ФГБОУ ВО «Мурманский арктический государственный университет» Медицинский факультет, кафедра клинической медицины Болезнь Брутона. Селективный дефицит IgA. Транзиторная агаммаглобулинемия. Выполнила: Е.С. Эрш 3 курс, «Лечебное дело» Преподаватель: О.Л. Тарбаева МУРМАНСК, 2022 Болезнь Брутона Определение, классификация Болезнь Брутона — генетически детерминированное заболевание, входящее в группу ПИД, наследственная гипогаммаглобинемия/агаммаглобинемия, дефект гуморального иммунитета, приводящий к недостаточному синтезу В-лимфоцитов. В результате нарушается синтез ИГ всех классов, их содержание в крови снижается вплоть до полного отсутствия — развивается первичный иммунодефицит. X-сцепленная форма наследственной агаммаглобулинемии возникает вследствие повреждения одного из генов X-хромосомы (расположен на Xq21.3-22.2). Этот ген ответственен за синтез фермента тирозинкиназы, участвующего в процессе образования и дифференцировки B-клеток. В результате мутаций этого гена и блокировки синтеза брутоновской тирозинкиназы нарушается формирование гуморального иммунитета. При агаммаглобулинемии молодые формы (пре-B-клетки) присутствуют в костном мозге, а их дальнейшая дифференцировка и поступление в кровеносное русло нарушена. Сходный механизм нарушений отмечается и в случае с другой формой наследственной агаммоглобулинемии - сцепленной с X-хромосомой и недостаточностью гормона роста. Аутосомно-рецессивная форма развивается в результате мутации нескольких генов (µ-тяжелых цепей, гена λ5/14.1, гена адапторного белка и гена сигнальной молекулы IgА). Болезнь Брутона Определение, классификация Формы наследственной агаммаглобулинемии: сцепленная с X-хромосомой (85% всех случаев врожденных гипогаммаглобулинемий, болеют только мальчики) - аутосомно-рецессивная спорадическая швейцарского типа (встречается у мальчиков и девочек) сцепленная с X-хромосомой и недостаточностью гормона роста агаммаглобулинемия (встречается крайне редко и только у мальчиков) Болезнь Брутона Определение, классификация Тип: Х-сцепленное рецессивное наследование Частота: 1:250 000 Заболевание проявляется только у мальчиков Болезнь Брутона. Патогенез Брутоновская тирозинкиназа имеет 5 доменов: PH, TEC ( он же TH = BH+PRR); SH3, SH2, киназный домен. При б. Брутона мутации выявляют во всех доменах. В норме: воздействие АГ на BCR - рецептор - фосфорилирование ITAM-мотива цитоплазмотического хвоста Iga(CD79a) Igb(CD 79b) с помощью протеинкиназ Scr — создаются докинг-участки для нерецепторных киназ и адапторных белков — активируется киназа PI3K — образуется фосфадилинозитол -3, 4, 5 трифосфат (PIP 3), он находится во внутреннем слое ЦПМ — к нему прикрепляется домен PH брутонвоский киназы — тирозин из PH домена BTK фосфорилируется, что приводит к аутофосфорилированию тирозина в SH3 = BTK активирована и привлекает адапторный белок с фосфолипазой — они фосфорилируется, мембранный фосфолипид PIP 2 расщепляется — образуются DAG и IP 3, которые являются мощными активаторами клетки (В-лимфоцита). При патологии: в пре-В-клетке формируется пре-В-клеточный рецептор BCR, в его состав входит гетеродимер Iga\b — мутация BTK ведет к «застреванию» на стадии пре-В-клетки: при отсутствии BTK- киназы пре-В подвергаются апоптозу в костном мозге и не выходят в кровоток Болезнь Брутона. Клиническая картина Жалобы и анамнез: болезнь проявляется в раннем детстве, но не имеет клинически выраженной патогномоничной картины. Обращают на себя внимание частые респираторные инфекционные болезни ребенка, с выраженным рецидивирующим течением: синопульмональные заболевания, тропные к стандартным АБ-схемам; гнойные отиты, стойкий диарейный синдром, в том числе синдром мальабсорбрции, бактериальные артриты, эпизоды системных инфекций (сепсис, менингит); симптомы лимфопролтиферации в анамнезе (лимфоаденопатии), цитопении, гранулематозные воспалительные заболевания (в первую очередь саркоидоз), бронхоэктатическая болезнь в молодом возрасте, ЗНО лимфатической ткани Физикально: обычно развивается нормально, в тяжелых случаях возможно отставание в росте и НПР, м.