблетки невозможно ввести при рвоте и обморочном состоянии; 3. при хранении таблетки могут цементироваться, при этом увеличивается время распадаемости; 4. в состав таблеток могут входить вспомогательные вещества, не имеющие терапевтической ценности, а иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую оболочку желудка); 5. отдельные лекарственные препараты (например, натрия или калия бромид) образуют в зоне растворения высококонцентрированные растворы, которые могут вызывать сильное раздражение слизистых оболочек, (этот недостаток устраняется путем растворения таблеток в определенном количестве воды); 6. не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки. 2.2 Способы получения таблеток, покрытых оболочкой В зависимости от содержащихся в таблетке веществ возможно применение нескольких способов нанесения покрытий на таблетки. Таблеточные покрытия в зависимости от состава и способа нанесения на таблетки – ядра разделяют на следующие группы: прессованные (сухие) покрытия, пленочные покрытия, дражированные покрытия (сахарные оболочки). 2. 2. 1. Дражированные покрытия Размещено на .ru/ Термин «дражированное покрытие» происходит от французского слова «dragee» и означает «нанесение сахарной оболочки». [17] Дражированная таблетка состоит из таблетки-ядра, содержащей лекарственное вещество или вещества, и покрытия, содержащего несколько вспомогательных веществ. Рассмотрим один из старых способов нанесения покрытия — сахарное дражирование. [14] Сахарное дражирование является эффективным способом нанесения больших слоев покрытий, в первую очередь для маскировки вкуса. Данный вид дражирования применяется для чувствительных к температуре и ломких твердых лекарственных форм. Первой стадией данной технологии является распыление раствора для дражирования на частицу (таблетку, пеллету). Подаваемый в аппарат воздух испаряет жидкость и высушивает слой сахара. При прерывистой подаче раствора частицы остаются в процессе до тех пор, пока не будет достигнута желаемая толщина слоя. Покрытие частиц осуществляется равномерно по поверхности, при этом толщина слоя колеблется в пределах от 0,5 до 2 мм. В настоящее время дражируется большое количество таблеток, в том числе: таблетки некоторых гормональных препаратов; некоторые желчегонные средства; синтетические препараты (глутаминовая кислота, акрихин, дипрозин, метионин и др.); ряд экстрактов (крушины, кровохлебки, красавки и др.). Дражирование проводится в дражировочных котлах (обдукторах) трех форм: шарообразной, эллипсоидной и грушевидной. Наиболее распространенной является эллипсоидная форма. Ее преимущество состоит в возможности большей загрузки таблетками, тем самым достигается большая производительность при проведении данного процесса. Кроме того, в котлах эллипсоидной формы создаются оптимальные вращательные движения дражированных таблеток, ускоряющие и улучшающие условия нанесения покрытия. Размещено на .ru/ Дражировочный котел вращается в направлении по часовой стрелке вокруг оси, расположенный под наклоном (вертикальное и горизонтальное перемешивание), что позволяет достигнуть хорошего смешивания. Диаметр котлов, изготовленных чаще всего из меди, составляет от 0,7 до 1,5 м. Угол наклона котла к горизонтали — 30°—45°, оптимальная загрузка — 25—30 % от объема котла. Оптимальная скорость вращения котла составляет 20—40 об/мин, число оборотов подбирают в зависимости от хода технологического процесса. Стадии технологического процесса дражирования таблеток следующие: обволакивание, или грунтовка; наслаивание, или накатка, — самая важная стадия, так как именно здесь происходит в основном образование всей оболочки; сглаживание, или полировка; глянцовка — последняя стадия дражирования, при которой таблеткам придается блеск, товарный вид. Профессор П. Д. Пашнев в 1975 г. разработал новый способ покрытия таблеток — суспензионный метод дражирования, дисперсионной средой в котором является 70 % сахарный сироп. В сироп вводят поливинилпирролидон (ПВП) в качестве пластификатора, карбонат магния основной в роли наполнителя, титана диоксид в качестве красителя и аэросил для стабилизации суспензии. [2] ПВП является высокомолекулярным соединением, молекулы которого, присоединяясь друг к другу, образуют в растворе пространственную сетку. Молекулы сахара, растворенные в воде, оказываются заключенными обрабатываемых таблеток в вода, ячейки сетки. находящаяся В в процессе отдельных сушки ячейках, удаляется. Оставшийся в ячейках сахар, кристаллизуясь, не имеет возможности соединяться в агломераты. Образуются мелкодисперсные кристаллы, обладающие небольшой хрупкостью и высокой пластичностью. Компания BASF предлагает использовать при сахарном дражировании Размещено на .ru/ Коллидон 25 и Коллидон 30. Такие физические характеристики этих веществ, как предотвращение образования микротрещин, адгезия слоя сахара к ядру таблетки, равномерное распределение красителя по покрытию таблетки, более медленная и однородная кристаллизация сахара, — благоприятствуют процессу нанесения покрытий и улучшают качество покрытий. Покрытия из сахара особенно сильно подвержены растрескиванию, когда их наносят на большие партии ядер таблеток, которые быстро