СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА Системная красная волчанка (СКВ) – системное аутоиммунное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся образованием широкого спектра органоспецифических аутоантител к различным компонентам ядра и иммунных комплексов, вызывающих иммунное воспалительное повреждение внутренних органов. Эпидемиология. Распространенность составляет 4-250 случаев на 100000 населения. Пик заболеваемости приходится на 15-25 лет. Соотношение мужчин и женщин - 1:8 – 1:10. Смертность при СКВ в 3 раза выше, чем в популяции. Этиологические факторы. Вирусная инфекция (РНК-содержащие и медленные вирусы, ретровирусы), подтверждением этого являются антитела к различным вирусам в крови, парамиксовирусные и онкорнавирусные внутриклеточные цитоплазматические включения у больных с СКВ. У больных СКВ имеет место генетически детерминированная дисфункция клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, наследственный дефицит системы комплемента. СКВ ассоциирована с некоторыми антигенами системы HLA (А-1, В-8, DR-2, DR-3). Нарушение гормональной регуляции (отрицательное влияние эстрогенов на течение СКВ, протективное действие андрогенов). Гиперэстрогения является фактором риска возникновения СКВ, поэтому заболевание чаще развивается у девушек и молодых женщин с высокой гормональной насыщенностью организма эстрогенами. У юношей, больных СКВ, гормональная насыщенность организма андрогенами низкая, часто наблюдаются проявления гипоандрогении и задержка полового развития. Факторы окружающей среды (ультрафиолетовое облучение, инфекции, лекарственные препараты). Основа патогенеза СКВ - дисфункция иммунной системы, дисбаланс Т-лимфоцитовхелперов и Т-лимфоцитов-супрессоров, патологическая гиперактивность В-лимфоцитов и неконтролируемая продукция аутоантител к клеткам различных органов и тканей (см. схему 4-1). Это вызывает развитие аутоиммунного воспаления различной локализации. СКВ - иммунокомплексное заболевание, в основе которого лежит дисфункция систем Т-и Вклеточного иммунитета Снижение активности Т-киллеров Повышение активности В-клеток Неконтролируемая продукция антител + комплемент Образуются иммунные комплексы Иммунные комплексы разносятся по органам и тканям Повреждение сосудистой стенки, приобретение ею антигенных свойств Запуск аутоиммунных реакций Повреждение всех органов и систем, содержащих сосуды 1 Схема 4-1. Патогенез СКВ. Клиническая картина. Конституциональные симптомы: слабость, снижение массы тела, лихорадка (отражают активность патологического процесса, нередко встречаются в дебюте заболевания). Поражение кожи. Кожные проявления включают эритему лица в виде бабочки, дискоидные элементы, алопецию, панникулит, пальмарную эритему, эритему околоногтевых валиков, сетчатое ливедо, геморрагии. Эритема локализуется на лице, шее, груди (зона декольте), в области крупных суставов. Характерно расположение на носу и щеках с образованием фигуры «бабочки». Дискоидные очаги с гиперемированными краями, инфильтрацией, рубцовой атрофией и депигментацией в центре, с закупоркой кожных фолликулов и телеангиэктазиями. Локализация дискоидных элементов –лицо, ушные раковины, шея, волосистая часть головы, реже – верхние конечности. Фотосенсибилизация (повышение чувствительности к инсоляции). Фотоиндуцированные кожные изменения на открытых участках тела (лицо, зона декольте, верхние конечности). Алопеция (выпадение волос) может быть генерализованной или очаговой. Поражение слизистых оболочек: люпус-хейлит, болезненные эрозии на слизистой оболочке полости рта (афтозный стоматит) Поражение суставов и периартикулярных тканей. Артралгии (почти у 100% больных). Артрит: поражаются проксимальные межфаланговые суставы кистей, пястно-фаланговые, запястнопястные, коленные суставы; процесс обычно симметричный. Хронический волчаночный артрит