б. дефицит массы тела. Всегда отмечается патология переферических лимфоидных органов: гипоплазия небных и глоточных миндалин, гепатоспленомегалия вкупе с последствиями перенесенных заболеваний («часовые стекла и барабанные палочки», деформации ГК, суставов и т. д.). Отклонения, выявленные на осмотре напрямую связаны с выраженностью последствий перенесенных инфекций Болезнь Брутона. Лабораторная диагностика ОАК развернутый: м.б. лейкопения или лейкоцитоз БАК — без специфических данных (оценивают общий белок, фракции белка, мочевина, креатинин, АЛТ, АСТ, ГГТП, ЛДГ, билирубин общий, глюкоза крови). При расширенном биохимическом анализе — снижение иммуноглобулинов всех классов. Проводят бакпосевы из очагов инфекции — у пациентов с б.Брутона отмечается пониженная резистентность к микоплазме, уреаплазме,Str.pneumoniae, H. Influenzae. Часто на этом фоне регистрируются дебюты ревматологических заболеваний — НЯК, РА, склеродермоподобный синдром. Специфическая диагностика: иммумнограмма, анализ субпопуляции лимфоцитов - отсутствие зрелых В-клеток в периферической крови - сохранная функция Т-лимфоцитов или ее повышение Пациент с б. Брутона Болезнь Брутона. Лабораторная диагностика С целью дифференциальной диагностики проводят: титр антител к белковым полисахаридным антигенам (поствакцинальный или постинфекционный) — ДД дефицита селективных антител; NB! До 3-х лет не информативно. Для оценки антителообразования на белковые антигены исследуют IgG к дифтерийному и столбнячному анатоксинам или к Haemophilus influenzae типа B . Для оценки ответа на полисахаридные антигены применяются пневмококковая и менингококковая вакцины, не содержащие белковых носителей антителообразования проводят через 3–4 недели после вакцинации. Адекватным приростом является 4х кратное Субпопуляции лимфоцитов, таблица дифдиагностики Болезнь Брутона. Инструментальная диагностика Болезнь Брутона. Молекулярно-генетическая диагностика Перинатальная диагностика основана на молекулярно-генетическом исследовании клеток пуповинной крови и околоплодных вод, а также ворсин хориона. Генетические консультирование в случае случаев наследственных агаммаглобулинемий в семье. Болезнь Брутона. Лечение Заболевание входит в список орфанных в РФ. Пожизненная заместительная терапия. Контроль эффективности: контроль над инфекционными болезнями достижение целевого претрансфузионного уровня IgG не ниже 800 мг/дл Симптоматическая терапия Селективный дефицит IgA Определение - разновидность ПИД, дефицит гуморального звена иммунитета, который характеризуется нарушением продукции антител, в частности иммуноглобулина А.дефицит IgА может быть предвестником формирования общей вариабельной иммунной недостаточности (ОВИН) более тяжелого ПИД гуморального звена иммунитета. Общая вариабельная иммунная недостаточность характеризуется низкими уровнями всех основных классов сывороточных иммуноглобулинов: G, А, и М (Ig G, Ig А, Ig М), более тяжелыми клиническими проявлениями инфекционного, аллергического, аутоиммунного синдромов; и требует назначения пациентам пожизненной заместительной иммунотерапии препаратами иммуноглобулинов человека «Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения» или «Иммуноглобулин человеческий нормальный для подкожного введения». Селективный дефицит IgA Этиология Заболевание