сушат. Поскольку большинство лекарственных веществ являются гидрофобными, Коллидон 25 и Коллидон 30 применяют в качестве добавок для предотвращения вызванного растрескиванием отслаивания покрытия таблетки от ее ядра во время изготовления. [20] Более современный способ проведения процесса сахарного дражирования предлагает компания Glatt, которая использует для этого барабанные установки нового поколения. Нанесение покрытий в установках барабанного типа обеспечивает бережную обработку, прежде всего, чувствительных к температуре и ломких лекарственных форм. При сахарном дражировании, а также для покрытия пленкой компания Glatt использует метод, при котором сверху при помощи двухкомпонентной форсунки на частицу наносится покрывающий раствор. [19] Перемещение и смешивание частиц в установке GMPC II Glatt обеспечивается за счет вращения барабана. Подаваемый технологический воздух испаряет жидкость и высушивает слой. Размягчение и липкость поверхности частиц предотвращаются путем выбора соответствующих параметров технологического процесса. Необходимый эффективный теплообмен достигается благодаря сплошной перфорации цилиндрической части барабана, обеспечивая к тому же минимальную продолжительность технологического процесса. Значительными преимуществами сахарного дражирования, предложенного компанией Glatt являются бережное перемешивание и нанесение покрытия на таблетки за счет геометрии барабана и специально разработанных компанией перемешивающих Размещено на .ru/ лопастей Фишера, которые обеспечивают абсолютно равномерное перемешивание при минимальном механическом воздействии на продукт. [19] При помощи этого метода дражирования можно наносить покрытие на крупные, не подлежащие псевдоожижению частицы (например, таблетки, капсулы и крупные пеллеты). В целом за счет такого устройства установки достигается высокое качество покрытия при производительности от 500 г до 2000 кг. Компания DGM (Швейцария) разработала установку для нанесения сахарного покрытия с эффективной системой распыления среды покрытия и сушкой. Таблетки, находящиеся во вращающемся перфорированном барабане установки, совершают сложные орбитальные перемещения, во время которых среда покрытия автоматически распыляется над ними в соответствии с заданным технологическим процессом. В то же самое время горячий воздух подается в барабан, проникая через слой таблеток, благодаря чему среда покрытия, нанесенная на поверхность таблеток, сушится быстро и равномерно. Таким образом, происходит формирование прочного и гладкого тонкослойного покрытия. [20] 2.2.2 Пленочные покрытия Пленочным покрытием называется тонкая оболочка, образующаяся на поверхности микросферы (пеллеты), таблетки или гранулы после высыхания нанесенного на их поверхность раствора пленкообразующего вещества. Толщина слоя пленочного покрытия составляет примерно от 5 до 50 мкм. Капли покрывающей жидкости напыляются на исходные частицы. Подаваемый технологический воздух испаряет жидкость и высушивает пленочный слой на поверхности частиц. Малый размер капель и низкая вязкость обеспечивают равномерное распределение пленки на поверхности частицы. [18] Важным моментом при нанесении покрытия является очень Размещено на .ru/ равномерное нанесение материала покрытия. Покрытия должны быть плотными, без механических повреждений и трещин. Пленочное покрытие является эффективным способом нанесения защитных пленок для влияния на свойства частиц. Изначально технология пленочных покрытий основывалась на использовании полимеров, растворимых в органических растворителях, которые имеют такие недостатки, как опасность воспламенения, токсичность, проблемы, связанные с загрязнением окружающей среды, стоимость. Однако с момента появления пленочных покрытий произошли значительные изменения в технологии процесса нанесения покрытия и оборудовании, позволяющие применять новые покрытия. Пленочные покрытия в зависимости от растворимости принято делить на: водорастворимые, растворимые в желудочном соке, кишечнорастворимые и нерастворимые. [13] Водорастворимые покрытия улучшают внешний вид таблеток, корригируют их вкус и запах, защищают от механических повреждений, но не предохраняют от воздействия влаги воздуха. Водорастворимые оболочки образуют ПВП, МЦ, Na КМЦ и др., наносимые на таблетки в виде водноэтанольных или водных растворов. [18] Покрытия, растворимые в желудочном соке — пленки, защищающие от влаги, обеспечивают быстрое растворение в желудке (в течение 10—30 мин). К пленкообразователям этой группы относятся полимеры, имеющие в молекуле аминогруппы — диэтиламинометилцеллюлоза, парааминобензоаты сахаров и ацетилцеллюлозы. Покрытие таблеток осуществляется растворами указанных веществ в органических растворителях - этаноле или изопропаноле, которые улетучиваются в процессе нанесения покрытия и сушки. Кишечнорастворимые покрытия защищают лекарственное вещество, содержащееся в таблетке, от действия кислой реакции желудочного сока, предохраняют слизистую желудка от раздражающего действия некоторых лекарств, локализуют лекарственное вещество в кишечнике, пролонгируя в Размещено на .ru/ определенной степени его действие, а также обладают выраженным влагозащитным эффектом. Процесс растворения оболочек в организме обусловлен воздействием на них комплекса ферментов и различных солюбилизирующих веществ, содержащихся в кишечном соке. В качестве пленкообразователей для получения кишечнорастворимых покрытий используются высокомолекулярные соединения. Они диссоциируют в нейтральной и щелочной среде с образованием нерастворимых солей. Применяются как природные вещества: шеллак, казеин, кератин, парафин, церезин, цетиловый спирт, так и синтетические продукты: стеариновая кислота в сочетании жиров с желчными кислотами, бутилстеарат, ацетилфталилцеллюлоза, поливинилацетатфлатат, полиакриловые смолы (Eudragid). Перечисленные пленкообразователи наносят на таблетки в виде растворов. Для получения окрашенных оболочек в растворы добавляют пигменты и красители. [9] Нерастворимые покрытия - пленки с микропористой структурой для контролируемого высвобождения лекарственного вещества. Основное назначение покрытий данного типа — защита таблеток, пеллет или гранул от механического устранение повреждения неприятного и запаха от и воздействия вкуса атмосферной лекарственного влаги, вещества, пролонгирование его действия. К нерастворимым покрытиям относят этилцеллюлозу, поверхностно-активные вещества и др. Эти покрытия создают с помощью некоторых производных целлюлозы, которые наносят на таблетку в виде растворов. Для увеличения прочности и эластичности оболочек в их состав вводят пластификаторы. [15] Механизм высвобождения лекарственных веществ (ЛВ) из таблеток с нерастворимыми оболочками состоит в том, что пищеварительные соки могут быстро проникать сквозь поры оболочки и растворять действующее вещество таблетки или вызывать ее набухание. В первом случае растворенное вещество диффундирует через пленку в обратном направлении — в сторону желудочно-кишечного тракта под влиянием разности Размещено на .ru/ концентраций, во втором — происходит разрыв оболочки за счет увеличения объема таблетки, после чего ЛВ высвобождается обычным способом. Равномерное высвобождение лекарственного вещества сквозь неповрежденную оболочку происходит независимо от состава, ферментного действия и значения рН среды в желудочно-кишечном тракте. Оно зависит только от растворимости и величины пор оболочки, которые могут быть по необходимости модифицированы. Поэтому можно получать таблетки с заранее рассчитанной скоростью высвобождения ЛВ. [12] Основными компонентами в большинстве готовых лекарственных форм с пленочным покрытием являются полимеры, пластификаторы, красители и растворители (или жидкая фаза). Полимеры. Идеальными свойствами для полимера являются растворимость в широком диапазоне растворителей для вариантности состава готовой лекарственной формы, возможность создания покрытия, имеющего подходящие механические свойства, и соответствующая растворимость в желудочно-кишечных жидкостях — такая, чтобы не уменьшать биодоступность лекарственных веществ. [1] Наиболее подходящие полимеры для пленочных покрытий это эфиры целлюлозы, особенно гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), с помощью которых получают немного липкие покрытия, и метилцеллюлоза (МЦ), хотя этот полимер может замедлять растворение лекарственного вещества. Альтернативой эфирам целлюлозы являются акриловые сополимеры (такие как метакриловые и метилметакриловые сополимеры) и виниловые полимеры (например, поливиниловый спирт). Полимеры могут использоваться как по отдельности, так и в смеси для достижения оптимального профиля высвобождения лекарственного вещества. Однако при использовании смесей полимеров необходимо определить оптимальное соотношение их концентраций. Например, смесь Размещено на .ru/ нерастворимого в воде полимера этилцеллюлозы и растворимой в воде гидроксипропилметилцеллюлозы может быть использована для контролируемого высвобождения лекарственного вещества. Исследования показали, что при содержании ГПМЦ в смеси менее 24 % профиль высвобождения зависит от скорости проникновения воды в покрытие, что в свою очередь становится определяющим фактором при выборе соотношения концентраций полимеров в смеси. [12] Большинство из применяемых полимеров доступны в широком спектре молекулярных масс, что является одним из основных факторов при выборе технологии нанесения покрытия. Молекулярная масса может оказать значительное влияние на свойства покрытий, такие как вязкость, механическая прочность, эластичность пленки. Пластификаторы. Пластификатор представляет собой жидкость или твердое вещество с высокой температурой кипения. Примерами пластификаторов являются глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, триацетин, сложные эфиры лимонной кислоты (например, триэтилцитрат), сложные эфиры фталевой кислоты (например, триэтилфталат). Введение пластификатора позволяет улучшить эластичность покрытия Трещинообразование риск механических повреждений и потенциально в покрытии улучшить адгезию пленочного покрытия к ядру. [1] При взаимодействии пластификатора с полимером может снижаться минимальная температура пленкообразования. Для формирования качественной пленки пластификатор должен обладать высокой совместимостью с полимером и постоянно сохраняться в покрытии, особенно если основной