характеризуется стойкими деформациями и контрактурами, напоминающими поражение суставов при РА («шея лебедя», латеральная девиация). Деструктивные изменения на рентгенограммах, как правило, отсутствуют. Асептический некроз, чаще головки бедренной кости и плечевой кости. В фазе обострения выражены утренняя скованность и нарушение функции суставов. Поражение сердца и сосудов. Эндокардит Либмана-Сакса - патоморфологический признак СКВ (поражается один, чаще митральный или несколько клапанов). Перикардит сухой, реже выпотной. Миокардит (у больных с высокой активностью). Поражение артерий среднего и мелкого калибра. Поражение коронарных артерий (особенно при высокой активности СКВ). Поражение венозного русла – тромбофлебиты вен конечностей. Поражение легких. Сухой или выпотной плеврит, чаще двусторонний. Люпус-пневмонит (лихорадка, одышка, продуктивный кашель, возможно кровохарканье, плевральный болевой синдром, на R-грамме одно- или двусторонние инфильтраты в нижних легочных зонах) Поражение желудочно-кишечного тракта наблюдается в 50% случаев (диспепсические расстройства, пептические язвы, васкулит мезентериальных артерий, панкреатит, гепатомегалия, гепатит, цирроз печени, обструкция желчевыводящих путей). Поражение нервной системы (транзиторные ишемические атаки в каротидном или вертебробазилярном бассейне, инсульты, эпилептические припадки, периферическая нейропатия и др.). Поражение почек. Типичным для СКВ является развитие волчаночного нефрита. Согласно классификации И.Е. Тареевой (1995), различают следующие клинические формы волчаночного нефрита: - быстропрогрессирующий волчаночный нефрит; - нефрит с нефротическим синдромом; - нефрит с выраженным мочевым синдромом; - нефрит с минимальным мочевым синдромом; 2 - субклиническая протеинурия. Классификация волчаночного нефрита (ВОЗ, 1982 г.): I класс – отсутствие изменений в биоптате; II класс – мезангиальный нефрит; III класс – очаговый пролиферативный гломерулонефрит; IV класс – диффузный пролиферативный гломерулонефрит; V класс – мембранозный гломерулонефрит; VI класс – хронический гломерулосклероз. Клинико-лабораторные критерии активности люпус-нефрита: - протеинурия 1г/сут; - эритроцитурия > 10 000 в 1 мл мочи; - цилиндры гиалиновые и зернистые 250 в 1 мл мочи; - повышение уровня креатинина сыворотки крови; - снижение клубочковой фильтрации. Лабораторные изменения: - антитела к нДНК; - Sm – антитела; - антинуклеарный фактор (АНФ); - анемия нормоцитарная и нормохромная; - лейкопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения; - повышено СОЭ; Диагностические критерии СКВ представлены в таблице 4-1. Таблица 4-1 Критерии диагностики системной красной волчанки (АРА, 1997) Критерий Проявления 1. Энантема через скуловую кость Плотная энантема, плоская или выпуклая, за исключением носогубных складок 2. Дискоидные изменения кожи Выпуклые, эритематозные пятнистые изменения с кератиноидными чешуйками, атрофические рубцы Экзантема в результате инсоляции (данные анамнеза 3. Светочувствительность или наблюдения врача) 4. Изъязвления полости рта и/или Язвы, обычно безболезненные в области рта и носоглотки носоглотки 5. Артрит Неэрозивный артрит, не менее двух суставов с болями, выпотом 6. Серозиты а) плеврит (анамнез или наблюдения врача) б) перикардит 7. Изменения в почках Протеинурия > 0,5г/с Мочевой осадок 8. Неврологические расстройства Судорожные припадки, психозы 9. Гематологические синдромы Гемолитическая анемия с ретикулоцитозом; лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения 10. Иммунологические нарушения а) Антитела к нативной ДНК или б) Sm-АТ или в) ложноположительная реакция Вассермана 11 . АНФ Повышение титра антинуклеарных антител Диагноз считается достоверным при наличии любых 4 критериев. Классификация СКВ. По характеру течения. Острое. Полисиндромность течения с вовлечением всех органов и систем в начале заболевания. Подострое. Волнообразность симптомов (лихорадки, артрита, полисерозита, поражения кожи), поражение почек и ЦНС через 1-1,5 года. Хроническое. Многие годы протекает моно- или олигосимптомно в виде: артрита, нарушений свертывающей системы крови, судорожных подергиваний, эпилептиформных припадков. 