генетическое, наследственное Тип наследования: не установлен Семейные формы наследования: встречаются Детерминированность HLA: галотип А1, В8, DR3 Распространенность: 1:500 Часто встречаются бессимптомные виды Селективный дефицит IgA Патонгенез Норма: рецептор TACI — его лиганды молекулы BAFF/April АПК и Т-лимфоцитов — рецептор содержит участок с цестеином CRD1 и CRD 2 - BAFF/April связываются больше с CRD 2 (С104R) — образуются триммеры — к внутриклеточной части рецептора привлекаются TRAF — белки — активируют транскрипционные факторы и переключают гены Ig Патология: С104R заменяется на аргинин — нет связи рецептора и лигандов — гены Ig не переключаются — развивается селективный дефицит Ig A или ОВИН — одна и та же мутация вызывает 2 заболевания, какое из них разовьется и почему — неизвестно Селективный дефицит IgA Клиническая картина Жалобы и анамнез: чаще всего — бессимптомно, в детстве могут быть частые синопульмональные инфекции, болеют только у представителей европейской нации. Выделяют 3 группы основных симптомов: - инфекционные (бронхолегочные инфекции, ЛОР-органы, риниты, трахеиты, бронхиты) - аутоиммунные (целиакия, НЯК, б. Крона, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, синдром Шегрена, васкулит с поражением сосудов мозга, аутоиммунный тиреоидит, СКВ, гломерулонефрит, гемолитическая анемия, сахарный диабет I типа, витилиго) - аллергические (бронхиальная астма, аллергический ринит, коньюктивит, крапивница, дерматит, экзема) Часто у пациентов с селективным дефицитом Ig A различные ЖКТ заболевания (инфекционные и неинфекционные), лямблиоз, синдром мальабсорбции, лимфоидная гиперплазия, диарея, ассоциированная с дефицитом Ig A, узелковая лимфоидная гиперплазия; хронический гепатит, биллиарный цирроз, пернициозная анемия, колит, энтерит и т.д. Селективный дефицит IgA Клиническая картина Отдельные варианты течения: селективный дефицит Ig A в сочетании с атаксией-телеангиоэктазией (синдром Луи-Барр), в сочетании с гипериммуноглобулинМ-синдромом. Селективный дефицит IgA Диагностика Скрининг пациентов на первичный иммунодефицит проводится на основании выявления следующих признаков, разработанных Европейским и Панамериканским обществами ПИД: - частота заболевания верхних дыхательных путей: -взрослые 3-4 раз в год, - дети более 6-8 раз в год; - более двух синуситов в год; - более двух пневмоний в год; -повторные тяжелые кожные гнойные процессы; - отсутствие эффекта от длительной антибактериальной терапии, необходимость назначения длительной антибактериальной терапии с использованием антибиотиков для внутривенного введения; -более двух тяжелых инфекционных процессов (сепсис, остеомиелит, менингит и др); -оппортунистические инфекции; -повторные длительные эпизоды диареи невыясненной этиологии; -атипичное течение аутоиммунных заболеваний; -атипичное течение гематологических заболеваний; -наличие в семейном анамнезе смертей в раннем возрасте, с клиникой инфекционных заболеваний или выявленного иммунодефицитного состояния. Селективный дефицит IgA Диагностика Селективный дефицит IgA Лабораторная диагностика Не специфическая: определение развёрнутой лейкограммы (особенно важны количественные и процентные показатели лимфоцитов); • анализ мочи; • общий белок и белковые фракции; • бактериологические исследования содержимого из очагов инфекции с определением чувствительности к антибиотикам; • билирубин, трасаминазы АСТ, АЛТ, ГГТ, ЛДГ; • выявление генетического материала (ДНК, РНК) вирусов гепатита В и С, ВИЧ, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр; Специфическая: • определение уровней Ig G, Ig A и Ig M в сыворотке крови; • подсчёт субпопуляций T- и B-лимфоцитов; • по специальным показаниям: - анализ функционального состояния фагоцитов (наиболее простой и информативный анализ - тест на восстановление тетразолиевого синего); - анализ на содержание основных компонентов комплемента (начинают с C3 и C4); - анализ на ВИЧ-инфекцию (если есть возможные факторы риска); - молекулярно-генетические исследования по показаниям NB! Критерии диагноза при оценке Ig: Ig A менее 0.05 г/л, Ig M Ig G всегда в пределах нормы, субпопуляции лимфоцитов почти всегда в пределах нормы, а пролиферативная активность В-клеток на липополисахарид снижена Селективный дефицит IgA Лечение Специфического лечения нет. Заместительная терапия Ig A не показана в связи с высокой аллергической реакцией на них. Применяется специфическая АБ-терапия, а также иммунокоррекция. Транзиторная агаммаглобулинемия или проходящая гипогаммаглобулинемия детей ПГД (синонимы: транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия, транзиторная гипогаммаглобулинемия раннего возраста) – иммунодефицитное состояние, характерно для детей в возрасте от 1 года до 5 лет при снижении сывороточной концентрации одного или нескольких изотипов иммуноглобулинов при исключении других иммунодефицитных состояний. ПГД является ПИД доброкачественного течения и, по существу, представляет pатяжной (пролонгированный) гипогаммаглобулинемии, свойственной детям в возрасте 3–6 мес, когда запасы полученных внутриутробно материнских IgG истощаются, а собственный синтез еще недостаточен. ПГД может протекать бессимптомно. В ряде случаев, проявлением ПГД может быть повышенная частота респираторных инфекций, инфекций ЛОРорганов, кожи, слизистых, мочеполовых и кишечных инфекций. ПГД имеет хороший прогноз, бессимптомное течение лечения не требует. При наличии клинических проявлений проводится симптоматическая терапия по стандартам соответствующих нозологий. В редких случаях при тяжелых инфекционных процессах целесообразно использование ВВИГ. ПГД. Этиология, патогенез, диагностика Причины до конца неизвестны. В патогенезе — снижение ИГ в крови. Выделено 3 вероятные причины: - дефект (нарушение) правильного созревания Т-лимфоцитов (клеток иммунной системы) и, как следствие, нарушение их взаимодействия с плазматическими клетками (клетками иммунной системы, которые производят иммуноглобулины — белки, защищающие организм от чужеродных агентов (вирусов, бактерий, грибов)) - нарушение синтеза (производства) цитокинов (веществ, производимых клетками иммунной системы с целью осуществления межклеточного взаимодействия) -наличие материнских (доставшихся ребенку от матери во время внутриутробного развития и при грудном вскармливании) иммуноглобулинов G, которые тормозят синтез собственных иммуноглобулинов Анализ анамнеза заболевания и жалоб – жалобы могут отсутствовать; жалобы (со слов родителей) на частые рецидивирующие (повторяющиеся) заболевания ЛОР-органов (уха, горла, носа), воспаление бронхов. Анализ анамнеза жизни — нормальное, соответствующее возрасту развитие ребенка; часты рецидивирующие болезни ЛОР-органов, воспаление бронхов и т.д. Иммунный статус – для данного анализа берется кровь из вены; определяется значительное снижение иммуноглобулина G (белка, защищающего организм от чужеродных агентов (вирусов, бактерий, грибов)). Также могут быть снижены уровни иммуноглобулинов М (этот иммуноглобулин появляется самым первым на ранней стадии инфекционного процесса) и А (в основном, он находится на слизистой оболочке дыхательных путей, защищает организм от инфекции). Отсутствует нарушение образования специфических антител (иммуноглобулинов) к определенной инфекции (например, после проведенной вакцинации). Уровни Т- и В-клеток (клеток иммунной системы) в норме. Лечение не требуется. Спасибо за внимание!