задачей покрытия является устойчивость лекарственной формы при хранении. В научной литературе приведено множество примеров влияния концентрации пластификатора на физико-химические свойства пленочного покрытия и на высвобождение лекарственного вещества из покрытых продуктов. Например, высокое содержание пластификатора может снижать Размещено на .ru/ высвобождение метопролола из микросфер, покрытых Eudragit RS, и улучшать стабильность высвобождения теофиллина из покрытых микросфер при хранении. Более того, доказано, что на скорость высвобождения лекарственного вещества оказывает влияние тип пластификатора. Например, высвобождение пропранолола из микросфер, покрытых смесью этилцеллюлозы и Eudragit L100-55, происходит быстрее при использовании гидрофильного пластификатора триэтилцитрата, чем при использовании гидрофобного дибутилсебацината. [18] Другие исследования показали, что пластификатор может вымываться из покрытия при растворении, влияя тем самым как на механические свойства, так и на высвобождение ЛВ. [16] Адгезия веществ покрытий в процессе нанесения пленки вызывает образование нежелательных агрегатов, и полученные покрытия могут повреждаться при попытках разделить прилипнувшие части. Этот эффект может быть нейтрализован добавлением в состав покрытия антиадгезионных агентов или применением этих веществ непосредственно сразу после напылительной камеры. К полезным антиадгезионным агентам относят тальк, стеарат магния, каолин и др. [8] Красители. Красители обычно используются для улучшения внешнего вида лекарственной формы. В то же время они могут использоваться для идентификации лекарственной формы. Дополнительно с помощью красителей могут быть улучшены некоторые физические свойства покрытия, такие как влагоустойчивость. Красители могут быть классифицированы на водорастворимые красители и нерастворимые пигменты. Водорастворимые красители нельзя использовать в пленочных покрытиях, основанных на органических растворителях, их можно использовать только в покрытиях на основе водных составов. [1] Растворители. Растворителями для пленочных покрытий могут служить: спирты, кетоны, сложные эфиры, хлорированные углеводороды и вода. Растворители выполняют важную функцию в процессе образования Размещено на .ru/ покрытия, так как они помогают нанесению покрытия на поверхность ядра. Хорошее взаимодействие между растворителем и полимером необходимо для обеспечения оптимальных свойств пленки при высыхании покрытия. Это начальное взаимодействие между растворителем и полимером позволит достичь максимального удлинения полимерной цепи, что в свою очередь обеспечит хорошую когезионную прочность и, таким образом, наилучшие механические свойства. В то же время важной функцией растворяющей системы является обеспечение контролируемого распределения полимера на поверхности ядра для создания однородного покрытия. [8] В современном фармацевтическом производстве применяются следующие методы нанесения пленочных покрытий: [5] А) нанесение покрытий в барабанах; Б) нанесение покрытий в псевдоожиженном слое (распыление сверху, распыление снизу, нанесение покрытий по касательной); В) технология струйного псевдоожижения. Нанесение покрытия в барабанах уже рассматривалось в разделе «Дражированные покрытия». Технологическими параметрами процесса нанесения пленочных покрытий являются: температура, количество и влажность входящего и исходящего воздуха, скорость и давление напыления из форсунки, температура слоя. Компания DIOSNA разработала вертикальный центробежный коутер VCC. В отличие от обычных установок для нанесения покрытий барабанного типа, коутер VCC имеет два конуса, установленных вертикально и расположенных один выше другого. Нижний конус вращается и таблетки, которые будут покрыты, плавно поднимаются к нижнему краю верхнего конуса под действием центробежной силы. Здесь таблетки начинают терять скорость и возвращаются в нижнюю точку вращающегося конуса. По пути таблетки проходят через рабочую зону форсунки с углом распыления 360°, где на них и наносится покрытие. При этом покрываются все таблетки, проходящие через эту зону. Циркулирующее движение таблеток повторяется. Размещено на .ru/ Этот уникальный поток продукта устраняет формирование нейтральных или мертвых зон, наличие которых является основным недостатком обычной барабанной установки. Во время циркуляции таблетки интенсивно и равномерно высушиваются. Сушка таблеток начинается немедленно после прохождения зоны распыления потоком воздуха, поступающим снизу через перфорированное дно камеры. Благодаря оптимальному потоку таблеток и тому факту, что материал для покрытия наносится часто и небольшими порциями, длительность сушки в коутере VCC мала и время процесса нанесения покрытия может быть уменьшено на 50 %, как с покрытиями на органической основе, так и с покрытиями на водной основе. В результате получаются таблетки с равномерным покрытием за короткий промежуток времени. [20] Нанесение пленочного покрытия в аппаратах псевдоожиженного слоя — это процесс, который представляет собой напыление тонкой однородной пленки на поверхность таблеток, пеллет, гранул, находящихся в псевдоожиженном состоянии. При нанесении покрытия в псевдоожиженном слое пеллеты и гранулы «ожижаются», на них распыляется жидкость для создания покрытия и продукт высушивается. Малый размер капель и низкая вязкость распыляемой среды обеспечивают равномерное нанесение продукта.