3 По степени активности в соответствии с клинико-лабораторной характеристикой: - минимальная; - умеренная; - высокая. Клинико-лабораторная характеристика активности патологического процесса при СКВ представлена в таблице 4-2 Таблица 4-2 Клинико-лабораторная характеристика активности патологического процесса при СКВ (по Насоновой В.А., 1997 г.) Показатель Степень активности III II I Температура тела 38°С и выше Менее 38°С Нормальная Похудание Нарушение трофики Поражение кожи Выраженное Выраженное Умеренное Умеренное Незначительное Умеренное / незначительное Дискоидные очаги «Бабочка» и эритема волчаночного типа, капилляриты Неспецифическая эритема Полиартрит Острый, подострый Подострый Артралгии Перикардит Выпотной Сухой Адгезивный Миокардит Выраженный Умеренный Кардиосклероз Плеврит Выпотной Сухой Адгезивный Гемоглобин, г/л Менее 100 100-110 120 и более СОЭ, мм/ч 45 и более 30-40 16-20 Фибриноген, г/л 6 и более 5 4 Антитела к нДНК положит. положит. положит. Дифференциальная диагностика. Синдром хронической усталости, фибромиалгия. Наличие одиннадцати или более характерных точек, болезненных при пальпации, в сочетании с хронической болью выше и ниже талии. Около 30% больных СКВ имеют фибромиалгию; у большинства пациентов с СКВ наблюдают синдром хронической усталости. Болезнь Лайма. Моноартикулярный (коленный сустав) или олигоартикулярный артрит. При СКВ возможен ложноположительный результат иммуноферментного анализа на лайм-боррелиоз. Лекарственная волчанка. Лихорадка, серозит, артрит. Гидралазин, прокаинамид и изониазид наиболее часто вызывают лекарственную волчанку. Ревматоидный артрит: симметричный полиартрит, напоминающий артрит при СКВ, однако с наличием эрозий. Больные СКВ могут иметь положительный РФ. Смешанная криоглобулинемия в рамках гепатита С. Пальпируемая пурпура, нефрит, невропатия. Хотя умеренное повышение печеночных тестов выявляют у 30% больных СКВ, изменение печеночных тестов требует исключения гепатитов В и С. Гранулематоз Вегенера. Поражение околоносовых пазух, инфильтраты в легких, поражение почек. Наличие антинейтрофильных цитоплазматических AT. Узелковый полиартериит. Васкулит, поражение почек, множественный мононеврит. Васкулит сосудов среднего калибра при биопсии. 4 Сывороточная болезнь. Лихорадка, сыпь и снижение концентрации компонентов комплемента. Необходим подробный лекарственный анамнез. Атероматозная эмболия. Тромбоэмболические нарушения. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Лихорадка, поражение ЦНС, тромбоцитопения и почечная недостаточность. Ключевую роль играет обнаружение шизоцитов в мазке периферической крови. ВИЧ-инфекция/СПИД. Гиперпродукция АФЛ (антител к фосфолипидам) (обычно не Р2-гликопротеинзависимых), тромбоцитопения, положительная проба Кумбса. У некоторых больных СКВ имеет место ложноположительный результат иммуноферментного анализа на ВИЧ. Необходимо подтверждение AT к ВИЧ с помощью иммуноблоттинга. Злокачественные новообразования. Положительные АНФ, анемия, повышение СОЭ, полиартрит, плеврит, лихорадка. Вирусный артрит. Симметричный полиартрит, клинические проявления которого обычно исчезают самопроизвольно. Вспышка заболевания в популяции может играть ключевую роль. Лечение. Лечение должно быть максимально индивидуализированным в зависимости от клинических проявлений и активности заболевания. Обучение пациентов. Необходимо наладить контакт с больными. Цели лечения. Достижение клинико-лабораторной ремиссии заболевания. Предотвращение поражения жизненно важных органов и