[5] Нанесение покрытий распылением сверху применяется для получения широкого спектра покрытий: от покрытий общего назначения до покрытий, растворимых в желудочном соке. При нанесении покрытия распылением сверху в псевдоожиженном слое (в установках периодического и непрерывного действия) частицы «ожижаются» в потоке подаваемого нагретого воздуха, который поступает через газораспределительную решетку в емкость для продукта. Жидкость для покрытия впрыскивается в псевдоожиженный слой через форсунку в направлении, противоположном направлению потока воздуха (в противотоке, сверху вниз). При дальнейшем восходящем движении частиц в потоке воздуха происходит высушивание. Размещено на .ru/ Для осуществления процесса нанесения покрытия, в псевдоожиженном слое используются установки двух типов: периодического и непрерывного действия. Установка псевдоожиженного слоя периодического действия Glatt. Коническая форма зоны, где происходит снижение скорости газового потока, позволяет вести обработку даже очень мелкодисперсного продукта. Различные варианты газораспределительных решеток обеспечивают оптимальное набегание потока газа на продукт. [19] Установка псевдоожиженного слоя непрерывного действия Glatt. Продукт непрерывно подается с одной стороны установки и транспортируется вверх потоком воздуха над газораспределительной решеткой. Установка разделяется на зоны различного назначения: предварительного нагрева, распыления и высушивания. Сухие таблетки с покрытием непрерывно удаляются из установки. При ведении процесса нанесения покрытия с использованием насадки HS Wurster можно добиться полного покрытия поверхности частиц малым количеством вещества для покрытия. Распылительная форсунка устанавливается в газораспределительной решетке, за счет чего распыляемое вещество движется в одном направлении с потоком подаваемого воздуха. Благодаря использованию насадки HS Wurster и газораспределительной решетки с различными типами перфорации покрываемые частицы ускоряются внутри насадки и равномерным потоком проходят через конус распыляемой жидкости. При дальнейшем восходящем движении частицы высыхают и за пределами насадки HS Wurster снова опускаются к газораспределительной решетке. Там они направляются снова к внутренней стороне насадки, где вновь ускоряются с помощью струи распыляемой жидкости, благодаря чему формируются очень однородные пленки. В результате частицы разной величины имеют равномерное пленочное покрытие. Нанесение покрытия распылением снизу в установке Размещено на .ru/ псевдоожиженного слоя непрерывного действия, разработанной фирмой Glatt, особенно подходит для создания защитных и цветных оболочек при условии высокой производительности процесса. Продукт непрерывно подается с одной стороны установки и транспортируется потоком воздуха вверх над газораспределительной решеткой. Установка подразделяется на зоны различного назначения: зона предварительного нагрева, зона распыления и зона высушивания, причем распыление производится снизу. Сухие пеллеты и гранулы с покрытием непрерывно удаляются из установки. Компания INN О JET разработала установку для нанесения покрытия AirCoater, которая позволяет наносить покрытия с высокой степенью эффективности. Особенность данной установки состоит в наличии газораспределительного узла INN O JET Orbiter несколько необычной конструкции. Поток технологического воздуха проходит через отверстия газораспределительного узла, который представляет собой кольца различного диаметра, собранные в единую конструкцию с просветами между ними. Такая конструкция узла обеспечивает эффективное, бережное и воспроизводимое движение продукта. Нанесение распыляемой жидкости осуществляется распылительной форсункой, с помощью которой можно управлять размером капель. Распыление происходит под углом 360°, что позволяет равномерно наносить покрытия. Система фильтрации обеспечивает полный возврат мелких частиц в процесс, и разделение продукта на фракции не происходит. Такая конструкция позволяет эффективно наносить покрытия на пеллеты, микрочастицы, таблетки разной формы, размера и плотности. [20] Нанесение покрытий является важной технологической операцией в производстве твердых лекарственных форм. Задача многих фармацевтических компаний — разработка и поиск новых веществ для нанесения покрытий и применение оборудования для их нанесения. инновационных технологий и Размещено на .ru/ 2.3 Контроль качества таблеток покрытых оболочкой, согласно ГФУ таблетка оболочка дражированный пленочный Одним из основных условий промышленного производства таблеток является соответствие готовой продукции требованиям действующей нормативно-технической документации. Качество выпускаемых таблеток определяется различными показателями, которые подразделяются на следующие группы: 1. Органолептические 2. Физические 3. Химические 4. Бактериологические 5. Биологические Определение качества таблеток начинается с оценки их внешнего вида (органолептических свойств), на которые влияют следующие факторы: [14] a) условия прессования; b) адгезионные и когезионные свойства таблетируемой массы, ее влажность; c) гранулометрический состав; d) поверхность и точность пресс-инструмента; e) способ покрытия и др. К физическим показателям качества относятся геометрические (форма таблетки, геометрический вид поверхности, отношение толщины таблетки к ее диаметру и т.д.) и собственно физические показатели (масса таблетки, отклонения от заданной величины массы, показатели прочности, пористости, объемной плотности, а также показатели внешнего вида – окрашенность, пятнистость, целостность, наличие знаков или надписей, отсутствие металлических включений и т.д.). [13] К химическим показателям относятся: распадаемость, растворимость и постоянство химического состава, активность лекарственного вещества, срок годности таблеток, их стабильность при хранении и т.д. Размещено на .ru/ К бактериологическим показателям качества относятся обсемененность таблеток микроорганизмами, спорами и бактериями непатогенного характера с содержанием не более установленного количества. [3, 4] Оценка внешнего вида таблеток. Просматривают 20 таблеток и делают заключение о дефектах поверхности или их отсутствии. Определяют с помощью штангенциркуля размеры таблетки (диаметр, высота), тип таблетки согласно классификации, а также цвет и разделительную риску. [6] При этом на таблетках не должно быть дефектов размера, цвета, покрытия, шрифта надписи, разделительной риски. Таблетки должны иметь круглую или иную форму с плоскими или двояковыпуклыми поверхностями, цельными краями, поверхность должна быть гладкой и однородной, цвет – равномерным, если в частных статьях нет других указаний. Для контроля точности дозирования вводится такой показатель, как средняя масса и отклонение в массе отдельных таблеток. Средняя масса наиболее точно отражает массу одной таблетки. Ее определяют в соответствии с требованиями фармакопейной статьи «Таблетки» в выборке из 20 таблеток.[3,4] Таблетки взвешивают с точностью до 0,001 г на аналитических весах, и полученный результат делят на число таблеток в выборке. Массу отдельных таблеток определяют взвешиванием порознь 20 таблеток с точностью до 0,001 г и сравнивают со средней массой. Отклонение в массе отдельных таблеток (за исключением таблеток, покрытых оболочкой методом наращивания) допускается в следующих пределах: для таблеток массой 0,1 г и менее ±10%; массой более 0,1г и менее 0,3 г ±7,5%; массой 0,3 и более ±5%; масса отдельных покрытых таблеток, полученных методом наращивания, не должна отличаться от средней массы более чем на ±15%. Только две таблетки могут иметь отклонения от средней массы, Размещено на .ru/ превышающие указанные в фармакопейной статье пределы, но не более чем в 2 раза. Таблетки должны быть прочными, но в то же время они должны распадаться в желудке или кишечнике при контакте с пищеварительными соками для высвобождения из формы действующего вещества. От времени и характера распадаемости таблетки зависит действие лекарственного вещества. Таблетки должны распадаться в короткий промежуток времени с тем, чтобы обеспечить быстрое высвобождение лекарственного вещества, большую скорость его растворения и диффузии к поверхности всасывания. Тест на распадаемость является одной из основных характеристик качества таблеток. Время распадаемости указывается в фармакопейной статье. При отсутствии указания таблетки должны распадаться, согласно фармакопейной статьи «Таблетки», в течение не более 15 минут. [3, 4] Распадаемость таблеток определяют на лабораторном идентификаторе типа «качающаяся корзинка», основной частью которого является сборная корзинка из 6 стеклянных трубок. Испытание проводят в выборке из 18 таблеток в условиях, приближенных к внутренней среде организма. Корзинку с 6 таблетками погружают в сосуд вместимостью 1 л, наполненный водой с температурой 37°С±2°С. Включают прибор на время, соответствующее времени распадаемости таблеток, при этом корзинка с таблетками совершает возвратно-поступательные движения с определенной частотой. Более совершенным методом является определение распадаемости таблеток в приборе фирмы «Эрвека» (ФРГ). Отличается этот прибор устройством, производящим корзинки момент в автоматическое полного распадания прекращение таблетки. колебания Одновременно автоматически останавливаются часы и фиксируется время распадания. [21] В процессе испытания спрессованные таблетки превращаются в рыхлую массу, частицы которой проходят через сетку с отверстиями определенного размера. По завершении испытания на сетке корзинки не должно быть частиц, что свидетельствует о полной распадаемости таблеток. Размещено на .ru/ Не менее 16 из 18 отобранных таблеток должны полностью распасться. Нормы распадаемости таблеток: 1. обычные таблетки – 15 мин.; 2. таблетки, покрытые оболочками, растворимыми в желудке – не более 30 мин. (если нет других указаний в отдельных фармакопейных статьях). Таблетки, покрытые кишечно-растворимыми оболочками, не должны распадаться в течение 1 часа в растворе кислоты хлористоводородной 0,1 моль/л, а после промывания водой должны распадаться не более чем за 1 час в щелочном растворе натрия