систем, в первую очередь — почек и ЦНС. Улучшение качества жизни. Немедикаментозное лечение Общие рекомендации. Исключить психоэмоциональную нагрузку, пребывание на солнце, активно лечить сопутствующие инфекционные заболевания. С целью профилактики остеопороза рекомендуют: - прекращение курения; - употребление пищи с высоким содержанием кальция и витамина D; - физические упражнения; - назначение бисфосфонатов (например, алендроновой кислоты). С целью профилактики атеросклероза рекомендуют: - диету с низким содержанием жиров и холестерина; - прекращение курения; - контроль массы тела; - физические упражнения. Медикаментозное лечение Глюкокортикоиды. Больным с низкой активностью заболевания назначают небольшие дозы ГК (преднизолон < 10 мг/сут), с умеренной активностью заболевания - средние дозы ГК (20—40 мг/сут) в течение 2—4 нед с постепенным снижением до поддерживающей дозы. При лечении тяжелых клинических проявлений со стороны ЦНС, гломерулонефрита, тромбоцитопении, гемолитической анемии назначают высокие дозы ГК и цитотоксических препаратов. Абсолютное показание для назначения высоких доз ГК (1 мг/кг/сут и более) — высокая активность СКВ. Длительность приема высоких доз ГК в зависимости от клинического эффекта от 4 до 12 нед. Снижение дозы следует проводить постепенно, под тщательным клинико-лабораторным контролем, а поддерживающие дозы (5-10 мг/сут) больным следует принимать в течение многих лет. Пульс-терапия (1000 мг в/в капельно метилпреднизолона в течение не менее 30 мин 3 дня подряд и более, до достижения контроля над заболеванием) показана больным с высокой активностью СКВ с целью достижения быстрого эффекта, а также снижения дозы пероральных ГК. Нестероидные противовоспалительные препараты. НПВП в стандартных терапевтических дозах можно применять для лечения мышечно-скелетных проявлений СКВ, лихорадки и умеренно выраженного серозита. У пациентов с антифосфолипидным синдромом (АФС) необходимо с осторожностью использовать ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб и др.), так как они могут способствовать развитию тромбозов у больных со склонностью к гиперкоагуляции. ИММАРД (гидроксихлорохин сульфат) – 200 мг таб. – 600-800 мг/сут следует назначать при поражениях кожи, суставов и конституциональных нарушениях. Гидроксихлорохин снижает уровень липидов и уменьшает риск тромботических осложнений. 5 Циклофосфамид. Применяется при развитии люпус-нефрита и тяжелого повреждения ЦНС (ежемесячно 0,5-1,0 гр/м2 в/в капельно в течение 6 мес., а затем каждые 3 мес. в течение 2 лет в сочетании с пульс-терапией метилпреднизолоном и приемом ГК per os в дозе 40-60 мг/сут. СЕЛЛСЕПТ (микофенолата мофетил). Терапевтическая доза составляет 2 — 3 г/сут на 2 приема с интервалом в 12 ч, поддерживающая доза 1 г/сут. Рекомендуется начинать лечение с дозы 1 г/сут, при хорошей переносимости ЛС через 2 нед увеличить дозу до 2 г/сут. СеллСепт в настоящее время является самым эффективным и безопасным цитостатическим препаратом для лечения СКВ. Метотрексат (10-20 мг/неделю) целесообразно назначать при рефрактерном к монотерапии ГК волчаночном артрите и поражениях кожи. Циклоспорин (<5 мг/кг/сут) — препарат второго ряда при нефротическом синдроме, связанном с мембранозным волчаночным нефритом, и тромбоцитопении. МАБТЕРА (ритуксимаб) - моноклональные антитела к СD-20 рецепторам В-клеток (генноинженерный биологический препарат), в дозе 1000 мг в/в капельно, 2 инфузии с интервалом 2 недели. Применяется при тяжелом неконтролируемом течении СКВ. Введение ритуксимаба позволяет эффективно контролировать активность СКВ и влиять на исход и прогноз заболевания. Прогноз. К факторам, связанным с неблагоприятным прогнозом, относят поражение почек (особенно диффузный пролиферативный гломерулонефрит), артериальную гипертензию, мужской пол, начало заболевания в возрасте до 20 лет. 6