гидрокарбоната; 3. сублингвальные таблетки – вода, 30 мин.; 4. таблетки для приготовления растворов – вода, 5 мин.; 5. таблетки пролонгированного действия – по методикам, приведенным в отдельных фармакопейных статьях; 6. таблетки вагинальные – молочнокислая среда, не более 10 мин. Для таблеток, покрытых оболочкой, испытание на прочность и истираемость не проводят. Определение содержания лекарственных веществ в таблетках. Берут навеску растертых таблеток (не менее 20 штук), для таблеток, покрытых оболочкой, испытания проводят из определенного числа таблеток, указанного в частных статьях. Отклонения в содержании лекарственных веществ должны составлять при дозировке лекарственных веществ до 0,001 г ±15%; от 0,001 до 0,01 ±10%; от 0,01до 0,1 ±7,5%; от 0,1 и более 2 ±5%, если нет других указаний в частных статьях. Испытание однородности дозирования. Проводят для таблеток без оболочки с содержанием 0,05 г и менее лекарственного вещества и для таблеток, прокрытых оболочкой, с содержанием лекарственного вещества 0,01г и менее. От серии, подлежащей испытанию, отбирают пробу таблеток в количестве 30 штук. В каждой из 10 таблеток определяют содержание лекарственного вещества. Содержание лекарственного вещества в одной Размещено на .ru/ таблетке может отклоняться не более чем на ± 15% от среднего содержания и ни в одной таблетке не должно превышать ±25%. Если из 10 испытанных таблеток 2 таблетки имеют отклонения содержания лекарственного вещества более чем на ±15% от среднего, определяют содержание лекарственного вещества в каждой из оставшихся 20 таблеток. Отклонение в содержании лекарственного вещества ни в одной из 20 таблеток не должно превышать более чем ±15% от среднего. [3, 4] Размещено на .ru/ 3. Расчетная часть Пользуясь данными таблицы необходимо составить рабочую пропись для производства таблеток, покрытых оболочек. Составить технологическую схему производства препарата в соответствии с требованиями GMP и указать используемое оборудование. Название препарата Кол-во Красх на ст. Красх упак. подг. сырья получ. на ст. табл. Красх на ст. Красх на ст. таблетир. упаковки 1,005 1,004 массы Таблетки Глюкофаж Лонг 1000 1,004 1,003 500мг №30 Одна таблетка Глюкофаж Лонг содержит: метформина гидрохлорида – 500 мг кармеллозы натрия – 50 мг гипромеллозы 2910 — 10 мг гипромеллозы 2208 — 358 мг МКЦ — 102 мг магния стеарата — 3,5 мг 1)Необходимо рассчитать количество каждого компонента на все таблетки: Метформина гидрохлорида: 0,5х30х1000 = 15 кг Кармелозы натрия: 0,05х30х1000 = 1,5 кг Гипромеллозы 2910: 0,01х30х1000 = 0,3 кг Гипромеллозы 2208: 0,358х30х1000 = 10,74 кг МКЦ: 0,102х30х1000 = 3,06 кг Магния стеарата: 0,0035х30х1000 = 0,105 кг 2) С учетом расходных коэффициентов каждого компонента необходимо взять: Метформина гидрохлорида: 15х1,004х1,003х1,005х1,004 = 15,24 кг Размещено на .ru/ Кармелозы натрия: 1,5х1,004х1,003х1,005х1,004 = 1,52 кг Гипромеллозы 2910: 0,3х1,004х1,005х1,004 = 0,3 кг * Гипромеллозы 2208: 10,74х1,004х1,005х1,004 = 10,88 кг * МКЦ: 3,06х1,004х1,003х1,005х1,004 = 3,11 кг Магния стеарата: 0,105х1,004х1,003х1,005х1,004 = 0,107 кг * поскольку Красх на стадии нанесения покрытия на таблетки не указан, то будем считать, что для веществ входящих в состав покрытия Красх на этой стадии будет равен Красх на стадии таблетирования. Исходя из полученных результатов рабочая пропись для таблеток Глюкофаж Лонг будет выглядеть следующим образом: Метформина гидрохлорида - 15,24 кг Кармелозы натрия - 1,52 кг Гипромеллозы 2910 – 0,3 кг Гипромеллозы 2208 – 10,88 кг МКЦ - 3,11 кг Магния стеарата - 0,107 кг Размещено на .ru/ Технологическая схема производства таблеток Глюкофаж Лонг Сырье, промежуточные продукты и материалы Производство таблеток Глюкофаж Лонг, покрытых оболочкой Метформина гидрохлорид, кармелоза натрия, МКЦ, магния стеарат Стадия 1 Размер частиц, Подготовка сырья качество просева, Вибросито, весы количество сырья Контроль в процессе производства Стадия 2 Качество увлажнителя и Приготовление раствора для покрытия, увлажнителя, влажное объем, размер сетки гранулирование и сушка гранулятора, гранулята температура сушки, Мерник, реактор, остаточная влажность гранулятор, сушилкка Стадия 3 Калибровка гранул Размер сетки гранулятора Калибратор Опудривающие вещества* Стадия 4 Опудривание гранулята Смеситель Стадия 5 Таблетирование и обеспыливание таблетокядер Продолжительность смешивания, качество смешивания Внешний вид, средняя масса, однородность массы таблеток, контроль полупродукта Обеспыливатель Растворитель, связующее вещество, гипромеллоза 2910, гипромеллоза 2208 Стадия 6 Приготовление раствора для покрытия Мерник, реактор Качество раствора для покрытия, объем Размещено на .ru/ Стадия 7 Покрытие таблеток оболочкой Упаковка таблеток Установка для покрытия Стадия 8 Фольга алюминиевая печатная, пленка поливинилхлоридная Фасовка таблеток в контурные ячейковые упаковки Автомат для фасовки Пачки, инструкции к применению Стадия 9 Упаковка в пачки Внешний вид, средняя масса, однородность массы таблеток, контроль полупродукта Качество термосклейки, количество таблеток в упаковке, правильность маркировки, и штампа (номер серии, срок годности) Комплектность, правильность маркировки Упаковочный стол Коробки, этикетки групповые Стадия 10 Упаковка пачек в коробки Упаковочный стол Готовая продукция Количество пачек в коробке, правильность маркировки Контроль готовой продукции * различные литературные источники приводят различные вещества, поэтому описать конкретные вещества не представляется возможным. Размещено на .ru/ 4. Заключение Таблетки — твёрдая дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием порошков и гранул, содержащих одно или более лекарственных веществ с добавлением или без вспомогательных веществ или получаемая формованием специальных масс. Таблеточные покрытия в зависимости от состава и способа нанесения на таблетки – ядра разделяют на следующие группы: прессованные (сухие) покрытия, пленочные покрытия, дражированные покрытия (сахарные оболочки). Термин «дражированное покрытие» происходит от французского слова «dragee» и означает «нанесение сахарной оболочки». Дражированная таблетка состоит из таблетки-ядра, содержащей лекарственное вещество или вещества, и покрытия, содержащего несколько вспомогательных веществ. Пленочным покрытием называется тонкая оболочка, образующаяся на поверхности микросферы (пеллеты), таблетки или гранулы после высыхания нанесенного на их поверхность раствора пленкообразующего вещества. Толщина слоя пленочного покрытия составляет примерно от 5 до 50 мкм. Капли покрывающей жидкости напыляются на исходные частицы. Подаваемый технологический воздух испаряет жидкость и высушивает пленочный слой на поверхности частиц. Малый размер капель и низкая вязкость обеспечивают равномерное распределение пленки на поверхности частицы. Важным моментом при нанесении покрытия является очень равномерное нанесение материала покрытия. Одним из основных условий промышленного производства таблеток является соответствие готовой продукции требованиям действующей нормативно-технической документации. Качество выпускаемых таблеток определяется различными следующие группы: показателями, которые подразделяются органолептические, физические, на химические, Размещено на .ru/ бактериологические, биологические. В расчетной части работы была составлена рабочая пропись для таблеток Глюкофаж Лонг, а также технологическая блок схема их производства. Размещено на .ru/ 5. Список литературы 1. Большаков В.Н. Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм. - 1991. - Ленинград. - 48 с. 2. Бюлер Ф. Поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности. 2001. – 46 с. 3. Государственная фармакопея Украины / Государственное предприятие «Науково-експертний фармакопейний центр». – 1-е изд. – Х.: РІРЕГ, 2001. – 503 с. 4. Государственная фармакопея СССР. – ХІ изд. – М.: Медицина; Вып. 1. – 1987. – 336 с.; Вып. 2 – 1989. – 400 с. 5. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Good manufacturing practice for medicinal products; под ред. Н. А. Ляпунова, В. А. Загория, В. П. Георгиевского, Е. П. Безуглой / Межгос. Комис. по стандарт. регистрации и контролю качества лекарств. – К.: МОРИОН, 1999. – 896 с. 6. ОСТ 64 – 072 – 89. Средства лекарственные. Таблетки. Типы размеры. 7. Гурин Н. С. Классификация таблеток и их качество. – Л.: Наука, 1982. – 130с. 8. Егошина Ю.А., Поцелуева Л.А., Галиуллина Т.Н. Современные вспомогательные вещества в таблеточном производстве. Учебно- методическое пособие по фармацевтической технологии для иностранных студентов. - 2003. - Казань. - 15 с. 9. Промышленная технология лекарств: учеб. в 2-х т. Т. 2 / В. И. Чуешов, Н. Е. Чернов, Л. Н. Хохлова и др.; под ред. проф. В. И. Чуешова. – Х. : Основа; Изд-во УкрФА, 1999. – 704 с. 10. Компендиум 2013 – лекарственные препараты; под ред. В. Н. Коваленко, А.П. Викторова. – К.: МОРИОН, 2013 – 1458 с. 11. Кульфиус Т. Связующие агенты при влажной грануляции. - 2001. – 27 с. 12. Машковский М. Д. Лекарственные средства: В 2-х т. Т. 1. – 14-е изд. – М.: ООО «Изд-во Новая волна», 2000. – 540 с. Размещено на .ru/ 13. Муравьев И. А. Технология лекарств: учеб. для студ. фарм. фак-тов. В 2-х т. Т. 1 – 3-е изд., перераб. и доп. – М. : Медицина, 1980. – 440 с. 14. Технология и стандартизация лекарств. Т. 2: сб. науч. тр. / ГНЦЛС; под ред. В. П. Георгиевского. – Х.: Изд-во ИГ «РИГЕГ», 2000. – 783 с. 15. Технологія ліків промислового виробництва: підручник для студ. Вищ. фарм. навч. закл. і фарм. ф-тів вищ. мед. навч. закл. ІІІ – ІV рівнів акредитації / В. І. Чуєшов, Л. М. Хохлова, О. О. Ляпунова та ін.; за ред. В. І. Чуєшова. – Х.: Вид-во НФаУ; Золоті сторінки, 2003. – 720 с. 16. Перцев І. М., Пімінов О. Х., Слободянюк М. М. та ін. Фармацевтичні та медико-біологічні аспекти ліків: навчальний посібник; за ред. І. М. Перцева. – Вид. друге, перероб. та доп. – Вінниця: Нова книга, 2007. – 728 с. 17. Фармацевтична енциклопедія / Голова ред. Ради та автор передмови В. П. Черних. – 2-ге вид., переробл. і допов. – К.: МОРІОН, 2010. – 1632 с. 18. Lehmann K. //The use of aqueosus synthetic polimer dispersions for coating pharmaceutical dosage form. 1973. - P.126-136. 19. www.glatt.com 20. www.gea-ps.com 21. www.erweka.com Размещено на .ru
![Смешно о грустном [14.07.2014]](http://s1.studylib.ru/store/data/004202310_1-172aaf594807ec4eaa80e5e9424436f5-300x300.png)
